노디트로핀노디플렉스주10mg/1.5mL(소마트로핀,유전자재조합) - 의약품 상세정보

1) 당뇨병 환자

2) 이 약 및 이 약 성분에 대한 과민증 환자

3) 활동성 종양 환자. 두개강내 종양은 비활동성이어야 하며 항종양 치료는 성장호르몬 치료 시작 전에 완료되어야 한다. 종양의 성장이 보이면 치료가 중단되어야 한다.

4) 골단폐쇄 환자

5) 심장수술, 복부수술, 사고로 인한 다발성 외상, 급성 호흡 부전 및 유사한 질환에 따른 합병증에 의한 중대한 급성 질환 환자

6) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인 및 수유부

7) 이 약으로 치료받고 있는 만성 신질환 소아가 신장이식을 한 경우

1) 심 신질환 환자(때때로 일과성의 부작용이 나타날 수 있다.)

2) 당뇨병 및 그 가족력이 있는 환자

3) 성장호르몬결핍증을 포함한 내분비장애 환자(두부골단분리증의 위험이 증가한다. 성장호르몬 요법 중 절름발이, 고관절부 또는 무릎통증을 호소하는 소아는 모두 검사하여야 한다.)

1) 소아

① 과민증: 때때로 발진(두드러기, 홍반등), 전신소양, 또한 주사부위의 발적, 열감, 동통 등이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지한다.

② 내분비계: 갑상선기능저하증이 나타나거나 악화되어 이 약에 의한 치료효과가 떨어질 수 있으므로 갑상선 기능을 정기적으로 검사하고 이러한 경우에는 적당한 치료를 하는 것이 바람직하다.

③ 간장: 때때로 AST, ALT, ALP의 상승이 나타날 수 있다.

④ 소화기계: 때때로 구역, 구토, 복통이 나타날 수 있다.

⑤ 근육, 골격계: 때때로 성장에 수반하는 견관절통, 유통성이경골, 외골증 (外骨症), 대퇴골골두활증, 대퇴골 골두괴사, 종골골기염, 측만증등의 척추변형 진행, 주기성 사지마비가 나타날 수 있다.

⑥ 혈액계: 백혈구수 증가, 유리지방산의 상승, 혈청 인상승이 나타날 수 있다.

⑦ 터너증후군환자: 이 약과 동일한 주성분을 함유하는 타제제의 무작위, 동시투여시험에서 비투여 대조군과 비교시 이 약을 투여 받은 환자에서 중이염(43％ vs 26％), 외과수술처치의(45% vs 27 %) 증가가 통계학적으로 유의성 있게 나타났다.

⑧ 기타: 때때로 부종, 두통, 주사부위의 동통, 피하지방의 손실, 현미경적 혈뇨, 드물게 단백뇨, CPK상승, 미오글로빈 상승이 있을 수 있다. 또 두개내압항진에 수반하는 유두부종, 시각이상, 두통, 오심 및 구토가 보고되어 있으므로 이러한 증상이 나타날 때에는 이 약의 투여를 중단하거나 감량한다.

⑨ 누난증후군환자 : 이 약으로 3-14세의 누난증후군 소아환자 21명을 대상으로 한 2년간의 무작위, 평행 용량군의 전향적 연구를 수행하였다. 용량은 0.033mg/kg/day와 0.066mg/kg/day을 투여하였다. 최초 2년간의 무작위 시험 후에 시험에 참여한 소아들은 최종 신장에 도달할 때까지 이 약으로 지속적인 치료를 하였다. 무작위 용량군은 유지하지 않았다. 최종 신장과 이상사례 자료는 나중에 18명의 소아로부터 수집하였다. 추적조사는 총 11년간 이루어 졌다. 6명의 추가 인원은 무작위 배정을 하지 않았으나 프로토콜을 준수하여 이상 사례 평가에 포함하였다. 시험군별 평균 투여용량을 기초로 하였을 때, 두 군간의 이상사례 발생율에 유의성 있는 차이는 없었다. 가장 빈번하게 발생한 이상사례는 인플루엔자 감염, 이염, 위장염, 상기도 감염을 포함한 일반감염이었다. 순환기계통이상으로는 심장계통 이상이 보고된 이상사례 중 두 번째로 많이 보고되었다. 그러나, 선천적 심장질환은 누난증후군의 선천적인 요소이고, 이 시험기간 동안 소마트로핀 유도성 심실비대 또는 (심초음파로 판단하건데) 이미 있었던 심실비대의 확대에 대한 명확한 근거는 없었다. 성장에 영향을 줄만큼 충분히 유의성이 있다고 판단되는 기본 심장 질환이 있는 소아는 시험에서 제외하였다. 그러므로 누난증후군과 중요 심장질환이 있는 소아 환자에 대한 이 약의 안전성은 알려진바 없다. 0.033mg/kg/day을 투여한 소아 중, 척추만곡증 이상사례 1건이 있었고, 0.066mg/kg/day을 투여한 소아 중에는 4건의 척추만곡증 이상사례 4건이 있었다. 소마트로핀 치료에 대한 평균 혈청 IGF-1 표준편차수치(SDS) 는 +1을 넘지 못했다. 평균 혈청 IGF-1 수치는 초기에는 낮았고, 치료기간동안은 정상이었다.

