자이프렉사주10밀리그램(올란자핀) - 의약품 상세정보

1) 신경이완제 악성증후군(NMS : Neuroleptic Malignant Syndrome) : NMS는 항정신병약 투여와 관련된, 생명을 위협할 수도 있는 상태이다. 올란자핀 투여와 함께 발생한 NMS는 드물게 보고된 바 있다. NMS의 임상적 증상은 이상고열, 근육강직, 정신상태의 변화, 자율신경의 불안정성(불규칙한 맥박 또는 혈압, 빈맥, 발한, 심장율동부정(cardiac dysrhythmia)) 등이다. 또한 creatine phosphokinase의 상승, 미오글로빈뇨증(횡문근 변성), 그리고 급성 신부전 등의 징후가 나타날 수 있다. 만약 환자가 NMS를 암시하는 증상이 있거나, NMS의 임상적인 증상이 없이 원인 불명의 고열이 있을 경우에는 올란자핀을 포함한 모든 항정신병약 사용을 중단해야 한다. NMS로부터 회복된 후 환자가 항정신병 약물의 치료를 필요로 하는 경우, NMS의 재발이 보고된 적이 있으므로 환자에 대하여 신중하게 모니터링하여야 한다.

2) 지연운동이상증(Tardive Dyskinesia) : 1 년 정도 실시한 대조시험에서 올란자핀 투여는 응급처치를 요하는 운동이상증의 발현율이 통계적으로 유의하게 낮았다. 하지만 장기사용시 지연운동이상증의 위험성은 증가하였으므로 올란자핀을 투여하고 있는 환자에서 지연운동이상증의 징후 또는 증상이 발현되면 용량을 줄이거나 투여 중단을 고려해야 한다. 이와 같은 증상들은 일시적으로 악화되거나, 치료 중지 후에도 발생할 수 있다. 이러한 증후군의 발생율은 여성노인에게서 가장 높고, 투여기간 및 총 누적용량이 증가함에 따라 증가하는 것으로 나타났다.

3) 올란자핀은 치매와 연관된 정신병과/또는 행동장애의 치료에 대하여 허가받지 않았으며, 사망률과 뇌혈관 장애의 위험성 증가로 인하여 이 특정한 환자군에 대한 투여가 권장되지 않는다. 치매와 연관된 정신병과/또는 행동장애를 가진 노인 환자(평균 연령 : 78세)를 대상으로 한 위약 대조 임상시험들(6-12주간)에서, 위약을 투여받은 환자에 비하여 올란자핀을 투여받은 환자에서 사망률이 2배 증가했다(각각, 1.5% 대 3.5%). 높은 사망률은 올란자핀의 용량(평균 1일 용량 4.4 mg) 또는 투여기간과 관련되어 있지 않았다. 이 환자군에 있어서, 사망률 증가의 소인이 될 수 있는 위험 인자들은 65세를 넘는 연령, 연하곤란(dysphagia), 진정, 영양실조 및 탈수증, 폐상태(예. 흡입(aspiration)이 있거나 없는 폐렴), 또는 벤조디아제핀류의 병용 등이 있다. 그러나, 이러한 위험 인자들과는 관계없이, 사망률은 위약투여 환자들에서 보다는 올란자핀 투여 환자들에서 더 높았다. 외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다.

4) 동일한 임상시험들에서, 사망례를 포함한 뇌혈관 이상반응(예를 들어, 뇌졸중, 일시적인 허혈성 발작)이 보고되었다. 위약 투여 환자들에 비하여 올란자핀 투여 환자들에서 뇌혈관 이상반응이 3배 증가하였다(각각, 0.4% 대 1.3%). 뇌혈관 이상반응이 나타난 모든 올란자핀 및 위약 투여 환자들은 기존의 위험인자를 가지고 있었다. 75세를 넘는 연령과 혈관성/혼합형 치매가 올란자핀 투여와 관련된 뇌혈관 질환의 위험인자로 확인되었다. 이 임상시험들에서 올란자핀의 효능은 확립되지 않았다.

5) 케톤산증 또는 혼수와 종종 관련되어 과혈당증 또는 당뇨병의 발현 또는 악화되는 사례가 흔하지 않게 보고되었으며 사망에 이르는 치명적인 경우도 몇 예 보고된 바 있다. 몇몇의 사례에서 체중의 증가는 상기 증상들에 대하여 하나의 소인이 될 수도 있다. 적절한 임상적 모니터링이 항정신병 약물 가이드라인에 따라 권고된다. 이 약을 포함하여 항정신병약물을 투여 받는 환자들은 고혈당증의 징후 및 증상(다음증, 다뇨증, 다식증 및 쇠약)에 대해 관찰하여야 하고 당뇨병 환자 혹은 당뇨병에 대한 위험인자가 있는 환자들은 혈당조절 악화에 대해 정기적으로 모니터링 하여야 한다. 체중도 정기적으로 모니터링 되어야 한다. 이 약의 투여를 시작할 때에는 상기 부작용이 나타날 경우가 있음을 환자 및 그 가족에게 충분히 설명하고, 구갈, 다음, 다뇨, 빈뇨 등의 이상에 주의하고 이와 같은 증상이 나타나는 경우에는 즉시 투여를 중단하고 의사의 진료를 받도록 지도하여야 한다.

6) 위약대조군 임상시험의 올란자핀 치료 환자에서 지질에서의 바람직하지 않은 변화가 관찰되었다. 지질변화는 이상 지질 혈증 환자 및 지질장애 발현의 위험요소가 있는 환자에서 임상적으로 적절하게 관리되어야 한다. 이 약을 포함한 항정신병 약물로 치료를 받는 환자들은 항정신병약물 가이드라인에 따라 지질에 대한 정기적인 모니터링을 실시하여야 한다.

7) 올란자핀 투여를 갑작스럽게 중단할 경우, 발한, 불면증, 진전, 불안증, 오심 또는 구토와 같은 급성증상이 드물게(≥1/10,000에서 <1/1,000) 보고되었다. 올란자핀 투여를 중단할 경우, 점진적인 감량이 고려되어져야 한다.

8) 파킨슨증 환자에서, 도파민 효현제(dopamine agonist)와 연관된 정신병적 증상에 대하여 올란자핀을 사용하는 것은 권장되지 않는다. 임상시험 결과, 파킨슨 증상의 악화와 환각증상이 매우 흔하게, 위약보다 빈번하게 보고되었고 정신병적 증상의 치료에 있어서 위약보다 올란자핀이 효과적이지 않았다. 이러한 임상시험들에서 환자들은 먼저 파킨슨증 치료 약물(도파민 효현제)의 최저 유효용량에서 안정화되는 것이 요구되어 졌고 임상시험 기간 동안 동일한 파킨슨증 치료약물 및 용량을 유지하고 있어야 했다. 올란자핀 투여는 1일 2.5 mg에서 시작하여 시험자의 판단에 따라 1일 최대 15 mg까지 titration되었다.

