베네픽스주(혈액응고인자IX, 노나코그-알파 (유전자재조합)) - 의약품 상세정보

1) 이 약 성분에 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 햄스터 단백질에 과민반응의 병력이 있는 환자 

1) 과민반응

이 약을 포함하여 모든 IX인자 제제에 대해 아나필락시스를 포함한 알레르기 형태의 과민반응이 보고되었다. 이는 때때로 IX인자 억제인자의 생성과 일시적으로 밀접하게 연관되어 발생하였다. 따라서 두드러기, 전신적 담마진, 오한(경직), 홍조, 혈관부종, 가슴조임, 후두경련, 기관지연축, 호흡곤란, 천명, 실신, 저혈압, 빈맥, 흐린 시력, 아나필락시스 등의 과민반응 초기증상 및 징후에 대해 환자에게 알려주어야 한다. 만약 알레르기성 또는 아나필락시스성 반응이 발생하면 이 약 의 투여를 즉시 중지하고 쇼크 치료를 포함한 적절한 의료적 처치를 해야 한다. 이러한 증상이 나타날 경우, 환자는 이 약의 사용을 중지하고 의사와 상담하도록 하며 반응의 종류 및 정도에 따라 즉각적인 응급처치를 구할 것을 알려주어야 한다.

IX인자 억제인자를 가지고 있고 IX인자에 대한 알레르기 반응의 병력이 있는 혈우병 B환자에게 IX인자 제제를 투여한 경우, 면역내성유도에 따른 신증후군이 보고되었다. 면역내성유도에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

중증 알레르기 반응이 나타나면, 다른 지혈방법이 고려되어야 한다. 

1) 아래의 표는 이전 치료경험이 있는 환자 및 이전에 치료를 받은 적이 없는 환자에 대한 임상시험에서 보고된 이상반응과 시판 후 사용에서 확인된 이상반응이다. 빈도는 임상시험의 287명 환자에 대한 통합자료에서 이 약의 인과관계와 상관없이 나타난 사례들을 근거로 한다.

[표 1] 이상반응 표

a 편두통, 부비동 두통 포함

b 젖은 기침 포함

c 저역가 일과성 억제인자 생성 및 고역가 억제인자 생성

d 약물 과민반응, 혈관부종, 기관지연축, 천명, 호흡곤란, 후두경련 포함

e 혈압감소 포함

f 안면홍조, 열감, 피부온감 포함

g 반점발진, 구진발진, 반점구진발진 포함

h 흉통, 가슴조임 포함

i 주입부위 가려움, 주입부위 홍반 포함

j 주사부위 통증, 주입부위 불편감 포함

k 연조직염 포함

l 섬광암점, 흐린시력 포함

m 심장박동수 증가, 동성빈맥 포함

n C형 간염항체 양성환자 한 명에서 출혈증상에 이 약 투여의 12일 후 발생. 이 약과 경색과의 관계는 불명확하다.

o 시판후 확인된 이상반응

p 중심정맥카테터를 통해 이 약을 지속주입 받은 중증의 신생아에게서 상대정맥 증후군

q MedDRA 17.1 PT에 해당하는 용어가 없어, 보고된 용어 그대로 사용

이 약의 투여와 관련된다고 판단되는 의심스러운 과민반응이 발생하면 주입속도를 늦추거나 투여를 중단해야 한다.

억제인자 생성: B형 혈우병 환자는 중화항체(억제인자)를 생성할 수 있다.

2) 국내 사용성적조사에서 확인된 유해사례

국내에서 6년 동안 혈우병 B환자 178명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 유해사례 발현율은 5.06%(9명/178명, 12건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 1.12%(2명/178명, 3건)이며, 부적절한 치료반응 0.56%(1명/178명, 1건), SGOT 및 SGPT증가 0.56%(1명/178명, 2건)이 보고되었다. 중대한 유해사례 발현율은 2.25%(4명/178명, 5건)이며, 뇌출혈 1.12%(2명/178명, 2건), 혈우병성 관절병증 0.56%(1명/178명, 1건), 대장암종 0.56%(1명/178명, 1건), 부적절한 치료반응 0.56%(1명/178명, 1건)이 보고되었다.

중대한 약물유해반응 발현율은 0.56%(1/178명, 1건)으로 부적절한 치료반응이었다.

예상하지 못한 유해사례는 5.06%(9/178명, 10건) 발생하였으며, 뇌출혈 2건, SGOT 증가 1건, SGPT 증가 1건, 감기 1건, 관절통 1건, 구내염 1건, 대장암종 1건, 두통 1건, 부적절한 치료반응 1건이 발생하였다.

예상하지 못한 약물유해반응은 발현율은 0.56%(1명/178명, 2건)으로, SGOT 및 SGPT 증가였다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물유해반응은 없었다.

이중 중대하고 예상하지 못한 유해사례는 1.69%(3/178명, 4건) 발생하였으며, 뇌출혈 2건, 대장암종 1건, 부적절한 치료반응 1건이었다.

