싸이메빈정주(간시클로버) - 의약품 상세정보

1) 혈액학적 주의사항 : 이 약은 절대 호중구수(ANC)가 500개/㎕이하이거나 혈소판수가 25,000개/㎕이하, 헤모글로빈 8g/dL미만일 경우 투여를 시작하지 않는다. 이 약 치료환자에서 중증 백혈구감소증, 호중구감소증, 빈혈, 혈소판감소증, 범혈구감소증, 골수부전 및 재생불량성 빈혈이 관찰되었다. 이들 이상반응의 빈도 및 정도는 환자군에 따라 다양하게 나타난다. 따라서 이 약은 혈구감소증이 있는 환자나, 다른 약물이나 화학물질 또는 방사선에 의한 혈구감소증 기왕력이 있는 환자에게는 주의하여 사용해야 한다. 과립구 감소증은 대개 치료 첫주 또는 둘째주 동안에 나타나지만 어느 때라도 나타날 수도 있다. 혈구수는 투약 중단후 대개 3~7일 이내에 회복된다. Colony stimulating factor가 CMV망막염 치료를 위하여 간시클로비르 정맥주사를 투여받고 있는 환자들의 호중구 및 백혈구 수를 증가시키는 것으로 나타났다. 모든 환자, 특히 신장애 환자는 치료 중 혈소판수를 포함한 온혈구 계산치(complete blood counts)를 모니터링해야한다. 중증의 백혈구감소증, 호중구감소증, 빈혈 및 혈소판 감소증이 발생한 환자의 경우 조혈성장인자 투여 및 이 약물의 투여 중단등이 고려될 수 있다.

2) 수태능 장애 : 동물실험자료에 의하면 간시클로비르는 정자생성을 억제하여 불임을 유발하는 것으로 나타났다. 이 효과는 저용량에서는 가역성이 있으나 고용량에서는 비가역적이었다. 임상 및 비임상 연구에 따르면, 권장량의 간시클로비르에 의해 일시적인 또는 영구적인 정자생성 억제를 유발 할 수 있다. 동물실험자료에 의하면 암컷에서도 생식력 억제작용이 나타날 수 있음을 보여주었다.

3) 기형유발 : 간시클로비르는 변이원성 및 기형유발의 가능성이 있기 때문에 이 약으로 치료를 시작하기 전, 약물이 태아에 미칠 수 있는 위험 가능성을 환자에게 알려주여야 한다. 가임 여성은 약물투여 중 및 투여 후 최소 30일간 효과적인 피임을 하도록 한다. 남성의 경우 이 약 투여 중 및 투여후 최소한 90일 동안 피임을 해야한다.

1) 호중구수 500/mm³ 미만 환자

2) 이 약의 주성분 및 첨가제 또는 발간시클로비르, 아시클로비르, 발라시클로비르 과민증 환자

3) 임부 및 수유부

1) 혈구감소증 환자 또는 타약물에 혈구감소증을 일으킨 병력이 있는 환자

2) 기지의 골수독성약물, 화학물질, 방사선 등에 노출된 병력이 있는 환자

3) 면역억제제 투여중인 환자 또는 혈소판감소(100,000/㎣미만)가 있는 환자(약물투여에 인한 심각한 혈소판 감소가 확인된 바 있다).

4) 신장애 환자(신장애 환자에 대한 투여항 참조)

5) 간장애 환자

6) 정신병, 사고이상 기왕력이 있는 환자 또는 이전에 약제에 의한 정신병 반응 또는 신경독성을 나타낸 적이 있는 환자

7) 고령자(고령자에 대한 투여항 참조)

성인 환자에서의 임상 연구 경험

임상시험들이 매우 다양한 상황 하에 수행되므로, 한 약물에 관한 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물과 직접적으로 비교할 수 없으며 실제 임상에서 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있다. 20% 이상의 환자에서 보고된 가장 흔한 이상반응 및 임상검사치 이상은 발열, 설사, 백혈구감소증, 구역, 빈혈, 무력증, 두통, 기침, 식욕감소, 호흡곤란, 복통, 패혈증, 발한, 혈중 크레아티닌 상승이었다.

이 약의 임상시험 중 발생한 특정 이상 반응을 연구 참여 환자군에 따라 아래에 요약하였다.

1) CMV 망막염 환자: CMV 망막염의 유지치료에 대한 간시클로비르 정맥주사와 캅셀의 제 3상, 무작위, 비교임상 시험 3건이 완료되었다. 이들 시험 도중 9%의 환자가 이상반응으로 인해 간시클로비르 정맥주사 또는 캡슐 투여를 중단하였다. 이들 비교임상 시험도중 나타났던 실험실 검사치 및 보고된 이상반응들이 아래에 요약되어 있다.

