젬플라캡슐1마이크로그램(파리칼시톨) - 의약품 상세정보

1) 부갑상선호르몬의 과도한 억제는 혈청 칼슘 수치의 상승 및 무력성 골병변(low-turnover bone disease)을 야기할 수 있다. 적절한 임상 수치에 도달하기 위해 환자 모니터링과 개별적인 증량계획이 필요하다.

2) 비타민 D화합물 및 인산염의 과량투여는 고칼슘혈증을 유발하고 응급조치가 필요할 수있다. 급성고칼슘혈증은 심장부정맥, 발작을 유발할 수 있다.

3) 임상적으로 현저한 고칼슘혈증이 나타나고, 그 환자가 칼슘함유 인결합제를 투여 받고 있는 경우, 결합제의 용량을 줄이거나 투여를 중지해야 한다.

4) 모든 원인에 의한 고칼슘혈증은 디기탈리스의 독성을 강화시킬 수 있으므로 이 약과 병용투여시 주의하여야 한다.

5) 이 약의 만성 투여는 고칼슘혈증, 칼슘과 인의 곱(Ca×P) 상승 및 전이성 석회화의 위험을 유발할 수 있다.

6) 이 약과 케토코나졸을 병용하여 투여할 때는 주의를 기울여야 한다.

7) 이 약은 소량(캡슐당 100mg 이하)의 에탄올(알코올)을 함유하고 있으므로, 알코올 중독 환자에게 유해할 수 있다. 임부 또는 수유부, 소아 및 간장애 환자나 간질 환자와 같은 고위험군에 투여시 이를 고려해야 한다.

1) 이 약 또는 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2) 비타민D 독성의 증거가 있는 환자

3) 고칼슘혈증 환자

만성신장질환 3기 및 4기

3기와 4기 만성신장질환(Chronic Kidney Disease) 환자 220명에 대해 실시된 3건의 24주간의 이중 맹검 , 위약 대조, 다기관 임상시험에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 이 약을 투여한 환자와 위약군 환자사이에 고칼슘혈증 (각각 2% 및 0%) 및 Ca×P 상승 (각각 12% 및 6%)의 발생빈도는 통계적으로 유의한 차이가 없었다.

이 약을 투여한 환자에게서 가장 빈번하게 보고되는 이상반응은 발진으로서, 2%의 환자에게서 발생하였다.

이 약과 관련되는 것으로 여겨지는 모든 이상반응을 신체 기관계 및 절대 빈도수에 따라 나열하였다.( 매우자주 (≥1/10); 자주 (≥1/100 에서 <1/10); 때때로 (≥1/1,000 에서 <1/100); 드물게 (≥1/10,000 에서 <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000),; 알려지지 않음)

만성신장질환(Chronic Kidney Disease) 3기 및 4기에 대한 임상시험에서 보고된 이상반응

만성신장질환 5기

5기 만성신장질환(Chronic Kidney Disease)환자 88명에 대해 실시된 1건의 12주간의 이중 맹검 , 위약 대조, 다기관 임상시험에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 이 약을 투여한 환자와 위약군 환자사이에 고칼슘혈증 (각각 2% 및 0%) 및 Ca×P 상승 (각각 10% 및 4%)의 발생빈도는 통계적으로 유의한 차이가 없었다.

이 약과 관련되는 것으로 여겨지는 모든 이상반응을 신체 기관계 및 절대 빈도수에 따라 나열하였다. ( 매우자주 (≥1/10); 자주 (≥1/100 에서 <1/10); 때때로 (≥1/1,000 에서 <1/100); 드물게 (≥1/10,000 에서 <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000) ; 알려지지 않음)

만성신장질환(Chronic Kidney Disease) 5기에 대한 3상 시험에서 보고된 이상반응

시판 후 경험으로부터의 이상반응

다음의 이상반응들이 시판후 경험에서 보고되었다. 이상반응은 신체기관별로 기술되었다.

면역기계 이상 : 알레르기 반응, 두드러기, 혈관부종 및 후두부종

1) 이 약이 운전이나 기계 조작 능력에 미치는 영향에 대해서는 연구된 바 없으나, 파리칼시톨이 운전이나 기계 조작 능력에 미치는 영향은 무시할 만하다고 여겨진다.