9) 급성심장사 : 시판 후 조사에서 올란자핀을 투여한 환자에서 급성심장사가 보고되었다. 추적 관찰 코호트 연구에서 올란자핀을 투여한 환자에게서 예상되는 급성 심장사의 위험이 항정신병약을 투여하지 않은 환자보다 2배 높게 나타났다. 이 연구에서 올란자핀의 위험성은 통합 분석에 포함되어 있는 비정형 항정신병약의 위험성과 유사하였다.

1) 이 약에 과민증 환자

2) 폐쇄각 녹내장 환자

3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증(Lapp lactose deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption)등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 정신분열병 또는 조증삽화를 제외한 병증과 관계된 환자의 흥분 및 행동장애에 있어서 이 약의 유효성에 대해서는 확립된 바가 없다.

2) 급성 심근 경색, 불안정한 협심증, 중증 저혈압 또는 서맥, 동방결절 기능부전증(sick sinus syndrome), 심장 수술 이후와 같은 불안정한 의학적 상태에 있는 환자에게는 이 약을 투여해서는 안 된다.

위와 같은 상태와 관련된 환자의 병력에 대하여 확신할 수 없을 경우, 이 약 투여시의 위험성과 치료상의 유익성이 다른 대체 치료제와 관련되어 고려되어야 한다. 알코올이나 약물 중독이 있는 환자에 있어서 이 약의 위험성과 치료상의 유익성에 대해서는 아직 평가되지 않았다.

3) 이 약을 투여받는 환자에 있어서(특히, 주사 후 첫 4시간 동안), 체위성 저혈압, 서맥 및/또는 호흡 저하 여부에 대하여 주의 깊게 관찰하여야 하며 이후에도 임상적으로 필요할 경우 계속하여 주의 깊게 관찰하여야 한다. 혈압, 맥박, 호흡속도, 의식 단계를 정기적으로 관찰해야 하며 필요할 경우 약물요법을 제공해야 한다. 이 약이 서맥이나 저혈압을 유발할 수 있는 가능성이 있으므로 중대한 심혈관계 질환이 있는 환자에게는 주의가 요망되며 기절, 저혈압 또는 서맥이 나타나는 환자는 이러한 의학적인 위험이 높다고 할 수 있다. 만약 환자가 주사 후 현기증이나 졸음을 느낄 경우, 검사 결과 환자가 체위성 저혈압이나 부정서맥, 호흡 저하를 포함는 저혈압상태에 있지 않다고 판정될 때까지, 환자를 눕힌 상태를 지속시켜야 한다.

다른 항정신병 약물(경구 및/또는 주사제)을 포함하여 이 약과 유사한 혈행동태학적(haemodynamic) 성질을 지닌 다른 약물과 벤조디아제핀계 약물을 투여하는 환자의 경우 특별한 주의가 요망된다. 이 약의 투여와 관련하여, 특히 벤조디아제핀계 약물 및/또는 다른 항정신병 약물로 치료를 받은 환자에게서 일시적으로 저혈압, 서맥, 호흡저하, 사망이 매우 드물게(< 1/10,000) 보고되었다.

4) 과도한 진정, 심폐기능 저하, 매우 드문 경우에서 사망이 나타날 가능성이 있으므로, 이 약과 벤조디아제핀계 약물 주사제의 동시투여는 권장되지 않는다.

만약 벤조디아제핀계 약물 주사제의 투여가 필요하다고 판단될 경우, 이 약 투여 후 최소 1시간 이내에는 투여되어서는 안된다.

환자가 벤조디아제핀계 약물 주사를 받았을 경우, 환자의 상태를 신중히 평가한 후 이 약의 투여를 고려하여야 하며 환자가 지나친 진정상태나 심호흡기계 기능 저하를 나타내는지의 여부를 주의 깊게 모니터링 하여야 한다.

5) In vitro에서 올란자핀 투여시 항콜린성 작용이 있었지만, 임상시험에서는 관련된 반응의 발현율이 낮았다. 그러나 동반 질환(concomitant illness)이 있는 환자에 대하여 올란자핀을 투여한 임상적 경험이 제한적이므로 전립선 비대증, 마비성 장폐쇄증 및 관련 질환이 있는 환자에 대하여 처방할 때에는 주의를 요한다.

6) 특히 치료 초기에는 일시적이며 증상이 없는 간트랜스아미나제, ALT, AST의 상승이 흔히 나타난다. ALT 그리고/또는 AST가 상승된 환자, 간장애의 징후 및 증상이 있는 환자, 기존질병으로 간 저장기능이 제한된 환자, 그리고 간독성의 가능성이 있는 약물을 사용하고 있는 환자에 대하여 주의가 필요하다. 치료 중 ALT 그리고/또는 AST가 상승한 경우에는, 추후 진행상황을 알아보며 투여량 감량도 고려해야 한다. 간염으로 진단된 경우에는 올란자핀 투여는 중단해야 한다.

7) 다른 항정신병약물과 마찬가지로, 어떤 원인에 기인하여 백혈구나 호중구의 숫자가 감소되어 있는 환자, 호중구 감소증을 유발한다고 알려져 있는 약물을 투여 받고 있는 환자, 약물유도성 골수 기능저하나 독성의 기왕력이 있는 환자, 병존 병변이나 방사능 치료 또는 화학요법제에 의하여 골수 기능이 저하되어 있는 환자, 과호산구 증가 증상이나 골수증식성 병변을 지닌 환자에는 주의가 요망된다. 올란자핀과 발프로에이트(valproate)를 병용투여 받고 있는 경우, 호중구 감소증이 흔하게 보고되었다.

8) 발작의 병력이 있거나 발작의 역치를 낮출 수 있는 요인이 있는 환자에 대하여 올란자핀을 투여할 때에는 주의해야 한다. 올란자핀 투여 시 발작이 발생한 사례가 흔하지 않게 보고된 바 있다. 하지만 보고된 대부분의 경우에서 발작의 병력 또는 발작을 일으킬 수 있는 위험요인이 있음이 보고되었다.

9) 올란자핀의 일차적인 중추신경계 효과에 근거하여 다른 중추신경작용약물, 알코올등과 병용할 때에는 주의해야 한다. 올란자핀은 in vitro에서 도파민 길항작용을 나타내었으므로 직접적 또는 간접적인 도파민 효현제의 효과를 길항할 수 있다.

