마이아블록주(클로스트리디움 보툴리눔 독소 B형) - 의약품 상세정보

용법·용량에 기재된 용량을 초과해서는 안 된다.

2500 ~ 5000 U 의 초기 투여량은 본제에서만 국한된다. 이 투여량 단위는 본제에만 선택적으로 적용되며, 보툴리눔 독소 A형에는 적용되지 않는다. 보툴리눔 독소 A형에 대한 권고 투여 단위는 본제보다 현저히 낮으며, 본제에서 요구되는 투여 단위에서 독소 A형을 투여하면 시스템 독성과 생명에 위험한 임상적 결과를 유발할 수 있다.

모든 주사제의 경우처럼, 출혈이나 항응고 치료를 받는 환자들에게 주의하여 사용해야 한다.

1) 독소 효과의 원거리 확산

보툴리눔독소가 주사 부위에서 다른 부위로 퍼져 보툴리눔 중독을 일으킬 수 있다. 급격한 근력 쇠약, 원기 상실, 목쉼, 언어장애, 말더듬증, 방광통제상실, 호흡곤란, 삼킴장애(삼킴곤란), 복시, 흐린 시야와 눈꺼풀 처짐과 같은 증상이 발생할 수 있다. 호흡곤란이나 삼킴장애 등의 증상은 생명을 위협할 수 있으며 실제로 독소가 퍼져 사망한 사례보고가 있다. 경련성 뇌성마비 치료 어린이가 특히 고위험군에 속한다. 하지만 경련성 뇌성마비나 다른 증상을 치료한 어른의 경우도 같은 증상을 보일 수 있다. 경부근긴장이상 치료를 위한 투여량과 더 낮은 용량을 투약했을 때 위와 같은 이상반응이 일어난 사례가 있다.

2) 보툴리눔 독소 B형에 대한 아니필락시성 반응은 보고된 바 없지만, 다른 생물학적제제들과 마찬가지로, 아드레날린 및 다른 아나필락시 치료방법들에 대한 정보는 항상 준비되어 있어야한다.

3) 신경근접합부 이상이 있는 환자는 본제의 상용량에서 중증의 삼킴장애와 호흡기 손상 등 임상적으로 현저한 전신작용의 위험이 증가할 수 있다. 발표된 의약문헌에는 알려지거나 혹은 인지되지 않은 신경근접합부 이상을 가지는 환자에 보툴리눔 독소를 투여했을 때 극도로 민감한 전신작용을 나타낸 예가 매우 드물게 보고되고 있다. 일부의 예에서는 삼킴장애가 여러 달 지속되고 음식섭취를 위한 관(gastric feeding tube)설치가 필요했다.

4) 임상시험 시 경부근긴장이상을 가진 환자에게 본제 근육주사시 보툴리눔 중독증 (Botulism) 이 나타난 기록은 없었다. 그러나 만일 보툴리눔 중독증이 임상적으로 의심된다면, 전신 쇠약이나 마비, 호흡 기능의 모니터링을 위한 입원이 필요하다.

5) 삼킴장애는 경부근긴장이상 환자에 있어 모든 보툴리눔 독소를 처치했을 경우 일반적으로 나타나는 이상반응이다. 문헌에 의하면 음식섭취를 위한 관삽입을 해야 하는 중증의 삼킴장애 보고의 예는 드물다. 또한 삼킴장애에 수반하여 환자가 흡인성 폐렴으로 발전하거나 사망한 보고 예도 드물다.

6) 상호대체 불가능

보툴리눔독소 제제 마다 독소 함유량이 다를 수 있으므로 한 제품의 단위(unit)은 다른 제품의 단위로 변환될 수 없다.

이 제품은 사람의 혈액에서 유래한 알부민을 함유한다. 유효 공여자 스크리닝과 제품 제조공정을 통하여 볼 때, 알부민은 바이러스성 질환을 거의 매개하지 않는다. Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) 매개의 이론적인 위험 또한 매우 희박하다고 생각된다. 알부민의 바이러스성 질환이나 CJD매개의 예는 확인된 바 없다.

