옵티마크주플라스틱시린지(가도베르세타미드) - 의약품 상세정보

1) 급성 또는 만성의 중증 신장애 환자(GFR<30ml/min/1.73m²), 간성 신증후군으로 인한 급성 신부전 환자, 간이식 수술 전후의 급성 신부전 환자에서, 가돌리늄 조영제 투여는 신원성전신섬유증(NSF : Nephrogenic Systemic Fibrosis)의 발생 위험성을 증가시킨다. NSF는 피부, 근육, 내장기관에 영향을 미치는 소모성질환이며 때로는 치명적이다. 그러므로 이러한 환자들에게는 가도베르세타미드를 투여하지 않는다. 모든 환자들에 대하여 병력과 임상병리 검사결과를 확인하여 신기능장애가 있는지 점검해야 하며, 가돌리늄 조영제를 투여할 때 허가된 용량을 초과하여 사용하지 않아야 한다. 또한 재 투여해야 할 경우 이전에 투여된 조영제가 배설되도록 충분한 시간을 둔 후 재 투여한다.

2) 탈산소화된 겸상 적혈구가 생체외 시험(in vitro)에서 자기장에 수직으로 정렬하는 것이 관찰되었으며 이는 생체내(in vivo)에서 혈관 폐쇄성 이상반응을 일으킬 수 있다. 상자성 조영제에 의한 자기모멘트의 증강은 겸상적혈구의 정렬을 더 증강시킬 수 있다. 겸상 적혈구 빈혈증이나 그 밖의 혈색소병증이 있는 환자들에 대한 이 약의 연구는 수행되지 않았다.

3) 용혈성 빈혈 환자를 대상으로 이 약 투여 후 용혈증가 가능성을 배제시킬 만한 충분한 연구가 수행되지 않았다.

4) 신기능부전환자, 알레르기, 과민증 등의 병력이 있는 환자의 경우 이 약 투여 후 수 시간동안 관찰되어야 한다.

5) 만성적으로 신기능이 저하된 환자들에서 가돌리늄 함유 조영제(GBCAs) 사용후, 투석을 요구하는 급성 신손상 (AKI)이 발생하였다. 급성 신손상의 위험성은 조영제 용량 증가 시 더 커질 수 있다. 적절한 영상화를 위해 필요한 최소 용량을 투여하도록 한다.

6) 가돌리늄 조영제를 여러 번 투여한 환자의 비조영 T1 강조 MR(T1-weighted MR) 영상에서 소뇌 치아핵(cerebellar dentate nucleus)과 창백핵(globus pallidus)에 고신호(high intensity signal)가 관찰되었다는 보고와 환자의 뇌 부검 조직에서 가돌리늄이 검출되었다고 보고가 있다. 임상적인 결과는 알려져 있지 않다. 가돌리늄 조영제를 사용한 검사의 필요성을 신중히 판단해야 한다.

이 약을 포함한 선형 가돌리늄 조영제는 거대고리형 가돌리늄 조영제보다 뇌에 가돌리늄이 더 많이 축적된다는 보고가 있다. 이 약은 거대고리형 가돌리늄 조영제 사용이 적절하지 않을 경우에 투여해야 한다.

1) 이 약의 구성성분에 알레르기 또는 과민증이 있는 환자

2) 인공심박보조 조정기 착용 환자

3) 강자성 혈관용 클립 착용 환자

4) 급성 신장손상 환자 또는 만성 중증 신장애 환자(GFR<30 mL/min/1.73 m²)

5) 4주 미만의 신생아

1) 신기능부전환자

이 약은 체내에서 사구체여과로 제거되며, 신기능부전환자에서 정상환자에 비해 소실반감기가 증가하는 것으로 조사되었다. 신기능부전환자에서의 용량조절은 연구되지 않았다.