2) 성인

① 이 약과 동일한 주성분을 함유하는 타제제의 임상연구에서 건강한 성인에게 이 약의 고용량 투여시 다음 반응이 드물게 발생하였다: 두통, 국소화된 근육통, 허약, 경미한 과혈당증, 당뇨

② 생물학적 활성 또는 성장호르몬의 투여량과 연관성이 있을 수 있는 이상사례는 다음과 같다: 부종(국소화 또는 일반화) 사지경직, 관절통 및 근육통, 감각이상, 고혈압

③ 성장호르몬 결핍증을 가진 성인 환자에서 일시적인 부종, 근육통, 관절통 등이 치료초기에 보고되었다.

④ 유년기 때 성장호르몬으로 치료받은 성인들은 성인기에 생긴 결핍증 환자 보다 약물이상반응 발현이 적다.

⑤ 113명의 성인 개시형 환자 중 2명이 이 약과 동일한 주성분을 함유하는 타제제로 저용량 도입기 없이 유지요법을 시작한 후 팔목터널증후군으로 진행되었다. 투여량 감량 후 증상은 경감되었다.

3) 기타

① 대사계: 드물게 미약하고 일시적인 말초부종 또는 일반화된 부종이 나타날 수 있다.

② 근골격계: 드물게 팔목터널증후군이 나타날 수 있다.

③ 피부: 드물게 이미 존재하는 모반의 성장증가, 악성으로서의 형질전환이 나타날 수 있으므로 주의깊게 검사한다.

④ 내분비계: 드물게 여성형 유방 및 췌장염이 나타날 수 있다.

4) 성장호르몬 결핍 환자는 세포외 용적 부족을 특징으로 한다. 소마트로핀으로 치료를 시작하면, 이 부족은 해소 된다. 말초 부종을 동반하는 수분저류는 특히 성인에서 나타날 수 있다. 팔목터널증후군은 흔하지 않지만 성인에게 나타날 수 있다. 이는 보통 일시적이고, 용량의존적이며 일시적인 감량을 요할 수 있다. 경미한 관절통, 근육통, 감각이상이 나타날 수 있지만 보통 제한적이다.

소아에서의 약물이상반응은 흔하지 않거나 드물다.

임상시험에 따른 약물이상반응은 아래 표와 같다.

터너증후군 소아에서 소마트로핀 치료 동안 손과 발의 성장이 증가함이 보고되었다.

고용량의 이 약으로 치료 받은 터너증후군 환자에서 중이염의 발현 빈도가 증가하는 경향이 한 공개 무작위 임상시험에서 보고된 바 있다. 하지만, 임상시험에서 낮은 용량의 그룹과 비교했을 때 귀의 감염 증가가 더 많은 귀의 수술/관 삽입을 초래하지는 않았다.

시판 후 사용 경험에 따른 약물이상반응:

위에서 언급한 약물이상반응들과 더불어 아래에 나열된 이상사례들이 자발적으로 보고되었고 이 약의 치료와 관련 가능성이 있을 것으로 판단된다. 이 이상사례들의 발생 빈도는 가용한 자료로부터 추정될 수 없다.