1) 본 제제의 주성분이나 부형제에 과민증이 있는 환자.

2) 기타 알려진 신경근육 질환 (e.g. ALS 나 말초 신경장애) 이나, 알려진 신경근육 접합 부분 이상 (e.g. 중증 근무력증 이나 랑베르-이튼 증후군)등 특히 근육 약화를 가져오는 질병을 가진 사람

3) 임신 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

1) 개요

모든 연구에 있어 본제의 처치와 관련있는 가장 일반적인 이상반응은 구갈, 삼킴장애, 소화불량 그리고 주사부위의 통증이다.

구갈과 삼킴장애는 가장 많은 빈도로 본제 투여의 중단을 초래하는 이상반응이다. 흉쇄유돌근 (Sternocleidomastoid muscle) 에 투여 증가량에 따라 삼킴장애의 발병도의 증가가 보고되었다.

구갈의 발현 또한 두반극근(Semispinalis captius), 승모근(Trapezius), 흉쇄유돌근(Sternocleidomastoid muscle)에 주사된 용량증가에 따라 증가함을 보였다.

보툴리눔 독소 A형을 투여한 약력을 가지지 않는 피험자는 단지 9명만이 연구되었다. 이상반응 비율은 이 환자들에 있어 충분히 평가되지 않았고, 표1) 에 설명된 것 보다 높을 수 있다.

2) 논의

제품에 대한 임상시험 시 관찰된 이상반응의 비율은 다른 제품에 대한 임상시험에서의 비율과 직접 비교할 수 없으며 실제 임상 투여 시에 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수도 있다. 그러나 임상시험 용량으로부터의 이상반응에 관한 정보는 약물 사용과 관련되어 나타나는 이상반응의 확인과 비율을 산출하는데 기초를 제공한다.

본제는 위약 대조 단회투여 연구와 비대조 반복투여 연구를 모두 실시하였다. ; 대부분의 투여 세션과 환자들은 비대조 연구였다.

아래에 설명되는 데이터는 4개 혹은 그 이상의 투여 세션에서 300명 이상의 환자를 포함하는 다양한 용량의 본제에 노출된 570명의 피험자의 투여결과를 반영한다. 대부분의 투여 세션의 투여량은 12,500U 혹은 그 이하였다. 20,000U 혹은 25,000U의 용량을 투여받은 환자는 57명 이었다. 9명을 제외하고는 보툴리눔 독소 A형을 투여한 약력이 있었으며, 반복투여를 위해 충분한 관용이 있었다.

이상반응의 비율과 본제와의 연관성은 위약 대조 연구로부터 얻어진 결과로 가장 잘 평가할 수 있었다. 표2)의 데이터는 위약 대조 연구에서 본제에 노출된 환자 중 적어도 5%에서 발견되는 이상반응을 나타내었다. 모집단은 66%의 여성을 포함하며 평균연령은 55세였다. 환자의 대부분은 코카시안이었고, 정도면에서는 모두 중등도에서 중증의 경부근긴장이상 이었다.

본제를 사용한 모든 임상시험에서 (비대조 연구를 포함한 570명의 환자), 구갈 혹은 삼킴장애의 대부분의 사례는 경증 또는 중등도였다. 심각한 삼킴장애가 환자의 3%에서 보고되었으며 의학적 개입이 필요한 사례는 없었다. 심각한 구갈은 환자의 6%에서 보고되었다. 삼킴장애와 구갈은 반복투여 연구에 있어 중단을 초래하는 가장 큰 빈도의 이유가 되는 이상반응이다.