표. CMV 망막염의 유지요법으로 간시클로비르 정맥주사와 캡슐을 비교한 임상시험 중 피험자의 5% 이상에서 보고된 통합 특정 이상반응

-망막박리 : CMV망막염 환자에서 간시클로비르 치료개시 전 및 후 모두에서 망막 박리가 관찰되었으나, 간시클로비르 치료와의 관련성은 알려져 있지 않다. 간시클로비르 정맥주사 투여군의 11% 및 캅셀 투여군의 8%에서 망막박리가 나타났다.

표. CMV 망막염 치료에 대한 임상시험에서의 특정 임상검사치 이상

2) 이식 환자 : 이식 환자에서의 CMV질환예방을 위한 간시클로비르 정맥주사 3건의 비교 임상시험이 실시되었다. 이들 임상시험도중 보고된 임상검사 자료 및 이상반응이 아래표에 요약되어있다.

임상실험실 검사 : 아래 도표에는 관찰된 호중구 감소증 및 혈소판 감소증의 빈도가 나타나 있다.

아래 도표에는 이들 비교임상에서 관찰된 혈청 크레아티닌치의 증가 빈도가 나타나 있다.

3) CMV 망막염과 이식 환자에 대한 임상시험에서의 기타 이상반응 : 후천성 면역 결핍증환자 또는 이식 환자에 대한 간시클로비르 정맥주사 또는 캅셀 임상시험에서 약물이상반응은 아래와 같다. 다음 이상반응은 3명 이상에서 발현된 것들이다.

-혈액 및 림프계 : 범혈구 감소증, 골수부전

-심장 : 부정맥

-귀 및 미로계: 귀 통증, 난청, 이명

-눈: 눈 통증, 결막염, 황반부종, 시력이상, 초자체 이상

-위장관계 : 구역, 복통, 고창, 삼킴곤란, 복부팽만, 췌장염, 위장관 천공, 입안건조, 구강 궤양, 변비, 소화불량, 트림

-전신 및 투여부위 상태: 피로, 부종, 다발성 장기부전, 무력증, 흉통, 주사부위 염증, 권태감, 통증

-면역계: 과민반응

-감염: 구강칸디다증을 포함한 칸디다 감염, 상기도감염, 인플루엔자, 요로감염, 연조직염

-검사 : 혈중 알칼리성 인산분해효소 증가, 간기능 이상, 크레아티닌 청소율 감소, SGOT 증가, SGPT 증가

-대사 및 영양이상: 체중감소

-근골격계 및 연결조직: 등통증, 근육경련, 관절통, 다리 경련, 근육통, 근무력증

-신경계 : 두통, 감각이상, 감각저하, 미각장애, 진전, 현기증, 불면증, 발작, 기면

-정신계: 우울, 착란, 불안, 초조, 정신병장애, 비정상적 사고, 비정상 꿈

-신장 및 비뇨기계 : 신부전, 신기능 이상, 빈뇨, 혈뇨

-호흡기계, 흉부 및 종격동 : 기침증가, 호흡곤란

-피부 및 피하조직 : 탈모, 피부건조, 피부염, 두드러기, 발진

-혈관계: 정맥염, 저혈압, 고혈압, 혈관확장

4) 간시클로비르 정맥주사, 캅셀의 시판후 조사에서 보고된 이상반응 : 다음 이상반응은 이 약의 허가후에 확인된 것들이다. 이들은 크기를 알 수 없는 환자군에서 자발적으로 보고된 것이므로, 발생율을 추정하거나 약물노출과의 인과관계를 설정하는 것이 불가능하다.

-혈액 및 림프계 이상: 무과립구증, 과립백혈구감소증, 용혈성 빈혈

-심장 이상: 심정지, 심전도 이상, Torsades de Pointes, 심실성 빈맥

-선천성, 가족성 및 유전성 이상: 선천성 기형

-내분비 이상: ADH 분비 이상

-눈 이상: 백내장, 안건조

-위장관계 이상: 장궤양

-간담도계 이상: 담석증, 담즙정체, 간부전, 간염

-면역계 이상: 알레르기 반응, 아나필락시스, 맥관염

-검사: 혈중 트리글리세리드치 상승

-대사 및 영양이상: 산혈증, 고칼슘혈증, 저 나트륨혈증

-근골격계 및 연결조직 이상: 관절염, 횡문근 융해증

-신경계 이상: 이상감각, 언어장애, 추체외로 이상, 안면마비, 기억상실, 후각상실, 척수증, 뇌혈관사고, 동안신경 마비, 언어상실증, 뇌병증, 두개내압항진

-정신계 이상: 환각, 자극과민성

-신장 및 비뇨기계 이상: 용혈성 요독증 증후군, 신세관 이상

-생식기계 및 유방 이상: 고환위축, 불임

-호흡기, 흉부 및 종격동 이상: 기관지연축, 폐 섬유증

-피부 및 피하조직 이상: 스티븐-존슨 증후군, 박탈성 피부염

-혈관 이상: 말초 허혈

1) 이 약의 임상시험에서 최대 단회 투여용량은 1시간에 걸친 6mg/kg의 정맥내 주입이다. 더 높은 용량에서는 독성이 증가되었다. 보다 빠르게 정맥내 주입시에도 독성의 증가가 나타날 수 있다. 이 약의 정맥주사는 적절한 수분공급과 함께 실시해야 한다.

