서바릭스프리필드시린지[인유두종바이러스백신(유전자재조합)] - 의약품 상세정보

이 백신의 성분에 대하여 과민반응이 있는 자

1) 급성중증열성 질환자의 경우 접종을 연기한다. 그러나, 감기같은 경미한 감염 때문에 접종을 연기해서는 안 된다.

2) 다른 근육주사용 백신처럼, 혈소판감소증 혹은 응고장애가 있는 자에게는 근육주사 후 출혈이 발생할 수 있으므로 주의하여야 한다.

1) 임상시험

이 백신 약 45,000 접종량을 10~72세의 약 16,142명의 여성 시험대상자에게, 약 7,800 접종량을 10~18세의 약 2,600명의 남성 시험대상자에게 투여하고, 이 백신의 안전성을 평가하였다. 이들 임상시험에서 백신 접종 후 발생한 약물유해반응을 보고하였다.

백신 접종 후 가장 자주 관찰된 반응은 주사부위 통증으로, 전체 접종량의 78%에서 나타났다. 이 반응들의 대부분은 경도에서 중등도였으며, 오래 지속되지 않았다.

7개의 주요 임상시험에서 보고된 백신 접종 후 7일의 추적기간 동안의 명시된 국소 및 전신반응을 아래의 표와 같이 요약하였다.

표: 통합 안전성 분석: 모든 접종량 접종 후 7일(0~6일) 동안 보고된 명시된 국소 및 전신반응의 발생 (전체 접종 코호트)

서바릭스군(HPV-001, 008, 012, 013, 014, 015, 016 소집단: 10세 이상의 여성)

ALU=Al(OH)₃ 대조군(HPV-001, 015 소집단: 15세 이상의 여성)

HAV360 = 1회 접종량당 A형간염항원 360 EU를 함유하는 대조군 (HPV-013: 10~14세 여성)

HAV720 = 1회 접종량당 A형간염항원 720 EU를 함유하는 대조군 (HPV-008: 15~25세 여성)

N=접종량 수; %=1가지 이상의 증상을 경험한 접종량 %

3등급 통증: 자연스러운 통증(HPV-001) 또는 정상활동을 방해하는 통증(HPV-008, 012, 013, 014, 015, 016)

기타 반응

백신접종과 적어도 관련 가능성이 있다고 간주된 기타 약물유해반응을 빈도에 따라 분류하였다.

빈도는 다음과 같이 보고되었다.

매우 자주: (≥1/10)

자주: (≥/100 및 <1/10)

때때로: (≥1/1,000 및 <1/100)

드물게: (≥1/10,000 및 <1/1,000)

ㆍ 감염

- 때때로: 상기도 감염

ㆍ 혈액 및 림프계 질환

- 때때로: 림프절병증

ㆍ 신경계 질환

- 매우 자주: 두통

- 때때로: 현기증

ㆍ 위장관계 질환

- 자주: 구역, 구토, 설사 및 복통을 포함한 위장장애

ㆍ 피부 및 피하조직 질환

- 자주: 가려움/소양증, 발진, 두드러기

ㆍ 근골격근, 결합조직 및 뼈 질환:

- 매우 자주: 근육통

- 자주: 관절통

ㆍ 전신 질환 및 투여부위 증상:

- 매우 자주: 통증, 발적, 부종을 포함하는 주사부위반응, 피로

- 자주: 발열(≥38℃)

- 때때로: 경화, 국소 감각이상과 같은 다른 주사부위 반응

2) 시판후 이상사례

이 유해사례는 자발적으로 보고되었기 때문에, 발생빈도와의 상관관계를 판정하기 어렵다.

ㆍ 면역계 질환

- 드물게: 알레르기 반응(아나필락시 및 아나필락시 양반응 포함), 혈관부종

ㆍ 신경계 질환

- 드물게: 투여에 따른 실신 또는 미주신경성 반응, 때때로 긴장-간대성 움직임을 동반

- 해외에서 시판 후 유해사례로 급성파종성뇌척수염(ADEM), 길랑바레(Guillain-Barre) 증후군 발생사례가 보고되어 있다.

