욘델리스주사1.0밀리그램(트라벡테딘) - 의약품 상세정보

1) 간장애

환자들은 이 약으로 치료를 시작하기 위해 간기능 변수에서 특정 기준을 만족해야 한다. 간장애에 의해 이 약에 대한 전신노출이 증가되고 따라서 간독성의 위험이 증가될 수 있기 때문에, 임상적으로 유의한 간질환을 갖고 있는 환자들은 철저하게 모니터링하고 필요한 경우 용량을 조절해야 한다. 주기를 시작할 때에 빌리루빈 수치가 증가된 환자는 이 약으로 치료해서는 안 된다.

2) 간기능 검사 이상

아스파르트산 아미노기전이효소(AST)와 알라닌 아미노기전이효소(ALT)의 가역적인 급성 증가가 이 약을 투여한 환자에서 보고되었다. 주기 중간에 AST, ALT 및 알칼리성 포스파타제가 증가된 환자는 용량감소가 필요할 수 있다. 주기를 시작할 때에 빌리루빈 수치가 높은 환자에서는 이 약으로 치료해서는 안 된다.

3) 신장애

치료 전과 치료 중, 크레아티닌 청소율을 모니터링해야한다. 이 약은 크레아티닌 청소율이 30 ml/min 미만인 환자에서는 사용할 수 없다.

4) 골수억제

이 약을 투여받는 환자를 대상으로 한 임상시험에서 3-4 등급의 혈액학적 검사이상(호중구감소증, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈)이 보고되었다.

감별계산과 혈소판계산을 포함한 전혈구수(full blood cell count)는 치료 전과 처음 두 주기 동안은 매주, 그 이후로는 주기 사이에 1 회 수행되어야 한다. 필요할 경우 적극적인 보조치료법을 즉시 시작해야 한다. 혈액학적 독성 발생시 집락자극인자(Colony stimulating factors)가 투여될 수 있다.

5) 횡문근융해증과 중증의 CPK 증가(> 5 x ULN)

신부전, 횡문근융해증 및 기타 근육 관련 독성(근염, 근무력증)과 관련한 중증의 CPK 수치상승(Grade 3-4)이 보고되었다. 이러한 환자들 중, 횡문근융해증과 신부전으로 인해 치명적인 결과가 있었다.

횡문근융해증은 보통 골수독성, 중증의 간기능 검사 이상 또는 신부전과 함께 나타난다. 따라서, 치료기간과 재치료 전에 치료지침을 엄수하여 CPK 를 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 이 약은 CPK 가 정상상한치의 2.5 배를 초과하는 환자에서는 사용하면 안 된다. 횡문근융해증이 발생하면, 지시된 바에 따라 비경구적 수분공급, 소변 알칼리화, 투석과 같은 보조치료를 즉시 시행해야 한다. 이 약의 투여는 환자가 완전히 회복될 때까지 중단해야 한다. 횡문근융해증과 관련된 약물(예, 스타틴류)을 이 약과 동시에 투여하면, 횡문근융해증의 위험이 증가될 수 있기 때문에 주의해야 한다.

6)알레르기 반응

시판 후 경험 중, 이 약의 투여와 관련하여 아주 드문 사망 사례의 발생을 포함한, 과민 반응의 사례들이 드물게 보고되었다.

1) 임부, 수유부

2) 이 약의 성분에 과민성인 환자

3) 활동성인 중대한 감염 또는 조절되지 않는 감염이 있는 환자

4) 황열백신과 함께 투여하는 경우

아래 보고된 이상약물반응은 유효한 이상반응 정보를 종합적으로 평가하여 이 약의 사용과 타당하게 연관되었다고 판단된 이상반응이다. 각각의 사례와 이 약과의 인과관계를 충분하게 규명할 수는 없다. 또한 임상연구는 다양한 조건 하에 수행되었기 때문에, 본 임상연구에서 관찰된 이상약물반응의 비율을 또 다른 약물의 임상연구에서 관찰된 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상에서 사용될 때 나타날 비율을 의미하지 않을 수 있다.