2) 처음 복원된 정맥주사액의 pH가 높기 때문에(pH 11), 정맥주사용 수액제로 더 희석하더라도 정맥점적주사 부위에 정맥염 및/또는 통증이 나타날 수 있다.

3) 이 약의 정맥 주사용액을 정맥내 주입 시에는 신속한 희석과 분포를 위하여 혈류가 정상인 정맥에만 투여해야 한다.

4) 이 약은 신장을 통해 배설되기 때문에 신기능이 정상인 경우에 배설이 정상적으로 이루어진다. 신기능 장애 시에는 용량을 조절하여야 한다. 이러한 용량 조절은 크레아티닌 청소율 실측치나 예상 크레아티닌 청소율에 의해 이루어져야 한다.

5) 심각한 이상반응이 보고된 바 있으므로, 싸이토메갈로 바이러스 감염증으로 확정진단된 환자 혹은 임상적으로 싸이토메갈로 바이러스 감염증이 강하게 의심되는 환자에 있어서는 치료상 효과가 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다. 그리고, 확정진단에 사용되는 검사에는 다음의 것이 있는데 이 약 투여에 해당된다고 할 수 있는 경우에는 다음과 같은 검사에 의해 확정진단을 실시하도록 권장한다.

① 안과학적 검사에 의해 싸이토메갈로 바이러스 망막염의 확인

② 조직배양법에 의해 싸이토메갈로 바이러스의 확인

③ 형광 항체법에 의해 싸이토메갈로 바이러스 특이항원의 확인

④ DNA probe를 이용한 유전자진단 검사

⑤ 생검검체 중의 싸이토메갈로 바이러스 봉입체 확인 등의 조직학적 검사

⑥ 혈청학적 검사에 의해 싸이토메갈로 바이러스 항체 상승확인

또한, 특히 약물 투여시에는 사용상의 주의, 용법·용량을 잘 지키도록 한다.

6) 중증의 CMV 감염증 외에는 이 약에 대한 유효성, 안전성은 평가되지 않았으므로, 선천적 또는 신생아의 CMV 질환, 비면역장해환자의 감염 등에는 사용하지 않는 것이 좋다.

7) 호중구 감소, 혈소판 감소등의 심각한 이상반응이 나타나는 일이 있으므로, 투여 개시후 14일간은 매2일마다 백혈구등 혈액학적 검사를 실시한다. 또, 유지투여에 있어서도 1주일마다 백혈구등의 혈액학적 검사를 실시한다.

8) 환자를 위한 정보

① 모든 환자들에게 이 약의 주요 독성은 과립구 감소증(호중구 감소증), 빈혈 및 혈소판 감소증이며, 투약중단을 포함하는 용량조절이 요구될 수도 있음을 알려주어야 한다. 치료도중 혈구수의 면밀한 관찰의 중요성을 강조해야 한다.

환자들에게는 간시클로비르가 동물실험에서 정자 생성 감소를 초래했으며 사람에게서 불임을 초래할 수도 있음을 알려주어야 한다. 가임여성에게는 간시클로비르가 동물실험에서 기형을 초래했음을 알려주어야 하며, 임신중에 사용해서는 안된다. 가임 여성은 약물투여 중 및 투여 후 최소 30일간 효과적인 피임을 해야 한다. 남성의 경우에는 이 약 치료도중 및 치료후 최소 90일 동안 피임기구를 사용하도록 알려주어야 한다.

환자들은 간시클로비르가 동물실험에서 종양을 유발하였음을 알아야 하며, 사람에 대한 정보는 없으나, 간시클로비르가 발암물질로 작용할 가능성이 있음을 고려해야 한다.