3) 국내 사용성적조사에서 확인된 이상사례

- 국내에서 6년 동안 3,084명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 20.49%(632명/3,084명, 1,154건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 13.2%(407명/3,084명, 717건)로, 주사부위 통증 10.4%(322명/3,084명, 416건), 주사부위 반응 1.3%(39명/3,084명, 44건), 주사부위 가려움 1.2%(37명/3,084명, 39건), 주사부위 부종 1.1%(35명/3,084명, 37건), 발열 1.1%(33명/3,084명, 35건), 주사부위 홍반 0.6%(18명/3,084명, 18건), 두통 0.5%(14명/3,084명, 19건), 어지러움 0.4%(11명/3,084명, 11건), 근육통 0.3%(10명/3,084명, 14건), 구역 0.3%(8명/3,084명, 8건), 주사부위 무감각 0.2%(7명/3,084명, 8건), 피로 0.2%(6명/3,084명, 8건), 통증 0.2%(5명/3,084명, 6건), 주사부위 경화, 설사, 비인두염 각 0.1%(3명/3,084명, 3건), 주사부위 발진, 전신 쇠약, 위장염, 근골격통증, 졸림, 질분비물, 인두편도염, 상기도감염 각 0.1%(2명/3,084명, 2건), 인후통 0.0%(1명/3,084명, 3건), 근육불편 0.0%(1명/3,084명, 2건), 주사부위 온감, 신체불편, 안면홍조, 부종, 복통, 급성 위염, 설염, 구토, 귀통증, 우울한 기분, 월경통, 질염, 중이염, 바이러스감염, 인두염, 비염, 기관지염, 두드러기, 홍조, 눈의 이상감각, 안구자극, 맥립종, 산립종 각 0.0%(1명/3,084명, 1건)이 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율은 0.1%(4명/3,084명, 4건)로, 유산 0.0%(1명/3,084명, 1건), 위장염(1명/3,084명, 1건), 뼈돌출증(1명/3,084명, 1건), 편도염(1명/3,084명, 1건)이 보고되었다. 이 중 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다.

- 예상하지 못한 이상사례 발현율은 7.4%(226명/3,084명, 294건)로, 월경통 1.0%(30/3,084명, 34건), 질염 0.5%(16명/3,084명, 18건), 소화불량 0.3%(10명/3,084명, 11건), 인후통 0.3%(9명/3,084명, 11건), 통증 0.3%(9명/3,084명, 10건), 급성 위염, 위장염 각 0.3%(8명/3,084명, 8건), 질분비물, 질출혈 각 0.2%(6명/3,084명, 7건), 기관지염, 오한 각 0.2%(5명/3,084명, 5건), 질가려움 0.1%(4명/3,084명, 5건), 여드름, 요통, 월경전증후군, 질칸디다증, 기침, 비염 각 0.1%(4명/3,084명, 4건), 근육불편 0.1%(3명/3,084명, 4건), 근골격통증, 치아질환, 자궁경부병변, 자궁출혈, 바이러스감염, 찢긴 상처, 접촉성 피부염, 피부염, 생식기사마귀, 맥립종, 산립종 각 0.1%(3명/3,084명, 3건), 전신 쇠약, 복부 불쾌감, 변비, 위식도역류질환, 치주염, 귀통증, 졸림, 월경불순, 콧물, 주사침에 잘못 찔림, 습진, 유두종, 방광염, 배뇨곤란, 홍조, 결막염, 각막질환 각 0.1%(2명/3,084명, 2건), 뼈돌출증 및 생식기가려움증 0.0%(1명/3,084명, 2건), 연조직염, 국소염증, 목통증, 신체불편, 흉통, 안면홍조, 부종, 골반통증, 폐결핵, 작열감, 수막염, 그레이브스병, 과민성 대장증후군 악화, 소화성궤양, 복막염, 구내염, 설염, 뼈통증, 인대 장애, 목/어깨 통증, 건초염, 자궁경부상피내암종, 난소낭종, 상세불명 신생물, 벌에 쏘임, 불안, 우울한 기분, 불면증, 졸음증, 철결핍빈혈, 자궁경부염, 자궁출혈, 난소질환, 여성회음부통증, 상세불명의 자궁질환, 여성생식기농양, 칸디다증, 감염, 마이코플라즈마감염, 중이염, 기도폐쇄, 세기관지염, 폐렴, 호흡기 질환, 성대비후, 화상, 접촉성 감염, 시술부위 반응, 아토피피부염, 모낭염, 손발톱감입, 생식기발진, 피부낭종, 피부질환, 혈뇨, 요로감염, 말초한랭, 눈의 이상감각, 알레르기결막염, 안검염, 눈마름증, 안구자극, 각막염 각 0.0%(1명/3,084명, 1건)이었다. 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.8%(26명/3,084명, 40건)로 통증 0.2%(5명/3,084명, 6건), 전신 쇠약, 위장염, 근골격통증, 졸림, 질분비물 각 0.1%(2명/3,084명, 2건), 인후통 0.0%(1명/3,084명, 3건), 근육불편0.0%(1명/3,084명, 2건), 신체불편, 안면홍조, 부종, 급성 위염, 설염, 귀통증, 우울한 기분, 월경통, 질염, 바이러스 감염, 중이염, 기관지염, 비염, 홍조, 눈의 이상감각, 안구자극, 맥립종, 산립종 각 0.0%(1명/3,084명, 1건)이었다. 중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.1%(3명/3,084명, 3건)으로, 유산 0.0%(1명/3,084명, 1건), 위장염 0.0%(1명/3,084명, 1건), 뼈돌출증 0.0%(1명/3,084명, 1건)이었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.

