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2001년 3월 22일 현재, Lasofoxifene은 건강한 젊은 지원자 및 골다공증의 위험이 있는 폐경기 여성을 포함한 약 1000명의 대상자에게 투여되어 왔다.

부록 1에 화이자에서 스폰서한 lasofoxifene 임상 시험 기간 중 발생한 신체 전반에 걸친 모든 관련 이상 반응에 대한 리스트를 실었다(2001년 3월 23일 현재).

1.1.1 Phase I 프로토콜

1.1.1.1 1상 임상 프로토콜의 모든 인과적 이상 반응

2001년 3월 22일 현재, lasofoxifene 제 1상 임상 시험 기간 중 인과성 이상반응을 보고한 예수는 lasofoxifene 투여 대상자 248명중 123명(49.6%), 위약 투여 대상자 43명 중 24명(55.8%)이었다. lasofoxifene 투여 대상자에게서 가장 빈번하게 보고되는 인과성 이상반응은 두통과 현기증이었다.

1.1.1.2 제 1상 임상 프로토콜에서 투여와 관련된 이상 반응

2001년 3월 22일 현재, lasofoxifene 투여 대상자 248명중 59명(23.8%)과 위약 투여 대상자 43명중 12명(27.9%)이 투여로 인해 발생한, 투여와 관련된 이상반응을 경험하였다. Lasofoxifene 투여 대상자에게서 가장 빈번하게 보고되는 투여로 인해 발생한, 투여와 관련된 이상반응은 두통이었으나 laxofoxifene 투여 대상자에서의 두통 발생율은 위약 투여 대상자에서와 동일하다. 표 3에 laxofoxifene의 제 1상 이상 시험에서 보고된 투여로 인해 발생한, 투여와 관련된 이상반응에 대해 정리하였다. 동일한 이상반응에 대하여 위약 투여 대상자에게서 나타나는 발생율을 비교를 위해 나타내었다.

표 3. 제 1상 임상 시험에서 Lasofoxifene 투여 대상의 ³ 2%에서 나타난 투여로 인해 발생한, 투여 관련 이상 반응의 발생율

1.1.2 Phase II/III 프로토콜

1.1.2.1 제 2상 프로토콜에서의 모든 인과적 이상 반응

2001년 3월 22일 현재, lasofoxifene 제 2상 임상 시험 기간 중 인과성 이상반응을 보고한 예수는 lasofoxifene 투여 대상자 793명중 709명(89.4%), conjugated estrogen/medroxyprogesterone (CE/M) 투여 대상자 104명중 92명(88.5%), raloxifene 투여 대상자 163명중 151명(92.6%), 위약 투여 대상자 245명 중 216명(84.7%)이었다. lasofoxifene 투여 대상자에게서 가장 빈번하게 보고되는 이상반응은 혈관확장, 호흡기 감염, 다리 경련이었다.

1.1.2.2 제 2상 프로토콜에서 투여와 관련된 이상반응

2001년 3월 22일 현재, lasofoxifene 투여 대상자 793명중 508명(64.1%)과 CE/M 투여 대상자 104명중 78명(75%) raloxifene 투여 대상자 168명중 110명(67.5%), 위약 투여 대상자 255명중 154명(60.4%)이 투여로 인해 발생한, 투여와 관련된 이상반응을 보고하였다(표 4). Lasofoxifene 투여 대상자에게서 가장 빈번하게 보고되는 투여로 인해 발생한, 투여와 관련된 이상반응으로는 혈관확장, 다리 경련, 백대하가 있었다.

표 4. 제 2상 임상 시험에서 Lasofoxifene 투여 대상의 ³ 2%에서 나타난 투여로 인해 발생한, 투여 관련 이상 반응

1.1.3 임상적으로 유의적인 실험실적 이상 (모든 프로토콜)

모든 단회 및 중복 투여 연구에서 광범위한 혈액학, 임상 화학 및 요분석 시험에 대한 모니터링을 하였다. 임상적으로 유의적인 실험실적 이상 발생율은 낮았으며 lasofoxifene, conjugated oestrogens, raloxifene 및 위약군 투여 대상자에게서 유사한 발생율 및 경향을 나타내었다. 모든 군에서 LDL 및 triglyerides 는 참고 범위를 벗어 나는 경우가 가장 빈번하였다.