② 후천성 면역 결핍증 및 CMV망막염 환자 : 간시클로비르는 CMV망막염 특효약은 아니며, 면역기능 장해환자는 치료도중 또는 치료후 계속하여 망막염이 진행될 수도 있다. 환자들은 이 약으로 치료를 받는 동안 최소 4~6주마다 안과학적 검사를 받도록 해야 한다. 후천성 면역 결핍증 환자는 지도부딘을 복용중일 수도 있다. 환자들 중 일부는 간시클로비르와 지도부딘 병용치료를 감내하지 못할 수도 있으며 중증 과립구 감소증(호중구 감소증)이 초래될 수도 있다. 어떤 후천성 면역 결핍증 환자들은 디다노신을 복용중일 수도 있으며, 간시클로비르와 디다노신의 병용치료에 의해 디다노신 농도가 심각하게 증가될 수도 있다.

③ 장기 이식환자 : 장기 이식환자에게는, 임상시험에서 간시클로비르 정맥주사를 투여했던 이식환자, 특히 싸이클로스포린 및 암포테리신 B와 같은 신독성이 있는 약물들을 병용투여했던 이식환자에서 신기능 장애 발생빈도가 높다는 것을 알려주어야 한다. 대부분의 경우 가역성인 이 독성에 대한 특이적인 작용기전은 알려져 있지 않으나, 임상시험에서 간시클로비르 정맥주사 투여군에서의 신기능장애 발생율이 위약투여군보다 더 높았다는 사실은 간시클로비르 정맥주사에 의한 신기능 장애 가능성을 시사해 준다.

9) 이 약을 투여받는 환자에서 발작, 어지러움, 운동실조, 착란, 혼수 등이 유발 될 수 있으므로 운전 및 기계 조작 등 주의를 요하는 작업에 영향이 있을 수 있다(4. 이상반응항 참조).

1) 이미페넴실라스타틴 : 간시클로비르와 이미페넴-실라스타틴 병용투여 환자에서 전신발작이 보고된 바 있고 이 두 약의 약력학적 상호작용은 배제될 수 없다. 병용투여에 따른 이점이 이 위험성을 상회할 경우에만 병용투여한다.

2) 지도부딘 : 지도부딘과 간시클로비르 모두 병용투여 시 잠재적으로 호중구감소증, 빈혈, 약력학적 상호작용을 유발할 수 있다. 일부 환자는 두 약물의 전체 용량 병용 투여를 견디지 못할 수 있다.

3) 디다노신 : 디다노신을 정맥용 간시클로비르와 병용 투여 하였을 경우, 혈중농도가 일관되게 상승되는 것으로 나타났다. 5 및 10mg/kg/day의 간시클로비르를 정맥 투여시 디다노신의 AUC는 38%에서 67%까지 상승하였고, 이는 이들 약물의 병용투여시 약동학적 상호작용이 있음을 보여준다. 간시클로비르의 농도에 대해서는 유의한 영향이 없었다. 그러나, 두 약물을 병용했을 경우 디다노신 독성(예, 췌장염)의 우려가 있으므로 이에 대해 면밀히 모니터링 해야 한다.

4) 프로베네시드 :　경구용 간시클로비르와 병용시 프로베네시드는 간시클로비르 신장 청소율을 통계학적으로 유의하게 감소시켰으며(20%) 이로 인해 간시클로비르 약물노출이 통계학적으로 유의하게 증가되었다(40%). 이러한 변화는 신세뇨관 배설에 대한 두 약물의 경쟁과 관련된 상호작용 메커니즘과 일치한다. 따라서, 프로베네시드와 이 약 병용 시 간시클로비르 독성에 대해 환자를 주의 깊게 모니터하여야 한다.

5) 마이코페놀레이트 모페틸 : 권장 용량의 경구 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)과 간시클로비르 정맥주사의 병용투여시험 결과 및 MMF와 간시클로비르의 약물동태에 대한 신기능 장애의 영향을 고려해 볼때, 이 두 약물의 병용투여는 (신세뇨관 배설에 경쟁 가능성이 있음) MPAG 및 간시클로비르 농도의 상승을 유발할 것으로 기대된다. 마이코페놀렌산(MPA) 약물동태의 유의한 변화는 예상되지 않으므로 MMF의 용량조절은 필요치 않다. MMF 및 간시클로비르를 병용투여 받는 신장애 환자의 경우 간시클로비르의 권장용량을 준수하고 면밀한 환자 모니터링을 실시해야 한다.

6) 잠재적 약물상호작용 : 간시클로비르가 골수억제 또는 신장애와 연관이 있는 것으로 알려진 다음의 약물과 병용 시 독성이 증가될 수 있다.

:뉴클레오사이드 유사체(지도부딘, 디다노신, 스타부딘), 면역억제제(사이클로스포린, 타크롤리무스, 미코페놀레이트 모페틸), 항암화학요법제(독소루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 수산화요소)와 감염치료제(트리메토프림/설폰아마이드, 답손, 암포테리신 B, 플루사이토신, 펜타미딘)

이러한 약물들은 잠재적 유익성이 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 병용투여 되어야 한다.