매우 흔한 이상반응 (≥20%) 은 빈혈, ALT/AST의 증가, 백혈구감소증, 호중구감소증, 오심, 피로, 혈중 알부민 감소, 혈중 알칼리성 포스파타제 증가, 혈소판감소증, 구토, 혈중 크레아티닌 증가, 변비, 식욕감소, 혈중 크레아티닌 포스포키나제 증가, 설사, 호흡곤란, 두통, 발열이었다. 치명적인 이상반응은 환자의 2.3 %에서 발생하였다. 그들은 때때로 골수억제 및 발열성 호중구감소증 (일부는 패혈증을 수반), 간 기능 장애, 신장 또는 여러 장기 부전, 횡문근융해증을 포함한 반응들이 복합적으로 나타난 결과였다.

표 1-임상시험(2 상 및 3 상) 에서 추천된 용법 [1.5 mg/m², 3 주마다 24 시간 주입 (24-h q3wk)]으로 투여했을 때 1% 이상의 환자에서 보고된 이상반응

*발생율은 각 실험실적 검사 별 시험대상자 수를 분모로 하여 계산됨

혈액 및 림프계 장애

- 호중구감소증 및 감염 : ET743-SAR-3007 연구에서 호중구감소증의 등급에 상관없이 환자 발열성 호중구 감소증, 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 선택 감염이 있었다 이 약을 사용한 군에서 치명적인 사례가 있었다.

- 혈소판감소증 및 출혈 : 혈소판감소증과 관련된 출혈반응은 환자의 1% 미만에서 발생하였다.

간담도계 장애

- AST/ALT 증가: AST 와 ALT 의 3 , 4 등급의 일시적인 증가가 관찰되었다. 최고수치에 도달한 시간의 중앙값은 AST 와 ALT 모두 5 일이었다. 대부분의 수치는 14-15 일까지는 등급 1 로 감소되거나 해소되었고, 주기의 2% 미만은 25 일 이후에 회복되었다. ALT 와 AST 의 증가는 누적되지 않았고, 시간이 지날수록 증가되는 정도가 감소되는 경향을 보였다.

- 고빌리루빈혈증: 빌리루빈은 증상발현 후 약 1 주일째에 최고치였고, 증상 발현 후 약 2 주일 후 해소되었다.

- 중증 간 손상 : ET743-SAR-3007연구에서 이 약을 사용한 군에서 간기능 검사에서 주요 실험실 이상이었던 간 손상과 관련한 3, 4 등급의 이상반응이 있었다. 중증의 약물로 유도된 간 손상(AST/ALT >3×ULN, 총 빌리루빈 ≥2×ULN 그리고 총 빌리루빈 ≥2×ULN으로 최초로 증가한 당일 및 그 이전 날의 ALP <2×ULN 및 다른 대체 설명이 없는 경우)은 드물었다. 2상 및 3상 시험에서 중증의 간 손상의 징후가 있었으며, 황달, 간 비대, 간 통증을 포함했다. 간 손상의 존재 하에서 사망률은 환자의 1% 미만으로 나타났다.

- 횡문근융해증 : 한 환자에게서 횡문근융해증이 치명적이었다.

기타 이상반응

1) 패혈성 쇼크: 임상 시험 및 시판 후 경험에서 패혈성 쇼크의 사례들이 단독 요법 또는 병용 요법으로 치료받았던 환자에게서 흔하지 않게 보고되었으며, 이중 일부는 사망 사례였다.

2) 간부전: 이 약으로 치료 받은, 중대한 기존 질환을 가지고 있던 환자에게서 사망 사례들을 포함한 간부전 사례들이 드물게 보고되었다. 이 사례들에서 관찰된 이 약의 독성을 증가시키는데 영향을 미쳤을 것으로 추정되는 잠재적 위험인자로는, 권장되는 가이드라인과 일치하지 않는 용량 조절, 다양한 경쟁적인 CYP3A4 기질 또는 CYP3A4 저해제로 인한 잠재적인 CYP3A4 상호 작용, 또는 덱사메타손 예방처치의 부족이었다.