1.1.3.1 자궁 내막에 대한 영향

건강한 폐경기 여성에서의 lasofoxifene 안전성에 대한 평가를 위하여 1년 이상 투여하여 평가하였다. 이 약물은 매우 작지만(약 1mm) 통계적으로 유의적인 자궁내막 증식의 변화를 발생시켰으며 이는 용량 또는 투여 시간과 관련성이 없었다 ; 10mg/day에서 나타난 비슷한 정도의 변화가 약 17 μg/day에서도 관찰되었다. 연구자에 의해 보고된 투여로 인해 발생한, 투여와 관련된 결과는 2/3상 연구에서 lasofoxifene 투여 대상자의 2.0%에서 양성의 자궁내막 폴립이 관찰된 반면, 동일한 연구에서 위약군을 투여한 대상자의 0.4%에서만 관찰되었다는 것을 보여준다. 하지만, 자궁 내막/폴립 조직 샘플에 대한 조직 병리학적 확인과 함께 경질 초음파(transvaginal ultrasound) 및/또는 sonohysterography/hysteroscopy에 의한 자궁 평가에 근거해 볼 때, lasofoxofene 투여 대상자의 폴립 발생율은 6%인 반면 위약군 발생율은 2.5%였다. 이것은 상대적 위험도가 2.4라는 결과이며, 상대적 위험도가 2.0인 raloxifene과 유사하며, tamoxifen의 상대적 위험도 보다 상당히 낮은 것이다. Lasofoxifene투여 대상자에게서 확인되는 폴립은 양성이며 암, 비정형 또는 비후의 증거는 나타나지 않았다.

lasofoxifene에서는 자궁 내막 비후 또는 자궁내막 암은 관찰되지 않았다. 새로운 또는 악화된 자궁 및 질벽 탈출증의 발생율은 lasofoxifene 투여 대상자에게서(8.8%) 위약 투여 대상자에 비해(14.7%) 더 낮게 나타나지만 그 차이는 통계적으로 유의적이지 않다 (p = 0.053).

2001년 4월 18일 현재 lasofoxifene 임상 시험에서 보고된 중대한 이상 반응을(SAEs) 부록 2에 실었다. 2001년 4월 18일 현재 102건의 중대한 이상 반응(SAEs)이 70 례에서 보고되었다. 이중 9례는 연구자 및/또는 화이자에 의해 연구 약물과 관련된 것으로 판단되었다. 이중 6례는 blinded therapy를, 2례는 lasofoxifene을, 1례는 raloxifene을 투여받았다. 이 9례는 3례의 심부정맥 혈전증/폐색전증, 1례의 뇌졸증, 5례의 담낭염, 담석증, 담도 산통 또는 담낭석 관련 증상이었다. 이 모든 이상 반응은 에스트로겐 자극과 관련한 위험으로 알려져 있으며 SERMs 투여와 관련된다.

1.2.1 사망

2001년 4월 18일 현재, lasofoxifene 임상 시험에 등록한 3명의 대상자가 사망하였다. 이 3명의 사망례는 연구 약물로 인한 것이 아니었다. 프로토콜 218-101에 등록한 1명은 익사로 인한 질식으로 사망하였다; 프로토콜 218-102에 등록한 1명은 아테롬성 동맥경화증 심혈관계 질환, 심장 부정맥, 고혈압성 심혈관계 질환, 폐쇄성 수면 무호흡으로 사망하였다; 프로토콜 218-103에 등록한 1명은 관상 세동맥 경화증의 악화로 인하여 사망하였다.

부록 1. 화이자가 스폰서한 Laxofoxifene 임상 시험 기간 중 발생한 모든 인과성 이상 반응.

다음은 화이자가 스폰서한 lasofoxifene 임상 시험에서(218-001, -002, -002F, -003, -004, -005, -006, -007, -101, -101E, -102, -103, A2181006, A2181007, A2181003 and A218 1004) 발생한 모든 인과적 이상 반응의 광범위한 신체계에 대한 리스트이다. 데이터는 2001년 3월 23일 현재까지의 것이다.

전신: 복통, 농양, 우발적인 상해, 알러지 반응, 적용/주사/절개/삽입 부위의 통증, 적용/주사/절개/삽입 부위 반응, 적용/주사/절개/삽입/기구의 합병증, 무력증, 요통, 봉와염, 흉통, 한기, 얼굴 부종, 발열, 옆구리 통증, 독감 증후군, 두통, 탈장, 감염, 진균성 감염, 비정상적인 실험실 연구 결과, 불쾌, 모닐리아증, 신생물, 통증, 광감작성 반응, 과정(의료/수술/건강 서비스), 공피증, 예상외의 유익성, 명기하지 않은 약물 반응, 혈관 미주신경 반응.

심혈관계: 부정맥, 동맥 혈전증, 동맥 경화, AV block second degree, 심장비대증, 심혈관계 이상, 뇌허혈, 관상 동맥 이상, 색전, 기외수축, 심장 정지, 출혈, 고혈압, 모세관 취약증 증가, 편두통, 심근 경색, 심계항진, 말초 혈관 이상, 정맥염, 체위성 저혈압, 동서맥, 실신, 빈맥, 혈전증, 하지 정맥류, 혈관 이상, 혈관 질환, 혈관 확장.