1) 임부 : 간시클로비르 정맥투여 후 토끼 및 마우스에서 배자독성이, 또한 토끼에서 최기형성이 나타났다. 간시클로비르 60mg/kg/일 및 108mg/kg/일(AUC에 의한 비교시 인체 노출량의 2배)를 각각 투여한 토끼 및 마우스의 최소 85%에서 태자흡수가 나타났다. 토끼에서 관찰된 효과에는 태자 발육지연, 배자치사, 최기형성 및/또는 모체 독성 등도 포함되어 있으며, 형성부전기관(신장 및 췌장), 수두증 및 하악단소증 등의 기형이 발생되었다. 마우스에서는 모체/태자 독성과 배자 치사가 관찰되었다.

짝짓기 전, 임신중 및 수유기중의 암컷 마우스에 매일 간시클로비르 90mg/kg/을 정맥투여시 월령 수컷 새끼에서 위 비선부에서의 병리학적 변화는 물론 고환 및 정낭 발육부전이 나타났다. AUC에 의해 평가한 마우스에서의 약물노출량은 사람 AUC의 약1.7배였다.

간시클로비르는 사람 권장용량에서 기형유발 또는 배자 독성을 나타낼 수도 있다.

동물 시험에서 간시클로비르는 생식독성 및 기형유발과 관련성이 있었다. 임신여성에서 이 약 사용에 대한 안전성은 확립되지 않았다. 그러나 간시클로비르는 태반을 통해 쉽게 확산되므로 모체에 대한 이점이 태아에 대한 위험성을 상회할 경우에만 투여토록 한다.

가임 여성은 약물투여 중 및 투여 후 최소 30일간 효과적인 피임을 하도록 한다. 남성의 경우, 여성 파트너가 임신의 위험이 없다는 확신이 없다면 이 약 투여 중 및 투여 후 최소 90일간 피임을 하도록 한다.

2) 수유부 : 출생전후 발달에 대한 간시클로비르의 영향은 연구되지 않았다. 그러나 간시클로비르가 모유로 분비되어 수유중인 영아에서 중대한 이상반응을 유발할 가능성을 배제할 수 없다. 수유부를 대상으로 한 임상시험 자료는 없으나 동물시험에서 간시클로비르가 수유 중인 랫트의 모유로 이행되는 것이 확인되었다. 그러므로 수유부에 이 약 투여시 가능한 이점을 고려하여 약물 투여 중단이나 수유중단을 결정해야 한다. 이 약의 최종 투여후 수유재개시까지의 안전한 최소간격은 알려져 있지 않다.

3) 생식력 장애 : 암컷 마우스에 간시클로비르 90mg/kg/일(AUC에 의한 비교시 5mg/kg투여후의 인체 노출량의 약 1.7배) 투여에 의해 짝짓기 형태의 감소, 수정률 감소 및 배자 치사율 증가를 야기시켰다. 간시클로비르를 0.2~10mg/kg 경구 또는 정맥투여시 수컷 마우스에서 번식력의 감소가 또한 마우스 및 개에서 정자 생성 감소가 나타났다. 각 동물 종에서 독성을 나타내는 최저용량에서의 전신 약물 노출량(AUC)은 인체 권장 정맥내 투여량의 0.03~0.1배였다.

임상시험에서 신장 이식 환자의 CMV 예방을 위해 200일까지 1일 1회 발간시클로비르 900mg을 투여 받은 환자군과 투여 받지 않은 대조군을 비교하였다. 정자생성은 발간시클로비르 투여 기간 동안 억제되었다. 치료 중단 약 6개월 후 추적조사에서 환자군의 평균 정자수는 대조군과 비슷하였다.

1) 신생아와 영아에서 혈구감소증이 발생할 확률이 더 높으며, 이들 연령대에서 혈구 수를 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 소아 환자의 경우 간 기능 이상, 신장 기능, 위장관을 통한 수분 손실에 대한 모니터링 또한 권장된다.

2) 선천적 또는 신생아 CMV감염 치료를 포함하여, 소아에서의 이 약의 유효성 및 안전성은 확립되어 있지 않다. 장기간 투여시의 발암성 및 생식독성 때문에 소아에게 이 약을 투여시에는 매우 주의하여야 한다. 소아에의 투여는 조심스러운 평가후, 치료상의 이점이 위험성을 상회할 경우에만 투여해야 한다.

3) 중증 CMV 감염증때문에 간시클로비르 정맥주사를 투여했던 120례의 면역기능 장해 임상 참여 소아 환자에서 보고된 이상반응들은 성인에서의 이상반응들과 유사하였다. 과립구 감소증(17%)및 혈소판 감소증(10%)이 가장 흔히 보고된 이상반응이었다.