1) 혈전증

II, VII, IX, X인자를 함유한 사람혈장유래 IX인자 복합 농축물의 투여는 병력적으로 혈전색전성 합병증의 발생과 관련되어 있었다. 비록 이 약에는 IX인자를 제외한 다른 응고 인자는 없지만, IX인자를 함유한 다른 제제에서 관찰된 혈전증과 파종성 혈관내응고(DIC)를 유발할 가능성이 있다는 것을 인식해야 한다. 혈전색전성 합병증을 유발할 가능성이 있으므로 간 질환자, 수술 후 환자, 신생아 또는 혈전색전증 및 파종성 혈관내 응고증(DIC)이 있는 환자에게 이 약 투여 시에는 주의해야 한다. 이 약의 지속적 정맥주입 투여의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 중심정맥 카테터를 통해 이 약을 지속정맥주입 받은 중증의 신생아에게서 생명을 위협하는 상대정맥 (SVC) 증후군을 포함하는 혈전사례가 시판 후 조사에서 보고되었다. 각각의 경우에 대하여 이 약 치료의 유익성을 합병증의 위험성과 대비하여 고려하여야 한다.

2) 활성-중화항체(억제인자)

IX인자를 함유한 제제로 치료받은 환자에게는 활성 중화항체(억제인자)가 발견되었다. 모든 IX인자 제제와 마찬가지로, 이 약을 사용하는 환자에서 IX인자 억제인자가 발견되는지 모니터링해야 한다. IX인자 억제인자를 지닌 환자의 경우 차후 IX인자 투여시 아나필락시스의 위험성이 증가될 수도 있다. 알레르기 반응이 나타난 환자에 대해서는 억제인자 생성여부를 평가해야 한다. 예비적인 정보에 의하면 환자의 IX인자 유전자에서의 결손변이 존재와 억제인자 형성 및 급성 과민반응의 위험성 증가 사이에 연관성이 있을 수 있다고 한다. 특히, 처음 치료를 시작하는 초기에는 IX인자 결손변이를 지닌 환자의 경우 급성 과민반응의 증상 및 징후에 대해 자세히 조사해야 한다. IX인자 농축물로 인한 알레르기 반응의 잠재성을 고려할 때에, 알레르기 반응에 대한 적절한 의료적 처치가 가능한 의료기관에서 IX인자의 최초투여(대략 10-20)를 시행하여야 한다.

동물의 생식능력 및 수유에 대한 연구는 수행되지 않았다. 임부 및 수유부에게 IX인자 제제를 사용한 경험은 충분하지 않다. 따라서 이 약은 임부 및 수유부에게 반드시 필요한 경우에만 투여해야 한다.

이전 치료경험이 있는 소아 환자군 및 이전 치료경험이 없는 소아 환자군에 대한 안전성 및 유효성이 입증된 바 있다. 이전에 치료경험이 있는 소아 환자군, 최소한의 치료 경험이 있는 소아 환자군 및 이전 치료 경험이 없는 소아 환자군에 대한 추가적인 안전성 및 유효성 시험이 진행 중이다. 이전 치료 경험이 없는 환자군에 대한 임상시험에서 42회 투여 시 이 약과 관련된 이상반응은 보고된 바가 없다. 

고령자가 젊은 환자와 다르게 반응하는지를 판단하기 위한 이 약의 임상시험에는 65세 이상의 환자가 충분히 포함되지 않았다. 이 약을 투여받는 모든 환자와 마찬가지로, 고령자에 대해서도 용량을 개별적으로 선택하여야 한다.

재조합 혈액응고인자 IX 제제의 과량투여시 보고된 증상은 없다.

이 약은 동결건조된 가루를 제공된 용제로 용해하여 재구성한 후 정맥투여 한다. 몇 분에 걸쳐 주사해야 한다. 주입 속도는 환자의 순응 정도에 따라 결정한다.

지속적 정맥주입투여의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

이 약의 투여로 튜브 또는 주사기 내 적혈구의 응집이 보고되었다. 이 현상과 관련된 부작용은 보고되지 않았다. 응집 가능성을 최소화하기 위해서는 튜브로 들어오는 혈액의 양을 제한하는 것이 중요하다. 주사기로 혈액이 들어가면 안된다. 만약 튜브 또는 주사기 내에서 적혈구 응집현상이 나타날 경우에는 모두(튜브, 주사기 및 용해된 약물) 버리고 새로운 것으로 다시 주입해야 한다.

이 약은 폴리소르베이트80을 함유하고 있으며, 재구성시, 폴리소르베이트80은 염화비닐(PVC)로부터 DEHP(di-2 (ethylhexyl)phthalate)의 추출 비율을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이 약의 조제 및 투여시, 재구성 후 PVC용기에서 경과한 보관시간을 포함하여, 이를 고려해야 한다. 사용법을 준수하는 것이 중요하다.

이 약은 이 약의 포장에 제공된 인퓨젼세트와 용제가 들어있는 프리필드 주사기 또는 일회용 멸균 플라스틱주사기를 사용하여 투여되어야 하며, 바이알 내의 용액을 취할 때에는 바이알 어뎁터를 사용하여야 한다.

이 약은 동결을 피해야 한다. 재구성된 액은 3시간 이내에 주사해야 하며 투여 전까지는 실온에서 보관 가능하다.

1) 발암, 변이 및 수태능: 이 약은 Ames분석에서 돌연변이원성을 나타내지 않았으며 염색체 이상분석에서 nonclastogenic으로 나타났다. 발암성과 수태능 장애에 대한 연구 자료는 없다.

2) 베네픽스주 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU는 표시역가이며 이 약 1 바이알 당 혈액응고인자 IX의 실제 역가는 각 바이알의 라벨 및 포장박스에 표기한다.

3) 임상시험

(1) 이전 치료경험이 있는 환자를 대상으로 한 임상시험

(2) 수술에 대한 임상시험

(3) 이전 치료경험이 없는 환자를 대상으로 한 임상시험

(4) 예방요법에 대한 임상시험