10) 실신, 또는 저혈압 및 /또는 서맥 발생 위험성이 있는 심혈관계 질환(심근경색, 허혈성 심부전 또는 전도 이상의 병력)을 가진 환자, 뇌혈관질환 및 저혈압을 일으키게 할 수 있는 소인을 가진 증상(탈수, 혈량 저하증, 항고혈압 약물의 투여)이 있는 환자. 고령자에 대한 올란자핀 투여 임상시험에서 기립성 저혈압이 관찰되었으므로 다른 항정신병약과 마찬가지로 65세 이상의 환자의 경우에는 주기적인 혈압 측정을 하도록 권장한다.

11) 경구로 투여한 임상 시험에서, 올란자핀을 투여 받은 환자들에서 임상적으로 유의한 QTc연장(치료 전 QTcF<500 msec인 환자에서 치료 후 임의의 시점에서 Fridericia QT correction [QTcF] ≥ 500milliseconds [msec])은 흔하지 않았고(1/1,000에서 1/100), 위약에 비해 심장 이상과 관련하여 유의한 차이가 없었다. 본 주사제의 임상시험에서, 절대 QT또는 QTc 간격의 지속적 연장과 이 약 사이에는 관련이 없었다. 그러나 다른 정신분열병 치료제와 마찬가지로, 특히 고령환자, 선천성 QT 연장 증후군환자, 울혈성 심부전, 심장과증식, 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증이 있는 환자 등에 대하여 QTc 간격을 늘리는 약과 올란자핀을 병용투여 시 주의 하여야한다.

12) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인 및 수유부

이 약의 투여와 관련하여 임상시험에서 흔하게 나타나는 이상반응(≥1/100에서 <1/10)은 졸음이었다.

이 약의 시판 후 이 약의 투여와 관련하여 주로 벤조디아제핀계 약물 및/또는 다른 항정신병 약물을 함께 복용하거나 올란자핀의 일일 용량보다 과량으로 복용한 환자에게서 일시적으로 호흡저하, 저혈압, 서맥, 사망이 매우 드물게 보고되었다.

다음 표는 올란자핀 경구투여 보다는 올란자핀 주사제의 임상시험에서 얻어진 이상반응과 실험실 검사 결과에 근거한 것이다.

아래에 언급된 이상반응은 경구로 올란자핀을 투여한 후에 관찰되었으나, 올란자핀 주사제 투여 후에도 발생할 수 있다.

1) 성인

임상시험에서 올란자핀 투여와 함께 가장 빈번하게(≥ 1/100) 나타나는 이상반응은 졸음과 체중증가, 호산구 증가증, 프로락틴 상승, 콜레스테롤, 혈당 및 중성지방 수치 상승, 당뇨, 식욕 증가, 현기증, 정좌불능증, 파킨슨증, 백혈구감소증, 중성구감소증, 운동 이상증, 기립성 저혈압, 항콜린 작용, 간 트랜스아미나제의 일시적인 증상이 없는 상승, 발진, 무력증, 피로, 발열, 관절통, 알칼리 인산분해효소 증가, 감마글루타밀 전이효소(GGT) 상승, 요산 상승, 크레아틴인산활성효소 상승, 부종이었다. 체중 증가는 치료 전의 낮은 체질량지수(BMI) 및 초기 투여량이 15 mg 이상인 것과 관련이 있었다.

2) 다음 표는 자발적 보고 및 임상 시험에서 관찰된 이상반응 및 실험실 결과를 나타낸 것이다. 각 빈도 분류 내에서, 이상 반응은 중대성이 높은 순서로 나타내었다. 명시된 빈도 용어는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100에서 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000에서 <1/100), 드물게(≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도불명(입수된 자료로부터 평가가 불가능함).

¹ 임상적으로 유의한 체중증가가 모든 치료 전 신체질량지수(BMI) 범주에 걸쳐 관찰되었다. 단기치료 후(median duration: 47일), 치료 전 체중의 7% 이상의 체중증가가 매우 흔하게(22.2%) 나타났고, 15%이상의 증가가 흔하게(4.2%) 그리고 25%이상 증가가 흔하지 않게(0.8%) 나타났다. 장기 노출(최소 48주)로 치료 전 체중의 7%이상, 15%이상 그리고 25%이상의 체중증가가 나타난 환자들은 매우 흔하였다(각각, 64.4%, 31.7% 및 12.3%).

² 치료 전에는 공복에 정상 수치였으나(<5.56 mmol/L), 높은 수치로 상승함(≥ 7mmol/L). 공복 혈당은 치료 전에 경계선 이었으나(≥5.56 - <7 mmol/l ) 높은 수치(≥7mmol/L)로 변하는 경우는 매우 흔하였다.

³ 공복 지질 수치(총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 중성지방)의 평균치 상승이 치료 전에 지질 조절이상(lipid dysregulation)의 증거가 없는 환자에서 더 크게 나타났다.

⁴ 치료 전에는 공복에 정상 수치였으나(<5.17mmol/l) 높은 수치로 상승함(≥6.2mmol/l). 총 공복 콜레스테롤 수치가 치료 전에는 기저치였으나(≥5.17 - <6.2 mmol ) 높은 수치(≥6.2 mmol )로 변한 경우는 매우 흔하였다.

⁵ 치료 전에 공복에 정상 수치이었으나(<1.69 mmol/L), 높은 수치로 상승함(≥2.26mmol/L). 공복 상태 중성지방은 치료 전에 기저치였으나(≥1.69 mmol/l - < 2.26 mmol/l) 높은 수치(2.26mmol/L ≥)로 변하는 경우는 매우 흔하였다.

⁶ 임상시험에서 올란자핀 투여 환자에서의 파킨슨증과 근긴장이상 발현율은 수적으로 높았으나 위약투여군에 비해 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 올란자핀 투여군에서 파킨슨증, 정좌불능, 근긴장이상의 발현율은 용량을 조절한 할로페리돌 치료군보다 낮았다. 각 환자의 급성, 지연성 추체외로 운동 이상의 기존 병력에 대한 자세한 정보가 없어 현재 올란자핀이 지연운동이상증 그리고/또는 지연성 추체외로계 증후군을 적게 유발한다고 결론지을 수는 없다.

⁷ 발한, 불면증, 진전, 불안, 구역, 구토와 같은 급성 증상들은 올란자핀을 갑자기 중단하였을때 보고되었다.

⁸ 이 약을 투여한 9개의 위약 대조 임상시험(최장 12주) 분석 결과, 정상 기저 프로락틴 수치를 가진 올란자핀을 투여받은 환자의 약 30%에서 혈장 프로락틴의 농도가 증가하였다(위약군 10.5%).

⁹ 유해사례는 올란자핀 통합 데이터베이스의 임상시험에서 확인 된 것이다.

¹⁰ 올란자핀 통합 데이터베이스의 임상시험으로부터 측정된 값으로 평가되었다.