4) 16례의 생명 또는 시력을 위협하는 CMV감염 소아환자(8개월~15세)를 대상으로 이 약 정맥주사액에 대한 공개 약물동력학 시험을 실시하였다. 1례 이상의 소아에서 나타난 이상반응은 다음과 같다 : 저칼륨혈증(4/16, 25%), 비정상 신기능(3/16, 19%), 패혈증(3/16, 19%), 혈소판 감소증(3/16, 19%), 백혈구 감소증(2/16, 13%), 응고장해(2/16, 13%), 고혈압(2/16, 13%), 폐렴(2/16, 13%), 면역계 장해(2/16, 13%).

5) 12세 이하의 CMV망막염 환자에 대한 이 약의 정맥주사 치료 경험은 매우 제한되어 있다. 소아 2례(9세 및 5세)를 각각 23개월 및 9개월 치료시 망막염의 개선 또는 안정화를 보였다. 이들 소아환자는 2.5mg/kg 1일 3회의 유도요법 치료를 받은 후 주5~7일 동안 매일 6~6.5mg/kg 1회투여의 유지치료를 받았다. 1일1회의 유지 치료중 망막염이 진행되어 이들 소아는 5mg/kg 1일 2회 용법으로 치료하였다. 유사한 유도요법 치료를 받은 다른 2례의 소아환자(2.5세 및 4세)의 경우에는 단지 부분적인 치료반응을 보이거나 반응을 보이지 않았다. T-세포 기능장해를 보이는 6세의 소아는 2-5mg/kg/24시간 용량으로 간시클로비르 정맥주사를 연속 점적 주입하는 3개월 동안 망막염이 안정화 되었다. 과립구 감소증 때문에 연속점적 주입을 중단하였다.

6) 위약대조 비교임상을 실시한 72례의 골수이식 환자중 11례는 3~10세의 소아환자들이었다(5례 : 간시클로비르 정맥주사 투여군, 6례 : 위약 투여군). 이들 소아환자 중 간시클로비르 정맥주사 투여군 5례는 5mg/kg 1일 2회 용량을 7일까지 투여하였다. 4례는 5mg/kg을 1일 1회씩 이식수술후 100일까지 투여하였다. 결과는 성인이식환자에서와 유사하였다. 위약 투여군 소아환자 6례 중 2례에서 CMV폐렴이 발생하였으나 간시클로비르 정맥주사 투여군 5례에서는 한 건도 발생되지 않았다. 소아 환자에서의 이상반응 양상은 성인에서 관찰된 것과 유사하였다.

고령자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다. 65세 이상의 고령자에서의 연구는 진행되지 않았다. 연령이 증가함에 따라 신청소율이 감소되므로 고령자에서는 신기능을 고려하여 투여되어야 한다. 이 약 투여 전 또는 투여 중에 신기능을 평가하는 등 특별한 주의가 필요하다.

1) 신장애 환자는 신 청소율 감소로 인해 간시클로비르의 반감기 및 혈장/혈청 농도가 증가될 수도 있으므로 이 약 사용시 주의해야 한다.

2) 혈액 투석에 의해 간시클로비르의 혈장 농도가 약 50%까지 감소된 바 있다.

간장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

1) 이 약을 투여중인 환자에서 호중구 감소, 빈혈 및 혈소판 감소 등이 흔히 나타나기 때문에(이상반응항 참조), 이들 약제를 투여중인 환자들, 특히 과거에 간시클로비르나 다른 뉴클레오시드 동족체에 의해 백혈구 감소가 나타났던 환자들이나 치료 시작시 호중구 수가 1,000개/㎕이하인 환자들은 전혈구수 및 혈소판수를 자주 검사하는 것이 좋다.

2) 신장애 환자의 경우 용량을 조절해야 하며, 또한 이 약을 정맥주사 투여 중인 신장이식 환자에서 혈청 크레아티닌 증가가 관찰된 바 있으므로 혈청크레아니틴치 또는 크레아티닌 청소율을 주의하여 관찰해야 한다.

1) 17례의 환자(성인 13례, 2세이하 소아 사례)에서 간시클로비르 정맥주사의 과량투여가 보고되었다. 5례에서는 다음 용량의 과량 투여 후에도 이상반응이 나타나지 않았다 : 3일간 11mg/kg, 7회투여(성인), 3,500mg 단회투여(성인), 500mg(72.5mg/kg) 단회 투여후 48시간 복막투석(4개월령 소아), 약 60mg/kg 단회 투여후 교환수혈(18개월령 소아), 31mg대신 500mg 2회투여(21개월령 소아)