3) 알레르기 반응: 임상 시험 중, 이 약을 단독 투여한 환자와 리포좀화한 독소루비신염산염과 병용투여한 난소암 환자 중 2%에서 과민증이 보고되었으며 이 사례들 대부분의 중등도는 Grade 1 또는 2 였다. 시판 후 경험 중, 이 약의 투여와 관련하여 매우 드문 사망의 발생을 포함한 과민 반응 사례들이 드물게 보고되었다.

4) 혈관외 유출 및 조직 괴사: 시판 후 조사에서, 이 약의 혈관외 유출 후 죽은 조직 제거술을 요하는 조직 괴사의 몇 가지 사례들이 보고되었다. 이 약의 혈관외 유출이 일어나는 경우 특정한 치료법이 없으므로 해당 지역의 표준 치료법으로 치료한다.

시판 후 자료

시판 후 경험에서 표 2와 같은 추가적인 이상반응이 보고되었다. 빈도는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 이고 ＜1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1000 그리고 < 1/100), 드물게(≥1/10,000 이고 ＜1/1,000), 매우 드물게(＜1/10,000, 단발적인 보고서 포함), 빈도불명 (가용한 데이터로부터 추정 불가능함).

표 2- 시판 후 경험에서 확인된 이상반응

1) 모든 환자에게 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드제로 전처치하여야 한다. 필요에 따라 항구토제를 추가적으로 투여할 수도 있다.

2) 이 약을 말초정맥으로 투여했을 때, 환자들은 중증의 투여부위반응(injection site reaction)이 일어날 수 있으므로 중심정맥을 통한 투여법이 강력하게 추천된다.

3) 간독성과 관련있는 약물을 이 약과 병용할 경우, 간독성의 위험이 증가될 수 있으므로 주의해야 한다.

4) 수태기 남성과 가임기 여성은 효과적인 피임법을 사용해야 하는데, 여성은 치료 중과 치료 후 3 개월까지 피임해야 하고, 임신할 경우 치료담당 의사에게 즉시 알려야 한다. 남성은 치료 중과 치료 후 5 개월까지 피임해야 한다. 임신 사실을 알게 되면 즉시 의사와 상담해야 한다.

5) 이 약은 유전독성을 나타낼 수 있다. 이 약을 사용한 치료는 비가역적인 불임을 유발할 가능성이 있기 때문에, 치료 전에 정자보존을 고려해야 한다. 치료 후 아이를 갖길 원하는 환자의 경우도 이러한 점을 고려해야 한다.

6) 3-4 등급의 호중구 수의 감소를 보인 난소암 환자에서 호중구감소증은 중앙값 15 일에서 가장 심하게 나타났으며 일주일 내에 회복되었다. 이 약은 베이스라인 호중구 수 1,500/mm³ 이하, 또는 적혈구수 100,000/mm³ 이하의 환자에게 투여해서는 안 된다. 만약 중증의 호중구감소증 (ANC<500/mm³)이 5 일 이상 지속되거나 이와 관련하여 발열이나 감염이 있거나, 또는 혈소판감소증 (혈소판 수< 25,000/mm³) 이 발생할 경우, 용량 감소가 권장된다.

7) 등급 3 또는 4 에 해당하는 오심 및 구토가 흔하게 보고되었다. 모든 환자는 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드로 전처치 해야 한다. 필요시 항구토제를 투여한다.

8) 3상 임상시험에 참여한, 이전에 안트라사이클린을 투여받은 지방육종 또는 평활근육종 환자 중 이 약을 투여받은 환자에서 심기능이상 (심부전, 급성심부전, 울혈성심부전, 심근병증, 심박출량 감소, 심장 이완 기능 이상, 좌심실 또는 우심실 기능 이상을 포함) 이 발생하였다. 임상적인 심장 징후 또는 증상에 대하여 환자를 모니터링해야 한다. 특히 이전에 안트라사이클린 노출로부터 심근병증 위험이 있는 환자 또는 심장 기능 저하의 증상이 있는 환자는 베이스라인 및 주기적인 좌심실박출률(LVEF) 평가가 권고된다. 정상 하한치보다 LVEF가 낮을 시 이 약의 투여를 중단한다. 증상적 심근병증 또는 지속적 좌심실 기능 이상이 3주 이내에 정상 하한치로 회복되지 않을 시 영구적으로 이 약의 투여를 중단한다.