다음의 추가적인 이상반응은 임상시험에 참여한 2% 혹은 그 이상의 환자에서 보고되었다. (COSTART terms)

· 전신 : 알러지 반응, 발열, 주사와 관련된 두통, 흉통, 오한, 헤르니아, 권태, 종기(농양), 낭종, 종양, 바이러스 감염

· 근골격계 : 관절염, 관절이상

· 심혈관계 : 편두통

· 순환기계 : 호흡곤란, 폐 장해, 폐렴

· 신경계 : 불안, 진전, 감각과민, 졸음, 혼돈, 경부 근긴장이상/사경에 의한 통증, 현기증, 혈관확장

· 소화기계 : 위장관 장해, 구토, 설염, 위염, 치아장해

· 피부 및 부속기관 : 가려움증

· 비뇨생식기계 : 요로 감염, 방광염, 질 모닐리아증,

· 특수감각 : 약시, 중이염, 시력이상, 맛의 왜곡, 이명

· 대사 및 영양장해 : 국소부종, 부종, 고콜레스테롤혈증

· 혈액, 림프계 : 반상출혈

표1) 대조 연구에서 단회 투여 세션 (임상연구 AN 072-009, 301, 302) 에 의거한 용량 그룹별로 마이아블록주를 투여한 환자의 적어도 5%이상 보고되는 투여-발현 이상반응

3)면역원성

면역원성은 임상연구 AN072-301 과 AN072-302 에 참여한 환자 전원에 있어서 본제에 대해 유발되는 항체의 생성을 검출하기 위해 ELISA 와 마우스 중화 항체 분석 (Mouse Neutralizing Antibody Assays, MNAA) 을 수행하여 확인하였다. 시료는 초기 시점 (Baseline), 치료 후 4주, 연구 종료 시점에서 채취하였다. ELISA 분석은 매우 감도가 높고 매우 적은 적정농도(titres) 에서도 본제에 대한 순환 항체를 검출할 수 있으나, 이것이 중화 항체인지 여부는 설명할 수는 없다. MNAA 는 in vitro 분석으로 독소에 대한 중화 항체를 확인할 수 있다. MNAA에 의해 측정된 보툴리눔 독소 B형에 대한 측정 가능한 중화항체를 가진 환자의 혈청시료는 없었다.

임상 AN072-351 과 AN072-352 의 459 명 환자에 대해 면역원성에 대한 연구를 추가로 실시하였다. 환자의 대다수가 본제를 지속적으로 투여 받았음에도 불구하고, 6%의 환자가 양성 MNAA 를 나타냈다. 보툴리눔 독소 A형에 대해 반응을 보이는 환자와 저항성을 나타내는 환자와의 면역원성 반응의 차이가 거의 없다는 제한된 데이터가 있으나, 확정된 결론을 짓기에는 불충분한 데이터였다. 본제가 보툴리눔 독소 A형보다 면역원성이 크거나 작다는 증거는 없다.

1) 아미노글리코사이드계 항생물질 혹은 다른 근신경 전달을 저해하는 약물(예를 들어 큐라레유사 물질)들과 본제의 병용투여는 독소의 효과가 강화될 수 있다는 것을 주의하여 수행해야 한다.

2) 다른 클로스트리디움 보툴리눔 독소 혈청형을 동시 또는 4개월 내에 투여한 경우의 효과는 알려지지 않았다. 다른 보툴리눔 신경독소 혈청형의 병용이나 투여 중복에 의해 신경근 마비가 증강될 수 있다.

Pregnancy Category C

본제에 대한 동물의 생식 연구는 수행되었다. 그러나 임신부에 투여하였을 때 태아손상을 유발하거나 생식능력에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 알려지지 않았다. 본제는 필요성이 분명치 않으면, 임신 기간 동안 사용되지 말아야 한다.

사람의 유즙으로 이약이 분비되는지 여부는 알려지지 않았으나 많은 약들이 유즙으로 분비되기 때문에 수유부에 본제투여는 권장되지 않는다.