2) 과민증 또는 알레르기 병력이 있는 환자(천식 또는 알레르기성 호흡계질환 포함)

3) 빈혈, 혈색소병증 또는 적혈구에 영향을 주는 질환이 있는 환자

4) 발작 환자

5) 심혈관 질환이 있는 환자

1) 외국의 시판 후 이상반응 보고로부터 가돌리늄 조영제의 1회 투여 및 반복 투여 모두에서 NSF가 발생했음이 확인되었다. 보고된 NSF 사례 모두에서 특정 조영제의 투여가 확인된 것은 아니었다. 조영제가 확인된 사례 중에는 가도디아마이드가 가장 많았고, 그 다음으로 가도펜테틴산디메글루민, 가도베르세타미드 순이었다. 또한 가도디아마이드와 가도베네이트디메글루민을 순차적으로 사용한 경우와 가도디아마이드와 가도테리돌을 순차적으로 사용한 경우에 NSF가 발생한 사례도 있다. 각 가돌리늄 조영제의 NSF 보고예수가 다양한 것은 여러 요인이 복합된 것일 수 있다. 이 요인들에는 일부 가돌리늄조영제의 제한적 사용, NSF 사례의 과소보고(under-reporting), 조영제의 특성, 환자에 대한 전체적인 가돌리늄 조영제 사용이력의 부족 등이 포함될 수 있다.

2) NSF의 증상은 다음과 같다:

피부 : 작열감, 가려움, 적색 또는 어두운 반점 피부 팽윤(swelling), 경화, 강직(tightening)

눈 : 눈 흰자위에 황색 반점

뼈, 관절, 근육 : 관절 강직(stiffness); 팔, 손, 다리, 발 등의 움직임 장애 둔부 뼈 또는 늑골의 심부통, 근무력증

3) 국외 임상 시험에서 이 약을 투여 받은 1,309명의 피험자 중, 460명(35%)에서 총 997건의 이상반응이 보고되었으며, 위약을 투여 받은 46명의 피험자 중 22명(47.8%)에서 총 81건의 이상반응이 발생 하였다.

사망 1건 및 중증 이상반응 8건 중 6건은 기저질환과 관련이 있었다. 중증 이상반응 8건 중 2건은 원인을 알 수 없는 지속적인 감각이상과 마비였다.

가장 일반적인 이상반응은 두통(9.4%), 혈관확장(6.4%), 미각이상변화(6.2%), 어지러움(3.7%), 구역(3.2%), 감각이상(2.2%)이었다.

이 약을 투여 받은 환자 중 1% 이상에서 발생한 이상반응은 다음 표와 같다. 이 약 투여 후에 발생한 이상반응의 95.8%는 경증 또는 중등도였다.

1% 미만으로 발생한 이상반응은 다음과 같다.

전 신 : 알레르기 반응, 안면부종, 발열, 감기 유사 증후군, 권태감, 점막탈락, 경부강직, 경부통증, 골반통, 발한 증가

심혈관계 : 부정맥, 흉통, 고혈압, 저혈압, 창백, 가슴 두근거림, 실신, 빈맥, 혈관 경련

소화기계 : 식욕부진, 식욕증가, 변비, 구갈, 삼기기 힘듬, 트림, 방기, 타액증가, 목마름, 구토

혈액ㆍ림프계 : 혈소판 감소증

대사ㆍ영양계 : 크레아티닌 증가, 부종, 고칼슘혈중, 과혈당증, 저혈당증, 저나트륨 혈증

근골격계 : 관절통, 다리경련, 근육통, 근무력증, 경련

신경계 : 동요, 불안, 착란, 이인증(depersonalization), 복시, 근긴장이상, 환각, 긴장항진, 감각감퇴, 신경과민증, 졸음, 진전, 현훈

호흡기계 : 천식, 기침, 호흡곤란, 비출혈, 객혈, 후두경련, 인두염, 부비강염, 목소리 변성

피부와 부속기 : 적용부위 반응, 주사부위 부종, 다형성홍반, 소양증, 반점상-구진상, 소수포성, 대수포성 발진, 피부건조, 혈전성정맥염, 주사 부위염증, 담마진

특수감각기 : 약시, 결막염, 청각과민증, 착(각)후각, 이명

비뇨기계 : 배뇨곤란, 감뇨증, 빈뇨증

국외 시판 후 조사(Post-marketing surveillance) 결과 몇 건의 발작이 보고되었다.

4) 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 620명의 환자를 대상으로 실시한 사용성적조사 결과, 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 19.19%(119/620명, 320건)로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례 발현율은 0.16%(1/620명, 1건)로 이는 경증의 구토였다.