¹¹ 유해사례는 올란자핀 통합 데이터베이스를 이용하여 확인된 빈도와 함께 지속적인 시판 후 조사결과로부터 확인된 것이다.

¹² 유해사례는 올란자핀 통합 데이터베이스를 이용한 95% 신뢰구간의 상한선에서 평가된 빈도와 함께 지속적인 시판 후 조사결과로부터 확인 된 것이다.

3) 장기노출(최소 48주)

체중 증가, 혈당, 총 LDL/HDL 콜레스테롤 혹은 중성지방에서 유해하고, 임상적으로 유의한 변화를 나타낸 환자의 비율이 시간에 따라 증가하였다. 9~12개월의 치료를 완료한 성인 환자에서, 평균 혈당 증가속도는 약 6개월 후에 둔화되었다.

4) 특수 모집단에 대한 추가 정보

치매를 가진 노인 환자를 대상으로 한 임상시험들에서, 위약 투여와 비교하여 올란자핀 투여는 사망률과 뇌혈관 이상반응의 발현율 증가와 관련이 있었다. 이 환자군에서 올란자핀 투여와 관련하여 매우 흔하게(> 10%) 나타나는 이상반응은 비정상 보행 및 낙상이었다. 폐렴, 체온상승, 기면상태, 홍반, 환시, 졸음, 말초부종, 무력증, 발열, 입안건조, 뇨실금이 흔하게(1-10%) 관찰되었다.

약물(도파민 효현제)에 의해 유발된 정신병적 증상을 가진 파킨슨증 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 파킨슨 증상 및 환각의 악화가 매우 흔하게 그리고 위약보다 빈번하게 보고되었다.

양극성 조증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 올란자핀과 발프로에이트를 병용하여 치료하였을 때, 4.1%에서 호중구감소증이 나타났다 : 이는 높은 발프로에이트 혈중 수치에 기인한 것일 수 있다. 올란자핀을 리튬이나 발프로에이트와 병용투여하였을 때, 증가(10% 이상)한 반응으로 진전, 구갈, 식욕증가, 체중증가가 보고되었다. 또한, 언어장애가 흔하게(1%-10%) 보고되었다. 올란자핀을 리튬이나 디발프로엑스와 병용하여 치료하였을 때, 급성치료기(6주까지)동안 환자 중 17.4%가 초기 체중으로부터 7%이상 증가하였다. 양극성 장애 환자를 대상으로, 재발예방을 위한 장기(12개월까지) 올란자핀 투여에서 39.9%의 환자에서 초기체중으로 부터 7%이상의 체중증가가 나타났다.

5) 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 603명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 1.49%(9명/603명, 11건)로 ALT 증가 0.33%(2명/603명, 2건), 말더듬증, 정좌불능증, 진전, AST 증가, 구강건조, 변비, 부종, 진정, 다리통증 각각 0.17%(1명/603명, 1건)이었다.
이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례인 약물유해반응 발현율은 1.33%(8명/603명, 9건)로 ALT 증가 0.33%(2명/603명, 2건), 말더듬증, 정좌불능증, 진전, AST 증가, 구강건조, 변비, 부종 각각 0.17%(1명/603명,1건)이었다.
국내 시판 후 조사기간 동안 발생한 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.17%(1명/603명, 1건)으로 다리통증이었다.

1) 올란자핀은 졸음과 어지럼증을 유도할 수 있으므로, 환자는 자동차 운전을 포함하여 위험한 기계를 작동할 때에는 주의해야 한다.

2) 체온조절 - 항정신병 약물로 인해 체온을 감소시키는 능력이 교란될 수 있으므로 심한 운동, 과도한 열에 노출, 항콜린활성을 가진 약제의 병용투여 또는 탈수상태와 같이 체온 상승을 일으킬 수 있는 상태를 가진 환자에게 적적한 처치를 권장한다.

3) 자살 - 정신분열증과 양극장애에서는 자살시도의 가능성이 있으므로, 약물투여와 함께 고위험 환자에 대한 면밀한 감독이 수반되어야 한다.

4) 올란자핀 치료와 관련하여 일시적인 정맥 혈전 색전증(venous thromboembolism)이 매우 드물게 보고되었다. 정맥 혈전 색전증의 발생과 올란자핀 치료와의 인과 관계는 성립되지 않았다. 그러나 정신분열증 환자에서 흔히 후천적인 정맥 혈전 색전증 위험인자가 나타나므로, 환자의 부동 상태(immobilization)와 같은 정맥 혈전 색전증의 모든 가능한 위험 인자를 확인하고 예방책을 취해야 한다.

5) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇달간 총혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의 깊게 모니터링 하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링한다.

1) 이 약의 투여에 있어서 알코올이나 약물중독이 있는 환자를 대상으로는 연구된 바가 없다.

2) 저혈압, 서맥, 호흡 또는 중추신경계 억제를 유발할 수 있는 약물을 투여 받는 환자에 병용투여시 주의해야 하고 알코올을 섭취하는 환자들에 대해서도 주의해야 한다.

3) 파킨슨병 및 치매 환자에 대하여 항-파킨슨 약물과 함께 올란자핀을 병용하는 것은 권장되지 않는다.

4) QTc 간격을 증가시키는 것으로 알려진 약물과 올란자핀을 병용 투여하는 경우 주의해야 한다.

5) 근육주사에 수반하는 상호작용 가능성

올란자핀 5 mg의 단회 근육 주사를 통한 시험에서, 로라제팜(glucuronidation을 통하여 대사) 2 mg의 근육 주사 1시간 전에 올란자핀을 투여했을 때, 두 약물의 약동학에는 변화가 없었다. 그러나 두 약물의 병용투여는 각 약물을 단독투여했을 때 나타나는 것보다 졸음을 증가시켰다. 이 약과 벤조디아제핀 주사의 병용 투여는 권장되지 않는다.

6) 올란자핀에 영향을 줄 수 있는 상호작용

① 올란자핀은 CYP1A2에 의하여 대사되므로 이 동위효소를 특이적으로 유도하거나 저해하는 물질은 올란자핀의 약물학적 동태에 영향을 줄 수 있다.

② CYP1A2 유도 : 올란자핀의 대사는 흡연과 카르바마제핀에 의하여 유도될 수 있으며 이는 올란자핀 농도를 감소시킬 수 있다. 오메프라졸과 리팜핀 등 CYP1A2 또는 glucuronyl transferase 효소를 유도하는 약물은 올란자핀의 청소율을 증가시킨다. 올란자핀 청소율의 증가는 단지 경도(slight)내지 중등도(moderate)로 나타났다. 임상적 결론은 제한적일 수 있으나, 임상적 모니터링이 권장되며, 필요하다면 올란자핀 증량도 고려할 수 있다.