2) 간시클로비르 정맥주사를 연속 2일간 3,000mg/day 용량으로 투여한 후천성 면역 결핍증 및 CMV장염 병발 성인 환자 1례에서는 비가역성 범혈구감소증이 발현되었다. 이 환자는 단기간의 투석을 요하는 신부전 및 위장관 증상의 악화도 나타났다. 범혈구감소증은 수개월 후 사망시까지 지속되었다. 과량투여에 의해 보고된 기타 이상반응들은 다음과 같다 : 지속성 골수 억제(성인 1례에서 6,000mg 단회 투여후 호중구 감소증 및 혈소판 감소증), 가역성 호중구 감소증 또는 과립구 감소증(4일간 8mg/kg/일 내지 25mg/kg 단회 용량 범위로 과량투여한 성인 4례), 간염(10mg/kg/일 투여 성인 1례, 체중 2kg 유아에 40mg/kg 단회투여), 신독성(성인 1례에서 500mg 단회투여후 일과성의 혈뇨 악화, 성인 1례에서 5,000~7,000mg 단회투여후 크레아티닌치 증가 <5.2mg/dl>), 발작(발작질환이 알려져 있는 성인 1례에서 9mg/kg을 3일간 투여). 간시클로비르 정맥주사 0.4ml(0.1ml 대신)을 초자체내에 투여한 성인 환자 1례에서는 일시적인 시력상실 및 주사액 용적과 관련된 안내압 증가에 이어 중심 망막동맥 폐색이 나타났다.

3) 이 약을 과량투여하였던 5례 중 2례에서 비가역성 호중구감소증이 보고된 바 있다. 신장이 없는 환자에 있어서 이 약이 혈액 투석 뿐 만 아니라 관류에 의해서도 투석될 수 있음이 발견된 바 있으므로, 과량투여시 투석 및 수화(hydration)가 이 약의 혈장 중 농도를 보다 빨리 낮추는데 효과적일 가능성이 있다. 이 약을 500mg/kg의 고용량으로 단회 투여한 동물실험에서 나타난 독성은 구토, 타액분비 항진, 식욕부진, 혈액성 설사, 무활동, 혈구감소증, 간기능검사치 및 BUN 이상, 고환 위축 및 치사이다.

4) 간시클로비르 정맥주사 과량투여로 인한 몇몇 치명적 결과가 임상시험과 시판 후 조사로부터 얻어졌다. 일부 과량투여 사례에서는 이상반응이 보고되지 않았다. 대부분의 환자는 다음 이상반응 중 한 가지 이상을 경험하였다.

- 혈액학적독성 : 범혈구감소증을 포함한 골수억제, 수질형성부전, 백혈구감소증, 호중구감소증, 과립구감소증

- 간독성 : 간염, 간기능장애

- 신독성 : 기존 신장애 환자에서 혈뇨의 악화, 급성신부전, 크레아티닌상승

- 위장관계 독성 : 복통, 설사, 구토

- 신경독성 : 전신 떨림, 발작

이 약을 과량 투여한 환자의 혈청 농도를 낮추는데 혈액투석과 수분공급이 유용할 수 있다.

조제하는 동안과 조제 후 바이알의 외부 표면 및 작업대를 닦아낼 때에는 일회용 장갑을 착용하는 것이 권장된다.

배합금기

이 약을 다른 정맥투여용 의약품과 혼합하지 않는다.

1) 간시클로비르 정맥주사액 조제법

투명 10ml 용적 유리바이알 1개에는 간시클로비르 유리 염기 500mg 및 나트륨 46mg에 해당하는 간시클로비르 나트륨이 함유되어 있다. 바이알 내용물은 다음과 같은 방법으로 조제하여 투여한다.

a. 동결건조된 간시클로비르 정맥주사를 재조성시키기 위하여 바이알내로 10ml의 주사용 증류수를 주입한다. 파라벤류를 함유하고있는 정균상태의 주사용 증류수는 사용하지 않는다. 이 주사용 증류수와는 배합금기로서 침전이 생길 수 있다.

b. 약물이 완전히 적셔지도록 부드럽게 바이알을 저어준다. 맑은 조제 용액이 될 때까지 저어준다.

c. 정맥주입을 실시하기 전에 이물질 함유 및 변색여부를 육안으로 검사한다. 이물질 함유 또는 변색이 관찰되면 그 바이알은 버린다.