또한 중대한 유해사례는 발현되지 않았으며, 예상하지 못한 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 15.65%(97/620명, 257건)로 백혈구증가증 3.39%(21/620명, 31건), 빈혈 2.42%(15/620명, 25건), 단핵구증가증 2.42%(15/620명, 15건), 림프구감소증 2.26%(14/620명, 15건), SGPT 증가 2.26%(14/620명, 14건), 저단백혈증 1.29%(8/620명, 9건), 고중성지방혈증, 고염소혈증, 이산화탄소 감소 각 1.13%(7/620명 7건) 등의 순으로 보고되었다.

1) 가돌리늄 조영제의 반복 투여나 허가된 용량 보다 고용량을 사용하는 것은 NSF 위험을 증가시키는 요인이 될 수 있다. 혈액투석중인 환자는 가돌리늄 조영제의 배설을 촉진하기 위해 조영제 투여직후 혈액투석을 고려해 볼 수 있다. 혈액투석으로 가돌리늄 조영제의 배설이 촉진된다는 문헌 보고가 있다. 1～3회 투석 후 평균 가돌리늄 조영제의 배설율은 각각 78%, 96%, 99% 이었다. 그러나 혈액투석이 NSF를 예방하는지 여부는 잘 알려져 있지 않다. 가돌리늄 조영제를 투여하기 전에 병력이나 신기능 검사를 통해 환자의 신기능을 점검한다. 경증～중등도의 신기능 장애 및 정상 신기능 환자에서의 NSF 발생 위험은 알려지지 않았다. NSF 위험이 높은 환자들은 가돌리늄 조영제를 투여한 후 NSF와 관련된 임상 증상을 장기간 추적 관찰할 필요가 있다.

2) MRI 조영제의 사용을 포함하는 진단절차들은 이에 대한 철저한 지식과 필수훈련은 받은 의사의 감독하에 수행되어야 한다.

3) 조영제에 의한 심각한 반응에 대비하여 적절한 약제와 응급처치기구를 즉시 사용할 수 있도록 조치해 놓아야 한다.

4) 93명의 피험자를 대상으로 하여 이 약을 0.1m㏖/㎏의 용량으로 투여하고, 투여 직후, 15분, 30분, 60분, 120분, 24시간에서 심전도를 측정한 결과, 15명에서 30～60 msec의 QT/QTc 연장이 발견되었으며, 3명에서 61 msec 이상의 QT/QTc 연장이 발견되었다. 이러한 결과는 악성 부정맥과 연관되지 않았으나 부정맥이 유발될 수 있는 환자들에서는 주의 하여야 한다.

5) 몇몇 상자성 조영제들은 비조영 MRI에서 발견된 병소의 영상화를 오히려 감소시킬 수 있으므로, 비조영 MRI 정보가 없는 상태에서 조영제를 사용한 MRI를 해석하는 경우에는 주의하여야 한다.

6) 다음의 환자는 의사에게 그 사실을 알린다.

- 임신중이거나 수유중인 환자

- 신기능부전 환자

- 과민증 또는 알레르기 병력이 있는 환자(천식 또는 알레르기성 호흡계질환 포함)

- 빈혈, 혈색소병증 또는 적혈구에 영향을 주는 질환을 가진 환자

- 발작환자

- 심혈관질환이 있는 환자

- 다른 약물을 복용하고 있는 환자

다른 조영제 및 다른 약과의 상호작용은 연구되지 않았다

임부에서의 연구가 수행되지 않았으므로 이 약이 주는 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회할 경우에 한하여 사용한다.

1) 이 약 투여 후 72시간까지 수유를 중단한다.

2) 153Gd-표지된 이 약을 0.1m㏖/㎏의 용량으로 단회 정맥내 투여되었을 때, 수유중인 랫드의 유즙으로 이행되었다.

18세 이하의 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

1) 혈중 철, 칼슘, 구리, 아연 이온 농도의 일시적인 변화가 관찰되었으나, 임상적인 유의성은 알려져 있지 않다.

2) 이 약은 병원에서 일반적으로 사용하는 몇몇 비색법에 의한 혈청 칼슘치의 측정을 방해 한다.

1) 이 약의 과량투여에 대한 임상결과는 보고되지 않았다. 이 약의 과량투여시 모든 생체기능을 유지할 수 있도록 지시하고 적절한 대증요법을 행한다.

2) 신기능부전이 있어 배설이 지연되는 환자와 과량을 투여 받은 환자의 경우 혈액투석으로 조영제를 배설시킬 수 있다.