CYP1A2작용의 강력한 저해제는 올란자핀의 제거율을 감소시킬 것이다. 이 약은 CYP1A2의 강력한 저해제는 아니다. 대체로 CYP1A2에 대사되는 약물인 테오필린의 약물동력학은 이 성분에 의해 변화되지 않는다.

③ CYP1A2 저해 : CYP1A2의 특정 저해제인 플루복사민은 올란자핀 대사를 유의하게 저해하였다. 플루복사민을 투여한 후 올란자핀의 C_max의 평균 증가치는 여성 비흡연자에서 54% 이었으며 남성 흡연자에서 77%이었다. 올란자핀 AUC의 평균 증가치는 각각 52%와 108% 이었다. 플루복사민 또는 씨프로플록사신 이나 케토코나졸과 같은 다른 CYP1A2를 투여받는 환자에 대하여 올란자핀을 투여할 때에는 저용량으로 시작하도록 한다. CYP1A2 저해제와 함께 올란자핀을 투여할 때에는 올 란자핀 용량의 감소를 고려해야 한다.

④ 생체이용율의 감소 : 활성탄은 경구 투여한 올란자핀의 생체이용율을 50-60% 감소시키므로 올란자핀 투여 2시간 전 혹은 투여 2시간 후에 투여하도록 한다.

⑤ 플루옥세틴(CYP2D6 저해제), 제산제의 단회투여(알루미늄, 마그네슘), 또는 시메티딘은 올란자핀의 약물동태에 유의한 영향을 주지 않았다.

⑥ 플루옥세틴(60 mg 단회투여 또는 8일 동안 하루 60 mg씩 투여)은 올란자핀의 최고농도를 평균 16% 증가시키고, 청소율을 평균 16% 감소시켰다. 이러한 요인이 미치는 영향의 크기가 개인간의 다양성에 비해 작으므로, 용량의 조절은 대체적으로 권장되지 않는다.

7) 올란자핀이 다른 약물에 영향을 줄 수 있는 상호작용

① 올란자핀은 레보도파와 도파민 항진제의 효과를 직접 또는 간접적으로 길항할 수 있다.

② 올란자핀은 in vitro에서 주요 CYP450 동위효소(예. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4)를 저해하지 않는다. In vivo시험에서 다음 활성 물질들에 대한 대사의 저해는 관찰되지 않았으므로 특별한 상관성은 없는 것으로 예측된다 : 삼환계 항우울제(이미프라민 또는 데시프라민-대부분의 CYP2D6 경로), 와파린(CYP2C9), 테오필린(CYP1A2) 또는 디아제팜(CYP3A4와 2C19).

③ 올란자핀은 리튬 또는 비페리덴과 병용 투여시 상호작용이 없었다.

생체외에서 올란자핀의 다섯가지 주요 싸이토크롬에 대한 저해 능력이 검증되었다. 이 실험을 통하여 3A4, 2C9, 1A2, 2C19, 2D6의 저해상수가 각각 491M, 751M, 36M, 920M, 89M임이 밝혀졌으며 이는 올란자핀의 혈장 중 농도가 약 0.2M임과 비교해 볼 때, 올란자핀에 의한 P450효소계의 최대 저해율이 0.7%이하임을 의미한다. 이러한 사실의 임상적인 연관관계는 밝혀지지 않았다.

④ 사람의 간 마이크로좀을 사용한 in vitro 연구에서, 올란자핀은 발프로에이트의 주요 대사 경로인 글루쿠로나이드화를 저해하지 않았다. 또한, 발프로에이트도 in vitro에서 올란자핀의 대사에 영향을 주지 않았다. In vivo에서 올란자핀 10mg을 2주 동안 매일 병용투여 하였을 때, 발프로에이트의 평형상태의 혈중농도에는 영향을 주지 않았다. 따라서, 올란자핀을 병용투여 할 때, 발프로에이트의 용량은 조절할 필요가 없다.

사람의 간 마이크로좀을 이용한 생체외(in vitro) 연구에서 올란자핀은 사이토크롬 P450의 이성체인 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A를 저해하는 효능이 거의 없음을 보여 주었다.

이 약 투여를 받는 동안, 저혈압이나 서맥이 관찰되었다. 올란자핀은 알파-1 아드레날린성 수용체 길항작용을 가지고 있다. 알파-1 아드레날린성 수용체 길항작용이외의 작용기전으로 혈압을 낮출 수 있는 약물 치료를 받는 환자들에 대해서는 주의하여야 한다.

1) 임부에 대한 적절하고 잘 비교된 연구는 없었다. 올란자핀 투여 중 임신하였거나 임신을 할 계획이 있다면 환자는 의사에게 알려야 한다. 또한 임상적인 경험이 제한적이므로 임산부에게는 태아에 대하여 예측되는 유의성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여하도록 한다.

2) 임신 제 3분기에 올란자핀을 투여받았던 모체에서 태어난 유아에게서 진전, 근긴장(hypertonia), 기면(lethargy)과 졸림에 대한 자발적 보고가 매우 드물게 있어 왔다.

임신 3기에 항정신병약을 복용한 임부로부터 출생한 신생아는 추체외로장애 및/또는 금단 증상이 나타날 위험성이 있다. 이러한 신생아에게 초조, 근육긴장항진, 근육긴장저하, 진전, 졸음, 호흡곤란, 섭식장애가 보고되었으며, 이러한 증상은 그 중증도에 있어서 다양했다. 일부 경우 이러한 증상들은 스스로 조절되었으나 다른 경우의 신생아들은 장기 입원 및 중환자실에서의 치료를 요하였다.

3) 수유중인 건강한 여성에 대한 시험에서, 올란자핀은 모유를 통하여 배설되었다. 평형상태에서 영아에 노출되는 평균양(mg/kg)은 모체에 투여된 올란자핀양(mg/kg)의 1.8% 정도였다. 만일, 환자가 올란자핀을 투여하고 있다면 수유를 하지 않도록 충고해야 한다.

1) 징후 및 증상

① 과량투여시 매우 흔한(발현율 > 10%) 증상은 빈맥, 흥분, 공격성, 말더듬이, 다양한 추체외로 증상, 그리고 진정에서 혼수까지 이르는 의식수준의 감소 등이 포함된다.

② 과량투여시 기타 의학적으로 유의한 경과는 헛소리, 경련, 혼수, 신경이완제 악성 증후군, 호흡 기능억제, 흡인, 고혈압 또는 저혈압, 부정맥(과량투여 경우의 2% 미만) 그리고 심폐정지 등이 있었다. 450 mg 을 단회 과량투여 하였을 때 치명적인 결과는 보고되었으나, 경구로 올란자핀을 약 2g 을 단회 과량투여 하였을 때 생존하였다는 보고도 있었다.