9) 이 약의 투여 시 모세혈관 누출 증후군 (Capillary leak syndrom) 이 보고되었으며, 일부 사례는 치명적인 결과를 초래하였다. 모세혈관 누출 증후군의 가능성이 있는 증상 (예. 저혈압, 저알부민혈증, 부종, 혈액농축 등) 이 발현되면 알부민 수치를 재평가한다. 알부민 수치의 급속한 감소는 모세혈관 누출 증후군을 나타낼 수 있다. 다른 원인이 제외되고 모세혈관 누출 증후군으로 진단이 확정되면 이 약의 투여를 중단하고 지침에 따라 모세혈관 누출 증후군에 대한 치료를 즉시 시작한다.

1) 이 약에 영향을 주는 약물

- 이 약은 주로 CYP3A4 에 의해 대사되기 때문에, 이 동종효소를 저해하는 물질의 병용은 대사를 감소시켜 이 약의 농도를 증가시킬 수 있다. 마찬가지로 이 효소의 강력한 유도제의 병용은 이 약의 대사 제거율을 증가할 수 있다. 두 1 상 임상에서 케토코나졸과 병용시 이 약의 노출이 증가하고, 리팜핀과 병용시 노출이 감소되는 경향이 관찰되었다.

- 8 명의 환자를 대상으로 한 잠재적인 CYP3A4 억제제인 케토코나졸과의 상호작용을 알아보는 임상에서, 이 약을 케토코나졸 총 1 일 용량 400mg 과 병용한 결과, 이 약의 전신 노출이 Cmax 는 약 21%, AUClast 는 약 66% 증가되었다. 따라서 CYP3A4 억제제(예, 경구용 케토코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 클래리트로마이신, 이디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 보세프레비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 테라프레비르, 네파조돈, 콘비밥탄) 와 병용이 필요하다면, 독성을 주의 깊게 모니터링 하여야 하며, 가능한 병용을 피해야 한다. 아프레피탄트와 전신 플루코나졸은 이 약의 치료기간 동안 주의하여 사용해야 한다. 만약 독성이 나타나는 경우 적절한 용량 조절이 필요하다.

- 8 명의 환자를 대상으로 한 잠재적인 CYP3A4 유도제인 리팜핀과의 상호작용을 알아보는 임상에서, 이 약을 리팜핀 총 1 일 용량 600mg 과 병용한 결과, 이 약의 전신 노출이 Cmax 는 약 22%, AUClast 는 약 31% 감소되었다. 따라서 강력한 CYP3A4 유도제(예, 리팜피신, 페노바비탈, 성요한초(Saint John's Wort)와 병용은 가능한 피해야 한다.

- 비임상 데이터에서 이 약은 P-gp 의 기질인 것으로 나타났다. P-gp 의 저해제(예, 사이클로스포린, 베라파밀)의 병용은 이 약의 분포를 변화시킬 수 있다. 이 상호작용의 관련성(예, CNS 독성)은 확립되지 않았다. 이러한 상황에서는 주의를 기울이도록 한다.

2) 이 약이 다른 약물에 주는 영향

- 이 약은 in vitro 에서 주요한 CYP450 효소를 억제하거나 유도하지 않았다.

3) 이 약과 알코올의 병용은 피해야 한다.

4) 페니토인과 이 약을 동시투여하는 경우 페니토인의 흡수를 감소시켜 발작 악화를 초래할 수 있다. 페니토인 또는 약독화 생균백신과 함께 투여하는 것은 권장되지 않으며 황열 백신과 투여하는 것은 금기이다.