2) 환자를 위한 정보 : 환자가 칼슘보급제와 인을 제한하는 식이요법을 준수하도록 지도해야 한다. 만성 신부전환자는 혈청 인 수치를 조절하기 위해 적절한 형태의 인산염-결합물이 필요할 수 있으나 알루미늄 함유제제의 과도한 사용은 피해야 한다. 환자에게 고칼슘혈증 증상에 대해 주의 깊게 알려주어야 한다.

3) 필수적인 실험실적 검사 : 약물투여 초기에는 혈청 칼슘치와 인치를 자주 측정해야 하며(주 2회) 투여용량 결정 후 최소 월 1회마다 측정해야 한다. 3개월마다 혈청 또는 혈장 부갑상선호르몬의 측정이 추천된다. 이 약의 용량 조절시 좀더 빈번한 실험실적 검사가 필요할 수 있다.

1) 케토코나졸은 여러 cytochrome P450(CYP) 효소의 비특이적인 저해제로 알려져 있다. In vivo 및 in vitro 자료는 케토코나졸이 파리칼시톨 및 다른 비타민D 유도체들의 대사에 관여하는 효소들과 상호작용을 일으키는 것을 암시한다. 파리칼시톨과 케토코나졸을 병용투여 시 주의를 기울여야 한다. 케토코나졸을 200mg씩 하루에 두 번씩(BID) 5일간 투여했을때 , 이 약의 약동학에 미치는 영향에 대해, 건강한 피험자를 대상으로 시험을 실시하였다. 파리칼시돌의 Cmax 는 거의 영향을 받지 않았으나, AUC_0-∞ 는 약 두 배 증가되었다. 평균 반감기는 파리칼시톨을 단독으로 투여시 9.8시간인데 비해, 케토코나졸과 병용하여 투여했을 때는 17.0시간 이었다. 이 결과는 파리칼시톨을 경구 또는 정맥으로 투여시 케토코나졸과의 약물상호작용에 의한 최대 파리칼시톨의 AUC_0-∞ 의 증강은 두배를 넘지 않는 것을 의미한다. 파리칼시톨은 CYP3A에 의해 부분적으로 대사되고 케토코나졸은 CYP3A 효소의 강력한 저해제로 알려져 있으므로 파리칼시톨은 케토코나졸이나 다른 강력한 CYP3A 저해제와 병용투여시 주의를 기울여야 한다.

2) 약물상호작용에 관한 특별한 시험은 실시되지 않았으나, 고칼슘혈증에 의해 디기탈리스 독성이 악화되므로, 파리칼시톨과 디기탈리스를 병용하여 처방할 때는 주의를 기울여야 한다.

3) 고칼슘혈증과 Ca×P의 상승의 위험이 있으므로, 이 약과 인산염 또는 비타민 D 관련 화합물을 병용투여하지 않는다.

4) 칼슘함유 약물 또는 Thiazide계 이뇨제를 고용량 투여시 고칼슘혈증의 위험성을 증가시킬 수 있다.

5) 마그네슘 함유 약물들(예:제산제)은 고마그네슘혈증을 일으킬 수 있으므로, 비타민D 관련 약물과 병용하여 투여해서는 안된다.

6) 알루미늄 함유 약물(예:제산제, 인-결합제)은 혈중 알루미늄 수치의 상승 및 골 독성을 일으킬 수 있으므로, 비타민D 관련 약물과 만성적으로 병용하여 투여해서는 안된다. 알루미늄의 투석액에서의 농도는 10㎍/L 미만이어야 한다.

7) 지용성 비타민의 장관흡수에 영향을 주는 제제(예. 콜레스티라민)는 이 약의 흡수를 방해할 수 있다.

1) 임부 : 이 약의 임산부에 대한 적절하고 잘 조절된 연구는 없다. 동물 실험에서는 생식독성이 나타났다. 이 약의 잠재적인 위험성이 알려져 있지 않으므로, 임신 중에는 이 약의 치료상의 유익성이 태아에 대한 위험성을 명백히 상회하는 경우에만 사용되어야 한다.