2) 과량투여시 처치

① 올란자핀에 대하여 특별한 해독제는 없다.

② 저혈압과 순환기 허탈의 치료, 그리고 호흡기능 보조 등을 포함하여 대증요법과 활력기관기능에 대한 모니터링을 임상적 상황에 따라서 실시한다. 베타 수용체의 자극은 저혈압을 악화시킬 수 있으므로 베타 효능 작용이 있는 교감신경흥분제, 에피네프린, 도파민을 사용하지 않는다. 발생가능한 부정맥을 감시하기 위하여 심혈관 관찰이 필요하다. 환자가 회복될 때까지 세심한 의학적 관찰을 계속 해야 한다.

이 약의 용해 시에는 주사용수만을 사용하여야 한다.

1) 멸균한 주사기를 이용하여 2.1 ml의 주사용수를 뽑은 후 이 약이 들어 있는 바이알에 넣는다.

2) 바이알 속의 내용물이 완전히 용해되어 맑은 노란색의 용액이 만들어 질 때 까지 회전시킨다. 5 mg/ml농도의 용액 조제를 위해, 바이알 내에는 11.0 mg의 올란자핀이 들어 있다.(1 mg의 올란자핀은 바이알과 주사기내에 남아있게 되며, 따라서 10mg의 올란자핀만이 주사되게 된다.)

3) 올란자핀 주사 용량의 조절을 위해 다음 표를 참고할 것

4) 주사시엔 근육주사를 하여야 하며 정맥이나 피하를 통하여 주사하여서는 안 된다.

5) 주사 후 주사기나 사용하지 않은 용액은 버린다.

6) 용액은 용해 조제 1시간이내에 즉시 사용하여야 한다. 25℃ 이상에서 보관하거나 용액을 냉동보관하여서는 안 된다.

7) 투여 전에 미립자가 있는 지의 여부에 대해 육안으로 검사하여야 한다.

8) 이 약은 위의 “적용상의 주의”항에 언급된 것을 제외하고는, 다른 용액과 혼합하여서는 안된다. 아래 배합 금기 예를 참조하도록 한다.

① 이 약은 디아제팜 주사제와 혼합할 경우 침전이 발생하므로 시린지 내에서 혼합하지 않는다.

② 용해 시간이 연장되므로 로라제팜 주사제로 이 약을 용해하여서는 안된다.

③ 이 약을 할로페리돌 주사제와 혼합할 경우 pH가 낮아져 올란자핀이 분해되는 것으로 확인되었으므로 혼합하지 않는다.

1) 약력학적 특성

1.1) 약효군 항정신병, 항조증 약물 및 기분안정제. ATC code N05A H03(디아제핀 및 옥사제핀류 약물)

1.2) 올란자핀은 몇가지 수용체 시스템에 대하여 넓은 약리학적 프로필을 가진 항정신병 약물이다.

전임상시험에서, 올란자핀은 다양한 범위에 걸친 수용체 친화성(Ki ; < 100 nM)을 나타냈다 세로토닌5-HT_2A/2C, 5-HT3, 5-HT6 수용체 도파민 D1, D2, D3, D4, D5 수용체 콜린성 무스카린 m1-m5 수용체 -1 아드레날린성 수용체 히스타민 H1 수용체.

올란자핀 투여 후의 동물 행동 관찰 시험에서는 올란자핀의 수용체 결합실험(Receptor-binding) 양상과 부합되는 5-HT, 도파민 및 콜린 길항작용이 나타났다. 올란자핀은 생체외(in vitro)에서 도파민 D2 수용체 보다는 세로토닌 5-HT2 수용체에 대하여 더 큰 친화성을 나타내었으며, 생체내(in vivo) 모델에서도 D2 수용체 보다 5-HT2 수용체에 대하여 친화성이 더 컸다. 전기생리학적 실험을 통해서 올란자핀이 운동기능에 관여하는 striatal(A9) pathway에는 영향을 미치지 않으면서 mesolimbic(A10) dopaminergic neuron의 가동을 선택적으로 감소시킨다는 것이 증명되었다.

강경증(catalepsy ; 운동 기능 이상반응의 지표)을 일으키는 용량 범위 이하의 용량에서, 올란자핀은 항정신병 작용(antipsychotic activity)의 지표 시험인 조건 회피 반응을 감소시켰다. 다른 항정신병 약물과는 달리, 올란자핀은 "불안제거(anxiolytic)" 시험에서 반응성을 증가시켰다.

건강한 자원자를 대상으로 올란자핀 10 mg을 단회 경구 투여한 후, Positron Emission Tomography(PET) 시험을 시행하였다. 그 결과, 올란자핀은 도파민 D2 수용체 보다는 5-HT2A 수용체에 대하여 더 큰 친화성을 보였다.

또한, 정신분열병 환자를 대상으로 SPECT imaging 시험을 실시한 결과, 올란자핀에 대하여 반응을 보인 환자들은 클로자핀에 반응을 보인 환자들과 비슷한 striatal D2 occupancy를 보였으나 다른 항정신병 약물이나 리스페리돈에 반응을 보인 환자들에 비하여 striatal D2 occupancy가 더 낮았음이 밝혀졌다.

1.3) 2,900명 이상의 정신분열병 환자(양성 증상과 음성 증상을 모두 가지고 있는)를 대상으로, 경구 투여 올란자핀을 시험약으로 하여, 두 개의 위약 대조 시험과 세 개의 대조약 대조 시험을 시행하였다. 위약 대조 시험에서는 두 시험 모두, 대조약 대조 시험에서는 세 시험 중 두 시험에서, 올란자핀은 양성 증상 뿐 아니라 음성증상에 있어서도 통계적으로 유의성있게 높은 개선율을 보였다.

1.4) 양극성 장애의 조증 또는 혼재성 삽화를 가진 환자들을 대상으로 올란자핀을 3주간 경구투여하였을 경우, 조증증상의 감소에 있어서 위약이나 발프로에이트 세미소디움(디발프로엑스)보다 우월한 유효성을 나타내었다. 경구 투여 올란자핀은 또한 6주차 및 12주차에 조증이나 우울증으로부터 증상적인 완화를 보인 환자비율에 있어서 할로페리돌과 유사한 유효성 결과를 나타내었다. 최소 2주 동안 리튬 또는 발프로에이트와 병용투여한 임상시험에서 경구 올란자핀 10 mg의 추가는(리튬 또는 발프로에이트와의 병용투여) 6주후에 리튬 또는 발프로에이트를 단독투여한 것보다 조증증상을 더 많이 감소시켰다.