소화계: 식욕 부진, 분문연축, 구순염, 담석증, 변비, 설사, 게실염, 게실증, 구건, 십이지장염, 소화불량, 연하곤란, 장염, 트림, 고창, gamma glutamyl transpeptidase의 증가, 위염, 위장염, 위장관계 이상, 치은염, 치은 출혈, 식욕 증가, 타액분비 증가, 비정상적 간기능 테스트 결과, 구내 궤양, 오심, 소화성 궤양, 직장 이상, 직장 출혈, 구내염, 충치, 치아 이상, 궤양성 구내염, 구토.

내분비: 갑상선종, 갑상선 기능 저하증, 부갑상선 이상, 갑상선 선종.

혈액 및 림프계: 빈혈증,타박상, 반상 출혈, 호산구 증가증, 혈색소 감소성 빈혈, 백혈구 증가증, 백혈구 감소증, 림프절 병증, 림프종 유사 반응, 자반증, 혈소판 감소증.

대사 및 영양: BUN 증가, 당뇨병, 부종, 전해질 이상, 간 효소 증가, 고칼슘 혈증, 고염소 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고혈당증, 고지혈증, 고나트륨증, 저콜레스테롤혈증, 저나트륨혈정, 저인산혈증, 말초 부종, SGOT 증가, SGPT 증가, 체중 증가, 체중감소.

근골격계: 관절통, 관절염, 관절증, 골 이상, 우발적 골절, 골 통증, 점액낭염, 안면 이상, 추간 원판 이상, 관절 이상, 다리 경련, 근골격 선천성 이상, 근육통, 근무력증, 근염, 활막염, 건(힘줄) 이상, 건활막염.

신경계: 비정상적인 꿈, 동요, 기억 상실증, 불안, 운동실조, 수근터널 증후군, 우울증, 현기증, 감정적인 불안정, 행복감, 환각, 지각과민, 과운동증, 긴장항진, 지각감퇴, 협동 운동실조, 불면증, 리비도 감소, 리비도 증가, 다발성 경화증, 신경 과민, 신경통, 신경염, 신경병, 지각 이상, 인격 이상, 경면, 비정상적인 생각, 진전, 불규칙 연축, 현기증.

호흡기계: 천식, 기관지염, 기침 증가, 호흡 곤란, 비출혈, 과도호흡, 후두염, 폐 부종, 인두염, 폐렴, 호흡 이상, 호흡기 감염, 비염, 부비강염, 천명, 목소리 변경

피부 및 부속기관: 여드름, 원형탈모증, 접촉 피부염, 건성 피부, 습진, 모낭염, 진균성 피부염, 절창증, 모발 이상, 단순 포진, 대상포진, 다모, 반구진성 발진, 흑피증, 손톱 이상, 소양증, 건선, 발진, 피부 위축, 피부 암, 피부 변색, 피부 이상, 피부 비대, 피부 흑색종, 피부 궤양, 땀, 담마진.

특정 감각: 시각 이상, 안검염, 백내장 NOS, 결막염, 각막 궤양, 안구 건조증, 귀의 이상, 귀의 통증, 눈의 이상, 눈의 통증, 녹내장, 외이염, 중이염, 착 후각증, 공막염, 미각 상실, 미각 도착증.

비뇨생식기: 방광 통증, 유방 팽창, 유방 신생물, 유방통, 경관 폴립, 경관 이상, 방광염, 월경곤란증, 성교동통, 배뇨장애, 자궁내막 폴립, 자궁내막 비대, 부고환염, 여성의 유즙분비, 섬유낭성 유방, 생식기 궤양(여성), 혈뇨, 신장 결석, 신장 통증, 백대하, 월경 이상, 자궁출혈, 신장염, 야뇨증, 기타 이상 여성 유방, 난관의 기타 이상, 난소 낭포, 파파니콜로 염색 의심, 다뇨증, 농뇨, 빈뇨, urinary hesitancy, 요실금, 요로 이상, 요로 감염, 요의 핍박, 뇨 이상, 자궁 근무력증, 자궁 이상, 자궁 피브로이드 팽창, 자궁 폴립, 자궁 경축, 질 출혈, 질염, 외음질 이상, 외음부 질염.

부록 2. Lasofoxifene 임상 프로토콜에서 발생한 중대한 이상 반응*

WHO 신체계 용어 이상반응 횟수

BT - 이중 맹검 치료(Blinded Therapy) CE/M - Conjugated estrogens/medroxyprogesterone