- 양성과 악성의 신생물(낭종과 폴립 포함):

백혈병이 적은 수의 성장호르몬 결핍 환자에서 보고되었다.

- 면역계 이상:

과민반응.

소마트로핀에 대한 항체 형성. 이러한 항체의 역가와 결합능은 매우 낮았고 이 약 투여에 대한 성장 반응을 방해하지 않았다.

- 내분비계 이상:

갑상선기능저하증. 혈중 티록신 수치의 감소.

- 대사계 및 영양 이상:

고혈당

- 신경계 이상:

양성의 두개강내 고혈압

- 근골격계와 결합조직 이상:

대퇴골두골단분리. 이는 내분비계 이상을 나타내는 환자들에게서 더 자주 나타날 수 있다.

레그-칼베-페르테스병. 이는 단신의 환자들에게서 더 자주 나타날 수 있다.

- 검사치:

혈중 알칼리성 인산분해효소(alkaline phosphatase)의 증가.

1) 이 약으로 치료 받는 소아는 성장에 대해 전문가에 의해 주기적으로 평가 되어야 한다. 이 약으로의 치료는 성장 호르몬 결핍과 치료에 대한 전문 지식을 가진 의료진에 의해 행해져야 한다. 이는 터너 증후군, 만성 신부전과 임신주수에 비해 작게 태어난 환아의 치료에도 마찬가지다. 만성 신부전 환아의 노디트로핀 사용에 따른 최종 성인 신장에 대한 데이터는 없다.

2) 일일 최대 권장 투여량을 초과해서는 안 된다.

3) 소아에서의 신장 증가 촉진은 골단이 폐쇄 될 때까지만 기대할 수 있다.

소아

1) 프라더 윌리 증후군 환자에서의 성장호르몬 결핍 치료: 프라더 윌리 증후군 환자에게 소마트로핀 치료를 시작한 후 갑작스런 사망이 보고된 예가 있다. 이 경우 환자에게는 다음 중 한 가지 이상의 위험 인자가 있었다: 중증의 비만, 상기도 폐쇄 또는 수면 무호흡의 병력, 미확인의 호흡기 감염.

2) 임신주수에 비해 작게 태어난(SGA) 소아: 임신주수에 비해 작게 태어난(SGA) 저신장 소아에서 성장 장애의 다른 의학적 이유나 치료는 투여 시작 전에 배제되어야 한다.

사춘기 무렵에 이 약으로 임신주수에 비해 작게 태어난 환자의 치료가 시작 되는 것에 대한 경험은 제한적이므로 권장 되지 않는다.

실버-러셀증후군(Silver-Russell syndrome) 환자에 대한 치료 경험은 제한적이다.

3) 터너 증후군: 이 약으로 치료 받는 터너 증후군 환자의 경우 손과 발의 성장에 대한 모니터링이 권장되며 만약 성장의 증가가 관찰된다면 용량의 범위 중 낮은 용량으로의 감량을 고려해야 한다.

터너 증후군의 여아는 보통 중이염의 위험성이 증가하므로 적어도 연 1회 면밀한 귀에 대한 평가가 권장된다.

4) 만성 신부전: 만성신부전 소아의 용량은 개인에 따라 결정되어져야 하며 치료에 대한 반응에 따라 조절되어야 한다. 1년 이상 신장 질환에 대한 적절한 치료가 이루어졌을 때의 성장에 대한 지연이 명백히 확립되어야 한다. 통례적 약제 치료를 통한 요독증의 보존적 관리와 필요 시 투석은 소마트로핀의 치료 동안 유지 되어야 한다.

만성신부전 환자는 질환으로 인해 신장 기능의 감소를 일반적으로 경험한다. 그러나 소마트로핀의 치료 기간 동안 주의 깊은 관찰로 과도한 신장 기능의 감소 또는 사구체 여과율의 증가(과여과를 의미 할 수 있음.)에 대한 신장 기능 모니터링이 행해져야 한다.

5) 척추측만증: 척추측만증은 성장기에 있는 어떠한 소아에서도 진행될 수 있다. 척추측만증의 징후는 치료 중에 모니터링 되어야 한다. 그러나, 소마트로핀 치료가 척추측만증의 발생 또는 중증도를 증가시키는 것으로 보여지지는 않았다.