환자의 체중에 따라 바이알로부터 적당한 용적의 재조성액(간시클로비르 농도 50mg/ml)을 취하여, 1시간에 걸쳐 정맥내 주입할 수 있도록 아래 정맥주사용 용액중의 하나(일반적으로 100ml)에 혼합한다. 10mg/ml이상의 주입농도는 권장되지 않는다. 화학적 및 물리학적으로 간시클로비르 정맥 주사와 배합 가능한 것으로 알려진 정맥주사용 용액은 다음과 같다 : 0.9% 염화나트륨 주사액, 5% 포도당 주사액, 링거액, 링거-락테이트액

2) 취급 및 폐기

이 약의 취급 및 정맥 주사액의 조제 시에는 주의해야 한다. 이 약의 파손에 의한 노출을 피하기 위해 폴리에칠렌 장갑과 안전유리를 사용하는 것이 좋다. 복원된 간시클로비르 정맥주사액은 알카리성(pH 11)이다. 이 약에 들어있는 분말과 피부 또는 점막과의 직접 접촉은 피해야 한다. 접촉시에는 비누와 물로, 그리고 눈과 접촉시에는 깨끗한 물로 완전히 세척해야 한다. 간시클로비르에는 몇가지 항종양제의 특성(예 : 발암성, 변이원성)이 있으므로, 항암제에 대한 지침에 따른 취급 및 폐기를 고려해야 한다.

의약품을 주변 환경으로 배출하는 것은 최소화되어야한다. 의약품을 폐수나 가정폐기물로 버려서는 안된다. 주사기 및 기타 의료용 예리물의 사용 및 폐기 시 아래의 사항을 반드시 시켜야한다.

-주사침과 주사기를 절대 재사용하지 않는다.

-사용한 모든 주사침과 주사기는 전용폐기용기(sharps container)에 넣는다.

-국내 규정에 따라 모든 용기와 투여시스템을 폐기한다.

15. 저장상의 주의사항

1) 바이알중의 재조성액은 25℃에서 12시간까지 안정하며, 냉장하거나 얼리지 않는다. 미생물학적인 관점에서, 재조성액은 즉시 사용해야 한다.

2) 이 약을 재조성시 희석액으로는 정균제가 들어있지 않은 정맥주사용 용액을 사용하기 때문에 최대한 빨리 사용해야 한다. 정맥내 주입액은 희석 후 냉장보관(2-8℃)하여 24시간 이내에 사용해야하며 얼리지 않는다.

16. 기타

1) 발암성·변이원성: 마우스에 간시클로비르 20, 1,000mg/kg/일(AUC에 의한 비교시 사람 권장 정맥투여용량 5mg/kg 투여후 노출량의 각각 0.1 및 1.4배) 경구투여시 발암성이 나타났다. 1,000mg/kg/일 투여시 수컷 표피선, 암컷 및 수컷의 전위(비선성 점막), 암컷의 생식조직 (난소, 자궁, 유선, 음핵선 및 질) 및 간에서 종양 발생 빈도가 유의성 있게 증가되었다. 20mg/kg/일 투여시에는 수컷 표피선 및 하더선, 암컷 및 수컷의 전위, 암컷의 간에서 종양발생 빈도가 경미하게 증가되었다. 마우스에 간시클로비르 1mg/kg/일 투여시(AUC에 의한 비교시 사람 용량의 0.01배)에는 발암성이 관찰되지 않았다. 간에서의 조직구 육종을 제외하면 간시클로비르 유발 종양은 주로 상피 또는 맥관에서 발생되었다. 비록 마우스의 표피선, 음핵선, 전위 및 하더선이 인체에는 존재하지 않지만, 간시클로비르는 인체에서의 발암가능 물질로 간주되어야 한다.

간시클로비르는 각각 50~500 및 250~2,000㎍/ml의 농도에서 마우스 임파종 세포의 변이원성 및 시험관내 사람 임파구의 DNA 상해를 증가시켰다. 마우스 소핵시험에서, 간시클로비르는 150 및 500mg/kg(정맥주사)(AUC에 의한 비교시 인체 노출량의 2.8~10배) 용량에서는 염색체이상 유발을 나타냈으나, 50mg/kg용량(AUC에 의한 비교시 인체 노출량과 비슷)에서는 그렇지 않았다. 간시클로비르는 Ames 살모넬라 시험(농도 500~5,000㎍/ml)에서 변이원성을 나타내지 않았다.

2) 참고사항 : 발암성, 변이원성, 임신장해 및 임신항에서의 모든 용량 비교는 유지치료 기간 중의 용량인 5mg/kg을 단회 정맥 투여후의 사람 AUC에 근거하여 이루어졌다. 5mg/kg 단회 정맥점적 주사시와 비교하여, 인체 노출량은 정맥주사 초기치료(유도) 요법(5mg/kg 1일 2회)의 경우에는 2배가 되며, 캅셀에 의한 유지치료 요법(1,000mg 1일 3회) 시에는 약 1/2이 된다. 따라서 종간 교차 비교시 이 약의 정맥주사에 의한 정맥 초기 치료(유도) 요법시에는 2로 나누어 줘야 하며, 경구용 캅셀에 의한 유지치료 요법시에는 2배를 해주어야 한다.