2) 수유부 : 이 약이 인간의 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 동물시험에서 파리칼시톨이나 그의 대사체들은 모유로 소량 분비되는 것으로 나타났다. 수유의 지속여부 또는 이 약을 통한 치료의 지속여부는 수유 및 이 약을 통한 치료의 유익성을 고려하여 결정하여야 한다.

3) 소아 : 이 약의 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되어 있지 않다.

4) 고령자 : 안전성과 효과 면에서 고령자(65-75세)와 젊은 환자들 사이에 전체적인 차이는 없었으나, 일부 노인 환자들의 약물에 대한 민감도 증가는 배제할 수 없다.

5) 간장애 환자 : 경증에서 중등도의 간장애 환자들은 용량의 조절이 필요하지 않다.

중증의 간장애 환자에 대한 이 약의 사용 경험은 없다.

이 약의 과량투여는 고칼슘혈증, 고칼슘뇨증, 고인산혈증 및 부갑상선호르몬의 과도한 억제를 유발할 수 있다. 이 약과 병용하여 다량의 칼슘과 인을 병용투여하면 유사한 이상을 야기할 수 있다.

임상적으로 현저한 고칼슘혈증 환자의 치료는 이 약의 즉각적인 용량 감소 또는 투여 중지, 저칼슘식이요법, 칼슘보충제의 중단, 환자의 가동화, 체액 및 전해질의 불균형 주의, 전기심전도의 이상여부 평가 (디기탈리스 투여받는 환자에 필수) 및 혈액투석 또는 무칼슘투석물에 의한 복막투석을 포함한다. 혈청 칼슘치는 정상 혈청 칼슘치가 나타날 때까지 자주 모니터링해야 한다. 이 약은 투석으로 완전히 제거되지 않는다.

우발적으로 이 약을 급성 과량복용한 경우의 처치는 일반적인 지지요법에 따른다. 만일 이 약을 과량복용한 지, 얼마 지나지 않았다면 흡수를 방지하기 위하여 구토를 유도하거나 위세척을 실시하는 것이 유익할 수 있다. 복용한 약이 이 위를 통과한 후에는 광유(mineral oil)을 투여하여 분변으로의 배출을 촉진시킬 수 있다.

고칼슘혈증과 관련된 비타민 D 중독증상과 징후는 다음과 같다.

초기 : 쇠약, 두통, 졸음, 구역, 구토, 구갈, 변비, 근육통, 골통, 금속성 맛

후기 : 식욕부진, 체중 감소, 결막염(석회화), 췌장염, 광선공포증, 비루, 가려움증, 고열, 리비도 감퇴, BUN 상승, 고콜레스테롤혈증, AST와 ALT 상승, 변위성 석회증, 고혈압, 심부정맥, 졸음, 사망 그리고 드물게 명백한 정신병.

1) CD-1 마우스에 대한 104주 발암성시험에서 1, 3, 10μg/kg(AUC를 기준으로 0.24μg/kg과 동등한 용량인 인체 용량 14μg에서의 AUC의 2～15배)을 피하투여시 자궁 평활근종과 평활근육종의 발생 증가가 관찰되었다. 10μg/kg의 최고 용량에서 자궁 평활근종 발생율은 대조군과 현저히 달랐다. 랫트에 대한 104주 발암성시험에서 0.15, 0.5, 1.5μg/kg(AUC를 기준으로 0.24μg/kg과 동등한 용량인 인체 용량 14μg에서 노출의 1～7배 미만)을 피하투여시 양성 부신 크롬친화세포종의 발생이 증가했다. 랫트에서 크롬친화세포종의 발생 증가는 이 약으로 인한 칼슘 항상성 변화와 관련있을 수 있다.

2) 이 약은 대사적 활성이 있거나 또는 없는 in vitro상의 에임즈시험(Ames Assay), 마우스 림프종 돌연변이시험 또는 인간 림프세포 염색체 이상시험에서 유전독성을 나타내지 않았으며 in vivo상의 마우스 소핵 시험에서도 유전독성의 증거는 없었다.

3) 이 약은 암수 랫트에 최대 20㎍/kg [체표면적(mg/m²) 기준 인체 최대 권장투여량(0.24㎍/kg)의 13배 상당]까지 정맥투여시 수정율에 영향을 주지 않았다.