6) 혈당 및 인슐린: 터너 증후군과 임신주수에 비해 작게 태어난 환아는 치료 시작 전과 이후에는 매년 공복 시 인슐린과 혈당을 측정할 것이 권장된다. 당뇨의 발생 위험이 증가 된 환자의 경우(예: 당뇨의 가족력이 있는 경우, 비만, 중증의 인슐린 저항성, 흑색가시세포증)에는 경구 포도당 부하 검사가 행해져야 한다. 당뇨병이 발생하면 소마트로핀은 투여되지 말아야 한다.

소마트로핀은 탄수화물 대사에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으므로 환자들은 포도당불내성에 대해 관찰되어야 한다.

7) IGF-1: 터너 증후군 소아와 임신주수에 비해 작게 태어난 저신장 소아에서 투여 시작 전과 이후 1년에 2번씩 IGF-1 수치를 측정하는 것이 권장된다. 반복 측정한 IGF-1 수치가 연령과 사춘기 단계를 고려한 표준 수치에 비해 +2 SD를 초과할 경우, IGF-1 수치가 정상 범위 이내에 도달하도록 용량을 감소시켜야 한다.

임신주수에 비해 작게 태어난 환아에 있어서 최종 신장 도달 전에 치료를 중단할 경우 소마트로핀 치료로 얻을 수 있는 성장의 일부가 소실될 수 있다.

성인

성인에서의 성장호르몬 결핍: 성인에서의 성장호르몬 결핍은 평생의 질환이며 적절한 치료가 필요하다. 그러나 60세 이상의 환자에서와 5년 이상의 치료 경험은 제한적이다.

일반

1) 신생물: 소마트로핀으로 치료 받은 소아 및 성인에서의 새로운 원발성 암의 위험성 증가에 대한 증거는 없다.

종양 또는 암으로부터 완전 관해에 이른 환자들에서, 소마트로핀의 치료가 재발율의 증가와 관련이 있지 않았다.

성장 호르몬 치료를 받은 소아암 생존자들에서 이차 신생물(second neoplasm)의 발생 위험 증가가 관찰되었다. 원발성 종양에 대해 두부의 방사선 요법을 받은 환자에게서 두개내 종양의 발생위험성이 증가했다.

암질환의 완전 관해에 이른 환자들은 이 약으로 치료 개시 후 재발에 대해 면밀히 조사해야 한다.

2) 백혈병: 백혈병은 성장호르몬 결핍 환자의 소수에서 보고되었다. 그 중 일부는 소마트로핀으로 치료되었다. 그러나, 아무런 소인 없이 소마트로핀을 투여 받은 사람들에게서 백혈병의 발생이 증가한다는 증거는 없다.

3) 양성 구개강내 고혈압: 중증 또는 재발성 두통, 시각이상, 구역·구토가 나타날 경우 유두부종을 확인하기 위해 안기저검사를 실시해야 한다. 유두부종이 확실한 경우 양성 두개강내 고혈압을 고려해야 하며 필요 시 소마트로핀 치료를 중지한다.

현재까지 두개강내 고혈압이 정상화된 환자에의 임상처리지침에 대한 충분한 자료는 없다. 소마트로핀 치료가 재개되면, 두개강내 고혈압의 징후에 대한 신중한 모니터링이 필요하다.

두개강내 병변에 의한 성장호르몬 결핍 환자는 기저 질환의 진행 또는 재발에 대해 자주 검사해야 한다.

4) 갑상선 기능: 소마트로핀은 갑상선외 T4의 T3로의 전환을 증가시켜 초기의 갑상선기능저하증을 나타낼 수 있다. 그러므로 모든 환자에서 갑상선 기능에 대한 모니터링이 행해져야 한다. 뇌하수체저하증 환자의 경우 소마트로핀이 투여될 때 표준 대체요법은 면밀히 모니터링 되어야 한다.

뇌하수체 질환이 진행되는 환자의 경우 갑상선기능저하증이 발생할 수 있다. 터너증후군 환자의 경우 항갑상선 항체와 관련된 원발성 갑상선기능저하증의 발생 위험성이 증가한다. 갑상선기능저하증은 소마트로핀 치료 반응을 방해하므로 환자들은 갑상선 기능을 정기적으로 검사해야 하며, 필요 시 갑상선 호르몬 치료를 해야 한다.