1.5) 올란자핀 투여시 증상완화를 보였고 그 이후 올란자핀 또는 위약군으로 무작위 배정된, 조증 삽화를 가진 환자를 대상으로 한 12개월간의 재발 예방시험에서, 1차 유효성 평가 변수인 양극성 장애 재발에 있어서 올란자핀은 위약에 비하여 통계적으로 유의성있게 우월함을 나타내었다. 또한, 조증이나 우울증으로의 재발을 예방함에 있어서, 올란자핀은 위약에 비하여 통계적으로 유의성있는 이점(advantage)을 보여 주었다.

올란자핀과 리튬의 병용투여시 증상완화를 보였고 그 이후 올란자핀 단독투여군 또는 리튬 단독투여군으로 무작위 배정된, 조증 삽화를 가진 환자를 대상으로 한 12개월간의 두번째 재발 예방 시험에서, 1차 유효성 평가 변수인 양극성 장애 재발에 있어서 올란자핀은 리튬에 비하여 통계적으로 비열등(non-inferior)하였다(올란자핀 : 30.0%, 리튬 : 38.3%, p=0.055).

올란자핀과 기분안정제(리튬 또는 발프로에이트)의 부가투여로 안정된, 조증 또는 혼재성 삽화를 가진 환자들을 대상으로 한 18개월간의 병용투여 시험에서 리튬 또는 발프로에이트와 올란자핀의 장기 병용투여는 증후군적(진단적) 범주에 따라 정의되는 양극성 장애 재발을 지연시킴에 있어서 리튬이나 발프로에이트 단독투여보다 통계적으로 유의성있게 우월하지는 않았다.

2) 약동학적 특성

2.1) 건강한 자원자를 대상으로 약동학적 시험을 시행한 결과, 이 약 5mg 용량 주사시 최대 혈중 농도(Cmax)는 올란자핀 동일 용량(5 mg)을 경구로 투여했을 때의 최대 혈중 농도(Cmax)보다 5배 높았다. 근육주사를 하였을경우, 경구 투여시 보다 더 빠르게 최대 혈중 농도(Cmax)에 도달했다(주사시 15~45분, 경구 투여시 5~8시간). 경구 투여시와 마찬가지로, 근육 주사후의 최대 혈중 농도(Cmax)와 AUC(Area Under the Curve)는 투여 용량에 비례했다. 동일한 용량의 올란자핀을 경구와 근육주사를 통하여 투여하였을 경우, 각각의 AUC와 반감기, 제거율(clearance), 분포용적은 유사했다. 근육주사 후나 경구투여시, 두 투여 경로에 대한 대사 양상도 유사했다.

2.2) 올란자핀을 근육주사시, 흡연자에 비하여 비흡연자의 경우(남녀 모두), 평균 제거 반감기가 길어 졌으며(38.6시간 vs. 30.4 시간) 제거율도 감소되었다(18.6 l/hr vs. 27.7 l/hr).

2.3) 올란자핀 경구 투여 후의 추가적인 약동학적 데이터는 다음과 같다.

올란자핀은 경구 투여 후 쉽게 흡수되며 5시간에서 8시간 이내에 최고 혈중 농도에 도달한다. 올란자핀의 흡수는음식물의 영향을 받지 않는다. 올란자핀의 혈중 농도는 연구 용량이었던 1~20 mg 범위에서 선형적이었고 용량에 비례했다.

올란자핀은 간에서 포합 경로(conjugative pathway)와 산화 경로(oxidative pathway)를 통하여 대사된다. 주 순환 대사체는 10-N-glucuronide이며 이 대사체는 혈액 뇌 관문(Blood Brain Barrier)을 통과하지 못한다. 싸이토크롬 P450-CYP1A2와 P450-CYP2D6가 N-desmethyl대사체와 2-hydroxymethyl 대사체의 형성에 관여하며, 동물 실험에서 두 대사체 모두, 올란자핀보다 유의성있게 낮은 생체내(in vivo) 약리 작용을 나타냈다. 주요한 약리 작용은 모화합물인 올란자핀에 기인한다. 건강한 피험자에 경구 투여 후, 올란자핀의 평균 말기 제거 반감기(mean terminal elimination half-life)는 피험자의 연령과 성별에 따라 다양했다.

건강한 고령(65세 이상)의 피험자는 비고령자에 비하여, 올란자핀을 경구 투여 받았을 때 평균 제거 반감기(mean elimination half-life)가 다소 연장되었으며(51.8 시간 vs. 33.8 시간) 제거율은 감소하였다(17.5 l/hr vs. 18.2 l/hr). 고령자에서 관찰되는 약동학적 변이는 비고령자에서 나타나는 가변 범위 내였다. 65세 이상의 정신분열병 환자 44명에게 1일 5~20 mg 용량을 투여하였을 때, 현저하게 나타나는 이상반응은 없었다.

올란자핀을 경구투여 하였을 때, 여성 피험자는 남성에 비하여 평균 제거 반감기(mean elimination half-life)가 다소 연장되었으며(36.7 시간 vs. 32.3 시간) 제거율은 감소하였다 (18.9 l/hr vs. 27.3 l/hr). 그러나, 여성환자에서의(n=467) 올란자핀의(5~20 mg) 안전성 양상은 남성 환자(n=869)에서의 안전성 양상과 유사했다.

올란자핀을 경구투여 하였을 때, 신장 기능 장애(크레아티닌 제거율 < 10ml/min)가 있는 환자와 건강한 피험자 간에 평균 제거 반감기(mean elimination half-life, 37.7 시간 vs. 32.4시간) 또는 제거율(21.2 l/hr vs. 25.0 l/hr)에서 유의성 있는 차이는 나타나지 않았다. Mass balance study 결과, 방사성 동위원소 표지가 된 올란자핀의 약 57%가 주로 대사체의 형태로 뇨를 통해 배설되었다.

경증의 간기능 장애가 있는 흡연 피험자를 대상으로 올란자핀을 경구 투여 하였을 때, 흡연을 하지 않는 건강한 피험자의 평균 제거 반감기(mean elimination half-life ; 48.8 시간) 및 제거율(14.1 l/hr)과 비교하여 평균 제거 반감기(mean elimination half-life ; 39.3 시간)가 연장되었으며 제거율(18.0 l/hr)이 감소하였다.

혈장으로 부터의 제거율은 젊은 피험자에 비하여 고령의 피험자에서, 남성에 비하여 여성에서, 흡연자에 비하여 비흡연자에서 더 낮았다. 그러나 올란자핀의 제거율 및 반감기에 미치는 연령, 성별, 흡연여부의 영향정도는 개체간의 전반적인 차이에 비하여 작았다.