1) 반드시 무균조작을 한다.

2) 이 약을 투여하기 전에 용액내에 미립자의 존재나 변색여부를 확인하여야 하며, 이상이 관찰된 약물은 사용하지 않도록 한다.

3) 다른 약이나 영양 수액제를 이 약에 섞거나, 같은 정맥 라인으로 투여하는 것은 이 약의 화학적 상반성(chemical incompatibility)을 야기시킬 수 있으므로 금한다.

4) 플라스틱 일회용주사기를 사용하여 투여하는 경우, 주사기에 이 약을 옮긴 후 바로 사용하여야 하며, 용량을 정확히 투여하기 위하여, 이 약 투여 후 같은 주사기를 이용하여 5㎖의 생리식염수를 투여하여야 한다.

5) 이 약은 1회용이므로 사용하고 남은 약은 버린다.

6) 이 약은 얼리지 않는다.

1) 발암성 시험

이 약의 발암가능성을 평가하기 위한 장기간 동물시험은 수행되지 않았다.

2) 유전독성시험

in vitro 시험인 미생물을 이용한 복귀돌연변이시험, CHO세포를 이용한 염색체 이상시험중 대사활성법, 마우스 림포마 유전자 돌연변이시험 및 in vivo 시험인 설치류를 이용한 골수 소핵시험에서는 음성이었으나, in vitro 시험인 CHO세포를 이용한 염색체 이상시험 중 비대사활성법에서는 고용량 사용시 약한 양성을 나타내었다.

3) 생식ㆍ발생독성시험

(가) 수태능시험

- 랫드에서 2.0m㏖/㎏/day (체표면적을 기준으로 임상용량의 약4배)의 용량으로 정맥내에 7주간 투여된 수태능시험에서 고환과 부고환에서 정모 세포의 비가역적인 감소와 퇴화, 수컷 수태능 이상이 나타났다. 이들 효과는 0.5m㏖/㎏/day (체표면적을 기준으로 임상 용량)에서는 나타나지 않았다.

- 랫드에서 3.0m㏖/㎏/day (체표면적을 기준으로 임상용량의 약 6배)의 용량으로 정맥내 28일간 투여된 시험에서 수컷 생식기 무게의 비가역적인 감소, 고환의 생식선상피 세포의 쇠퇴, 부고환에서의 생식세포의 존재, 정자수 감소가 나타났다. 이들 효과는 0.6m㏖/㎏/day (체표 면적을 기준으로 임상용량)에서는 나타나지 않았다. 이들 효과는 개에 대한 비슷한 연구에서는 나타나지 않았다.

- 랫드에서 0.5∼15㏖/㎏ (체표면적을 기준으로 임상용량∼임상용량의 약 25배)의 용량으로 정맥내 단회 투여된 시험에서 투여 후 24시간 및 14일에서 수컷생식 기계에 이상반응을 발생시키지 않았다.

(나) 배ㆍ태자발생시험

- 이 약을 0.5m㏖/㎏/day(체표면적을 기준으로 임상용량)로, 수컷에 12주 동안, 암컷에 5주 동안(임신기간을 포함하여) 투여한 결과, 신생자의 출생시 및 이유기 체중이 감소되었다.

- 이 약을 암컷 랫드에서 임신 7일에서 17일까지 4.9m㏖/㎏/day(체표면적을 기준으로 임상용량의 약 10배)로 투여한 결과, 태자에서 평균태자의 무게 감소, 비정상적인 간엽형성, 흉골의 골화지연, 행동발달지연이 나타났다. 4.9m㏖/㎏/day(체표면적을 기준으로 임상 용량의 약 10배)의 투여용량에서 모체독성이 관찰되었다.

- 이 약을 임신 6일에서 18일까지 0.4 및 1.6m㏖/㎏/day(체표면적을 기준으로 임상용량 및 임상용량의 약 4배)로 투여한 결과, 태자에서 앞다리 만곡 및 심혈관계 이상 (흉곽동맥기형, 중격 결손, 비정상적인 심실)이 나타났다. 이러한 영향은 0.1m㏖/㎏/day(체표면적을 기준으로 임상용량의 약 0.3배)에서는 관찰되지 않았다. 모체독성은 관찰되지 않았다.

4) 항원성 시험 : 동물을 이용한 항원성시험에서 매우 약한 항원성을 나타내었다.