5) 인슐린 감수성: 소마트로핀이 인슐린 감수성을 감소시킬 수도 있으므로, 포도당 불내성의 증거에 대해 환자들을 모니터링해야 한다(‘5. 상호작용’ 항 참조). 당뇨병이 있는 환자들에 대해서는, 소마트로핀 제제의 치료가 시작된 후 인슐린 투여량의 조절이 필요할 수 있다. 당뇨병 또는 포도당 불내성이 있는 환자들은 소마트로핀 치료 기간 동안 면밀히 모니터링되어야 한다.

6) 항체: 모든 소마트로핀 제제와 마찬가지로, 소수의 환자에서 이 약에 대한 항체가 생길 수 있다. 이러한 항체들의 결합능은 낮으며 성장률에 영향이 없다. 치료에 실패한 환자는 소마트로핀에 대한 항체 테스트를 시행해야 한다.

7) 급성 부신 기능 부전: 소마트로핀 치료는 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1(11β HSD-1)의 억제 및 혈청 코티솔 농도의 감소를 초래할 수 있다. 소마트로핀으로 치료받는 환자의 경우, 이전에 진단되지 않은 중추성(이차적) 부신 저하증이 나타날 수 있으며 당질코르티코이드 대체요법이 필요할 수 있다. 또한 이전에 부신저하증으로 진단되어 당질코르티코이드 대체요법을 투여받고 있는 환자는 소마트로핀 치료 시작 후 당질코르티코이드의 유지 용량 또는 스트레스 용량(stress doses)을 증가시켜야 할 수 있다(‘5. 상호작용’ 항 참조).

8) 경구용 에스트로겐 요법과 함께 병용: 소마트로핀으로 치료받는 여성이 경구용 에스트로겐 요법을 시작하는 경우, 정상적인 연령 범위내에서 혈청 IGF-1 수치를 유지하기 위해 소마트로핀 용량을 증가시켜야 할 수 있다. 반대로, 소마트로핀으로 치료받는 여성이 경구용 에스트로겐 요법을 중단하는 경우, 성장 호르몬 과다 및 / 또는 부작용을 피하기 위해 소마트로핀 용량을 감소시켜야 할 수 있다(‘5. 상호작용’ 항 참조).

임상시험

2개의 위약-비교 임상시험에서 심장절개나 복부수술 및 다수의 사고성 외상에 수반하는 합병증에 의한 중대한 급성질환 환자 또는 급성 호흡부전증 환자들의 사망률이 높아졌음이 보고되었다. 이들은 소마트로핀 고함량(5.3-8mg/day)이 투여 되었다. 이러한 질환을 동반하고 허가 받은 효능효과에 대한 대체용량을 투여 받는 환자에서 성장호르몬의 지속투여에 대한 안전성이 확립되지 않았다. 그러므로 중대한 급성질환을 가진 환자에서 투여지속에 대한 잠재적 위험과 유익성을 비교 평가해야 한다.

터너증후군 환자를 대상으로 한 개방표지형 무작위 임상시험(용량 범위: 0.045-0.090 mg/kg/day)에서 용량 의존적으로 외이도염과 중이염의 위험성이 증가하는 경향을 보였다. 임상시험에서 낮은 용량의 그룹과 비교했을 때 귀의 감염 증가가 더 많은 귀의 수술/관 삽입을 초래하지는 않았다.

운전 및 기계조작능에 대한 영향

이 약이 운전 및 기계조작능에 대해 영향을 미치는지의 여부는 알려진 바 없다.

1)  당질코르티코이드 병용투여에 의해 이 약의 성장촉진 작용이 억제된다. 부신피질자극호르몬(ACTH) 결핍 환자는 성장에 대한 억제 효과를 피하기 위해 당질코르티코이드 대체요법을 주의 깊게 조절해야 한다. 성장 호르몬은 코티손의 코티솔로의 전환을 감소시키고, 이전에는 발견되지 않은 중추성 부신저하증을 나타나게 하거나 저용량 당질코르티코이드 대체 요법의 효과를 무효화시킬 수 있다(‘4. 일반적 주의’ 항 참조).