백인(Caucasian)과 일본인, 중국인 피험자를 대상으로 한 시험에서, 세 인종 집단간에 약동학적 파라미터의 차이는 없었다. 싸이토크롬 P450의 이성체인 CYP2D6는 올란자핀의 대사에 영향을 미치지 않았다.

약 7~1,000 ng/ml 농도 범위에 걸쳐 올란자핀의 혈장 단백 결합율은 93%였다. 올란자핀은 주로 알부민과 1-acid-glycoprotein에 결합한다.

3) 전임상 안전성 자료

3.1) 급성(단회 투여) 독성

설치류에 있어서 경구 독성의 징후로서는 항정신병 약물의 특징적인 징후들이 나타났다 ; 활동 저하, 혼수, 진전, 간대성 경련, 유연증 및 기능저하성 체중 증가(depressed weight gain).

중간 치사치는 마우스에서는 약 210 mg/kg이었고 랫트에서는 175 mg/kg이었다. 개의 경우, 100 mg/kg의 단회 경구투여 용량까지는 사망례 없이 내약해냈다. 임상적인 증후로서는 진정, 운동실조, 경련, 심장 박동 증가, 호흡 곤란, 동공 산대 및 식욕부진 등이 있다.

원숭이에서, 100 mg/kg의 단회 경구 투여 용량까지는 피로증세가 나타났고 더 높은 용량에서는 반의식상태(semi-consciousness)가 나타났다.

3.2) 반복 투여 독성

마우스를 대상으로 3개월간 투여한 시험과 랫트와 개를 대상으로 1년간 투여한 시험에서 나타난 주요한 독성 증상은 중추신경계 기능 저하, 항콜린 작용 및 말초 혈액학적 이상이었다. 중추신경계 기능 저하가 나타날 때 까지는 내약성이 있었다.

고용량에서는 성장 파라미터가 감소했다.

랫트에서 프로락틴치의 상승과 양립하는 가역적인 독성 증상으로서 난소와 자궁의 무게 감소와 질 상피와 유선의 형태학적 변화가 있었다.

혈액학적 독성: 마우스에서 투여용량과 관련된 순환 백혈구의 감소, 랫트에서 순환 백혈구의 불특정적인 감소를 포함하여 혈액학적 파라미터에 대한 영향이 각각의 종에서 발견되었다. 그러나 골수에 대한 세포 독성은 발견되지 않았다. 가역적인 호중구 감소, 혈소판 감소 또는 빈혈증상이 8 또는 10 mg/kg/day 용량을(이 경우, 총 올란자핀에 대한 노출량[AUC]은 12 mg 용량을 투여받은 사람에서의 노출량보다 12~15배 더 많음.) 투여받은 개 몇 마리에서 나타났다. 혈구감소증이 나타난 개에서 골수의 원세포(progenitor) 및 증식세포에 대한 이상반응은 없었다.

이 약의 동물 연구에 있어서, 고용량(사람의 1일 최대 용량의 24~30배)이 투여된 개에서 가역적인 말초 혈구 감소증이, 마우스에서는 투여량에 따른 임파구와 호중구의 감소가, 랫트에서는 조절된 영양상태에서 2차적으로 임파구 감소증이 발견되었다. 사람의 1일 최대 용량의 24~30배가 투여된 개 중 소수는 1~10개월의 치료 중 가역적인 호중구 감소증 또는 가역적인 용혈성 빈혈이 발생하였다. 각각의 종에서 혈액학적인 효과의 변수는 순환 혈구 세포이며 골수 세포 독성의 증가는 실험대상의 어떤 종에서도 발견되지 않았다.

3.3) 생식독성

랫트를 대상으로 18 mg/kg/day용량(mg/m2 기준으로 사람에 대한 1일 최대 경구 투여용량의 약 9배)까지 실시한 경구 배·태자 발생독성시험과 토끼를 대상으로 30 mg/kg/day용량(mg/m2 기준으로 사람에 대한 1일 최대 경구 투여용량의 약 30배)까지 실시한 배·태자 경구 발생독성시험에서 최기형성은 관찰되지 않았다. 랫트의 경구 배·태자 발생독성시험에서 18 mg/kg/day용량(mg/m2 기준으로 사람에 대한 1일 최대 경구 투여용량의 약 9배)에서 초기 재흡수 및 생존태자수의 감소가 관찰되었다. 10 mg/kg/day용량(mg/m2 기준으로 사람에 대한 1일 최대 경구 투여용량의 약 5배)에서 임신기간의 연장이 관찰되었다. 토끼를 대상으로 한 경구 배·태자 발생독성시험에서 모체에 독성을 미치는 용량인 30 mg/kg/day(mg/m2 기준으로 사람에 대한 1일 최대 경구 투여용량의 약 30배)에서 태자독성(재흡수의 증가 및 태자 무게의 감소)이 나타났다.

동물시험에서 이 약은 태반을 통과하는 것이 관찰되었다.

랫트를 대상으로 한 경구 수태능 시험에서 22.4 mg/kg/day 용량(mg/m2 기준으로 사람에 대한 1일 최대 경구 투여용량의 약 11배)에서 수컷의 교미율이 감소하였으나 수태능에는 영향을 미치지 않았다. 그리고 3 mg/kg/day 용량(mg/m2 기준으로 사람에 대한 1일 최대 경구 투여용량의 약 1.5배)에서 암컷의 수태능이 감소되었다. 올란자핀 투여를 중단한 결과, 수컷의 교미 수행력에 대한 영향이 회복되었다. 5 mg/kg/day 용량(mg/m2 기준으로 사람에 대한 1일 최대 경구 투여용량의 약 2.5배)에서 랫트 암컷의 성교전기간(precoital period)이 연장되었고 교배지수(mating index)는 감소하였다. 1.1 mg/kg/day 용량(mg/m2 기준으로 사람에 대한 1일 최대 경구 투여용량의 약 0.6배)에서 발정정지기(diestrous)가 연장되었으며 발정기(estrous)가 지연되었다 따라서 이 약은 배란을 지연시킬 수 있다.

3.4) 돌연변이원성

세균 변이 시험과 포유류의 생체외 및 경구 생체내 시험을 포함한, 전 범위에 걸친 표본 시험에서 올란자핀은 돌연변이원성이나 염색체이상유발성이 없었다.

3.5) 발암성

마우스와 랫트를 대상으로 한 경구투여 시험 결과를 바탕으로, 올란자핀은 발암성이 없다는 결론을 내렸다. 종양발생원연구에서 중대한 발견은 암컷 랫트와 마우스에서 포유류의 선암 발생률이 증가했다는 것이다. 이것은 프로락틴의 분비를 증가시키는 약물이 투여된 설치류 동물에게 있어서는 일반적인 것이며 사람에게 직접적인 의미가 있는 것은 아니다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것