1) 임부

임산부에의 노출에 대한 충분한 임상적 데이터는 얻을 수 없다. 그러나 알려진 작용기전에 근거하면, 이 약을 임신 중에 투여하면 중대한 선천성 결함(birth defect)을 유발할 수 있다. 이 약은 임신한 랫드에 투여하였을 때 태반을 통과하였다. 임신기간 중에는 이 약의 사용은 권장되지 않는다. 이 약의 치료 중에 임신할 경우, 태아에게 미칠 수 있는 잠재적인 위험을 환자가 알아야 한다.

2) 수유부

이 약이 사람의 모유로 배설되는지는 알려져 있지 않다. 모유로의 이 약의 배설은 동물에서 연구되지 않았다. 치료 중과 그 이후 3 개월 동안 모유 수유는 금기이다.

소아 환자에서 이 약의 유효성은 관찰되지 않았으므로, 이 약은 소아 육종을 가진 환자에게 사용하지 않는다.

여러 암종의 환자들을 대상으로 진행된 이 약 단독요법 임상시험의 통합적인 안전성 정보 분석에 기반하였을 때, 65 세 이상의 환자 집단의 안전성 프로파일에 유의한 차이는 나타나지 않았다. 집단 약동학 분석 결과, 이 약의 혈장 청소율과 분포 용적은 연령의 영향을 받지 않은 것으로 나타났다. 따라서 연령을 기준으로 한 용량 조절은 통상적으로 추천되지 않는다.

간 기능 이상 (기저치에서 총 혈청 빌리루빈 > 1.5~3×ULN 및 AST, ALT < 8×ULN) 환자에서 이 약의 노출이 증가하였다. 주기를 시작할 때에 총 빌리루빈 수치가 정상상한치(ULN)를 초과한 환자에게는 이 약을 투여해서는 안 된다. 용량 조절이 필요할 수 있으므로 이 약의 치료기간 동안 간 기능 검사를 철저하게 모니터링 해야한다.

중증의 신부전 환자 (크레아티닌 청소율 < 30 ml/min)를 포함한 시험은 수행되지 않았으므로 이 약은 이 환자 집단에서 사용될 수 없다. 이 약의 약동학 결과에 근거 경증 또는 중등도의 신 장애환자에 있어서는 투여용량의 조절이 권장되지 않는다.

이 약의 과량투여의 영향에 대한 자료는 제한적이다. 예상되는 주된 독성은 위장관계, 골수 억제 및 간독성이다. 현재로서는 이 약에 대한 특이적인 해독제는 없다. 과량투여 했을 경우, 환자를 면밀히 모니터링해야 하고, 필요한 경우 대증적인 보조치료법을 실시해야 한다.

1) 이 약은 냉장보관(2℃ - 8℃) 한다. 이 약은 조제된 후 25℃ 이하에서 30시간에 대하여 물리적, 화학적 안정성이 증명되었다. 미생물학적 관점에서, 조제된 용액은 즉시 희석 및 사용되어야 한다. 즉시 희석 및 사용되지 않을 경우, 그 책임은 사용자에게 있으며, 관리 및 밸리데이션된 무균 조건에서 조제되지 않은 한 2℃-8℃에서 24시간을 넘어서는 안된다.

2) 어린이 손에 닿지 않도록 보관한다.

3) 취급과 처리에 관한 설명

이 약은 세포독성이 있는 항암제이고, 다른 잠재적인 독성 화합물과 마찬가지로, 취급하는 동안 주의를 기울여야 한다. 세포독성 약물의 취급과 처리에 관한 적절한 절차를 따라야 한다. 직원은 약물을 조제하고 희석하는 올바른 기술을 습득해야 하고, 조제하고 희석하는 동안 마스크, 고글 및 장갑과 같은 보호 장비를 착용해야한다. 임신한 직원은 이 약을 다루는 일에서 제외시켜야 한다. 사고로 피부, 눈 또는 점막과 접촉했을 경우에는 즉시 다량의 물로 처치하여야 한다. 이 약의 사용되지 않고 남은 부분이나 폐기물은 세포독성 약물 취급에 대한 적절한 절차에 따라 폐기되어야 한다.