2) 성장호르몬 결핍 성인 환자를 대상으로 수행된 상호작용 연구로부터의 결과는 소마트로핀 투여가 사이토크롬 P450 동종효소들에 의해 대사되는 것으로 알려진 화합물들의 청소율을 증가시킬 수도 있음을 시사한다. 특히 사이토크롬 P450 3A4에 의해 대사되는 화합물들(예, 성(性)스테로이드, 코르티코스테로이드, 항전간약, 사이클로스포린)의 청소율이 증가될 수 있어, 이 화합물들의 혈장 농도가 더 낮아질 수 있다. 이에 대한 임상적 유의성은 알려진 바 없다.

3) 소마트로핀의 최종 신장에 대한 효과는 성선자극 호르몬, 단백동화스테로이드, 에스트로겐, 갑상선 호르몬과 같은 다른 호르몬으로의 추가적인 치료에 의해 영향을 받을 수 있다.

4) 인슐린 투여 환자들에서 소마트로핀 치료 시작 후 인슐린 투여량의 조절이 필요할 수 있다(‘4. 일반적 주의’ 항 참조).

5) 경구용 에스트로겐 대체요법을 받는 여성의 경우, 치료 목표를 달성하기 위해서는 과량의 성장 호르몬이 필요할 수 있다(‘4. 일반적 주의’ 항참조).

1) 임신: 임신, 태아 발달, 분만, 출생 후 발달에 미치는 영향에 대한 동물실험은 불충분하다. 임신중 투여에 대한 임상 데이터는 없다. 그러므로, 소마트로핀을 함유하는 제제는 임신 기간 동안 및 피임을 하지 않는 가임 여성에 투여하지 않는다.

2) 수유: 수유 중인 여성을 대상으로 한 소마트로핀 제제의 임상 연구는 행해지지 않았다. 소마트로핀은 모유를 통해 분비되는지 알려져 있지 않다.

3) 수태능: 이 약에 대한 수태능 연구는 수행되지 않았다.

60세 이상의 환자에 대한 사용경험 자료가 없다.

급성과량투여에 의해 처음에는 혈당저하, 연이어 혈당상승이 보일 수 있다. 이러한 혈당저하는 생화학적 검사로 확인되었으나, 저혈당의 임상증상은 없었다. 장기간의 과량투여는 알려진 인체 성장호르몬 과다에 의한 증상 및 징후를 초래할 수 있다.

1) 피하주사하는 경우에는 주사부위를 상완, 대퇴, 복부 등 광범위하게 찾아 순서에 따라 이동하고 동일부위에 단기간 내에 반복하여 주사하지 않아야 지방조직위축증을 피할 수 있다.

2) 어느 때라도 이 약을 세게 흔들지 말아야 한다.

3) 약물 용액은 입자성 물질이 없이 맑아야 한다. 탁하거나 입자성 물질이 섞인 용액, 또는 변색된 용액은 절대로 주사하지 않는다. 펜을 한번 또는 두 번 거꾸로 돌려 보며 확인한다.

4) 투여 후에는 반드시 펜의 캡을 씌워 놓아야 한다.

5) 매 투여 시마다 새로운 주사침을 사용하여야 한다.

6) 사용하지 않을 때에는 주사침이 부착되어 있어서는 안 된다.

7) 배합금기: 배합적합성 연구가 없으므로, 이 약은 다른 의약품과 혼합해서는 안 된다.

1) 이 약은 냉장보관(2~8℃)하며, 동결을 피한다. 빛으로부터 보호하기 위하여 카톤에 넣어 보관한다.

2) 처음 개봉 후: 냉장보관(2~8℃)시 최대 4주까지 보관할 수 있으며, 25℃ 이하에서는 최대 3주까지 보관할 수 있다. 동결을 피한다.

1) 인성장호르몬의 투여를 받은 뇌하수체성 소인증 환자에 백혈병이 나타났다는 보고가 있다.

2) 유방암의 위험성이 증가할 수 있다는 보고가 있다.

3) 인 성장호르몬을 투여 받은 환자에서 뇌종양이 재발하였다는 보고가 있다.