소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

경부근긴장이상에 대하여 권고된 용량은 고령자를 포함한 모든 연령의 성인에게 적용 가능하다.

감소된 근육량을 가진 환자에 있어서 투여량은 개개 환자의 필요량에 따라 조절되어야 한다.

동물에서 발암가능성평가에 대한 장기연구는 수행되지 않았다.

1) 클로스트리디움 보툴리눔 독소 A형을 투여한 약력을 가지지 않는 9명의 피험자만이 연구되었으므로, 보툴리눔 독소를 처음 투여하는 환자의 경우에는 본제의 저용량으로 투여를 시작해야 한다.

2) 임상시험에서 클로스트리디움 보툴리눔 독소 A형 투여 후 16주후에 본제를 투여하였다.

과용량에 대한 징후와 증상은 주사직후에 분명하게 나타나지 않는다. 사고로 투여되거나 경구투여한 경우, 여러 주에 걸쳐 전신 쇠약 또는 마비 증상과 징후를 관찰해야 한다.

과량 투여의 케이스 (전신 독성을 나타내는 몇 경우) 가 보고 되었다. 15,000 U 까지 용량 증가를 하는 경우, 성인에 있어서 확연한 전신 독성을 드물게 나타내었다.

만약 보툴리눔 증독증이 임상적으로 추정된다면, 호흡기능 (초기 호흡기능 장애)의 모니터링을 위해 입원이 요구된다.

과용량 투여 후 항독소가 투여될 수 있으나, 항독소는 항독소 투여시점에 이미 발현된 근무력화를 역전시키지 않는다.

1) 이 약은 냉장 보관 (2 ~ 8℃) 하고, 얼지 않도록 주의한다 (얼었을 경우 사용하지 않고 폐기한다).

2) 차광할 수 있는 제품의 포장 상자에 바이알을 보관한다.

3) 바이알은 상온에서 8 시간까지 보관이 가능하다.

4) 제품은 개봉 즉시 사용한다. 만약 즉시 사용되지 않았다면, 사용자가 책임이 있다.

5) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

6) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고의 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

7) 단회 사용 용기이며 사용후 남은 용액은 모두 의약용 생물 위험 폐기 절차에 따라 폐기처분해야 한다.

8) 바이알은 사용 전 육안으로 확인해야 한다. 만약 본제의 용액이 무색 또는 미황색의 투명한 액이 아닌 경우에, 또는 바이알에 손상이 있거나 이물질이 있는 것으로 보이면, 제품은 의약용 생물 위험 폐기 절차에 따라 폐기해야 한다.

9) 10% 가성 용액이나 과염소산나트륨 (보통 1 리터 물에 염소산 2 mL (0.5%) 를 섞어 사용) 용액으로 과량 흘려 오염을 제거한다. 방수 장갑을 착용하고 적절한 흡수제로 물기를 제거한다. 멸균백에 흡수시킨 독소를 넣고, 의약용 생물 위험 폐기 절차에 따라 폐기 절차를 진행한다.

10) 본제의 특이성으로, 사용된 바이알, 주사침, 실린지는 반드시 의약용 생물 위험 폐기 절차에 따라 폐기 절차를 진행한다.

11) 흔들지 말 것.

12)용기에 인쇄된 유효기간을 넘겨 사용하지 말 것.

이 약의 효과와 위험에 관한 어떤 우려든 의사와 상담한다. 이상반응의 징후나 증상에 주의를 기울인다. 치료 후 삼키기나 말하기에 곤란을 겪거나 호흡곤란, 근력약화를 경험하면 즉각적으로 의료적 도움을 구한다. 이상반응은 치료 후 몇 시간 내에 또는 수 주 후에 나타날 수 있다.

1) 본제는 클로스트리디움 보툴리눔 균주에서 생성되는 독소이다. 본제는 신경세포에서 생성되고 근수축에 관여하는 아세틸콜린이라는 화학적 전달물질의 방출을 감소시킨다. 만약 신경세포가 이러한 신경전달물질의 방출이 저해된다면, 비이상적인 근육 수축이 감소되거나 완전히 차단된다.

본제는 경부근긴장이상의 치유에만 사용된다.

2) 본제를 사용하기 전

다음의 경우에 투여 받지 말아야 하기 때문에, 만약 해당 사항이 있다면, 의사에게 사전에 말해야 한다.

- 이 약물의 부형제에 알러지가 있는 경우

- 신경이나 근육 관련 질병을 앓고 있는 경우

(특별히 근육 약화를 일으키는 질병의 경우)

- 임신이나 수유 중인 경우

다음의 경우에도 의사와 미리 상담해야 한다.

- 혈우병 같은 혈액 관련 질병을 앓고 있는 경우

- 혈구 응고를 방해하는 와파린 같은 약물을 투여받고 있는 경우

- 폐에 이상이 있을 경우

- 본제 투여 전이나 후로 삼킴장애가 있을 경우

18 세 이하의 환자에게는 해당 연령대에 대한 연구가 진행된 적이 없으므로, 일반적으로 본제는 투여되지 않는다.

만약 환자가 호흡곤란이나 삼킴장애로 장애를 겪고 있으면, 호흡기성 폐렴이나 잠재적인 호흡기 질환의 위험이 있을 수 있으므로, 본제의 투여는 특별히 신중히 해야 한다.

가. 다른 약물 복용

항생제를 복용하고 있다면 사전에 의사에게 말해야한다. 만약 환자가 수술 예정이면 일반적인 마취 전에 투여되는 약물과의 작용을 일으킬 수 있기 때문에 본제를 투여해도 될지의 여부를 의사와 상담해야 한다.

만약 환자가 최근에 다른 약물을 복용하고 있다면, 처방된 의약품이 아니더라도 의사에게 알려야 한다.

나. 임신 및 수유

일반적으로 환자가 임신 중이나 수유 중이면 본제를 투여하지 않는다. 약물을 투여받기 전에는 의사와 상담해야 한다.

다. 운전 및 기계 사용

만약 환자가 피곤하거나 지각능력이 감소하면 운전이나 기계 작동 시 주의를 해야 한다.

라. 본제의 부형제에 대한 중요 정보

본제는 아주 미량의 인간 혈액 유래 알부민을 함유하고 있다. 감염에 대한 위험은 없으나, 전적으로 배제할 수는 없다.

3) 투여

의사의 진단과 환자의 이전의 본제 투여에 대한 반응에 따라 용량은 증감할 수 있다.

환자가 본제의 영향에 너무 강하거나 약하면 의사와 상담해야 한다.

본제는 문제를 일으키는 부위에 따라 목이나 어깨 근육에 투여한다. 의사는 본제를 투여할 근육을 결정하며, 각 근육의 각기 다른 부위에 나누어 투여 한다.

본제의 효과는 일반적으로 약 12 ~ 16 주 후에 사라진다. 의사는 환자의 추가 투여 시점과 투여량에 대해 결정한다.

환자는 증상이 없어질 때까지 반복 투여를 할 수 있다. 환자가 여러 번 투여를 받은 후에는 항체를 형성하고 치유효과가 감소할 수 있다. 의사는 이를 인지하고 증상을 살펴야 한다.

만약 환자가 필요 이상으로 본제를 투여 받았을 경우, 투여되지 않은 부위의 근육 약화를 느낄 수 있다. 이 경우 즉시 의사에게 알려야 한다. 환자는 호흡에 곤란이 있으면 즉시 의사에게 말해야 한다.

만약 위급하면 응급지원을 요청해야 한다.

본제의 재투여 받을 시기를 잊을 경우, 본제의 효과는 점차 사라지게 되고 비이상적인 근육 수축이 다시 발생할 수 있다.