4) 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989~2014.10)와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 추가로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

⦁ 생식기증 장애(여성) : 월경통, 질염, 월경장애, 질출혈, 흰색 질분비물, 월경과다, 월경전긴장, 자궁출혈

⦁ 전신적 질환 : 다리통증, 오한으로 인한 떨림, 창백

⦁ 비뇨기계 질환 : 방광염

⦁ 중추 및 말초신경계 장애 : 감각저하, 마비, 운동이상증, 보행이상, 편두통, 근육긴장항진

⦁ 투여부위 장애 : 주사부위멍듦, 주사부위무감각

⦁ 시각장애 : 눈꺼풀판샘염

⦁ 피부와 부속기관 장애 : 여드름, 생식기소양증, 피부염, 물집발진, 습진

⦁ 방어기전 장애 : 생식기모닐리아증

⦁ 청력 및 전정기관 장애 : 이통

⦁ 근육-골격계 장애 : 관절염

1) 백신 접종 전에, 의학력(특히, 이전 접종 및 바람직하지 않은 반응의 발생 가능성에 대하여) 검토 및 진찰이 선행되는 것이 좋다.

2) 다른 모든 주사용 백신처럼, 백신 접종 후 드물게 발생할 수 있는 아나필락시 반응에 대비하여 적절한 응급조치를 준비한다.

3) 다른 백신처럼, 모든 피접종자에게서 예방면역반응이 나타나지 않을 수도 있다.

4) 이 백신은 예방용 백신이므로, 지속적인 감염 또는 백신 접종 시 존재할 수 있는 HPV 관련 병변에 대해 치료할 수 있도록 고안되지 않았다.

5) 이 백신은 백신 접종 시 존재하는 HPV와의 연관성이 확립된 병변의 진행을 방어할 수 있도록 고안되지 않는다.

6) 이 백신은 모든 유형의 HPV에 의한 질환을 예방하는 것은 아니다.

7) HPV에 노출되지 않은 여성(현재 감염되지 않았고 과거 노출되지 않은 여성) 및 HPV에 노출된 여성에서, 이 백신의 HPV 유형(16, 18) 관련한, 전암성 병변 또는 자궁경부 상피내 선암(AIS)에 대한 예방효과가 관찰되었다. 그러나 기저상태에서의 혈청상태와 상관없이 HPV DNA 양성인 여성(현재 HPV에 감염된 여성)에서는 이 백신의 HPV 유형(16, 18) 관련한, 전암성 병변 또는 자궁경부 상피내 선암(AIS)에 대한 예방효과가 명백하게 입증되지 않았다.

8) 접종은 기본 예방으로, 정기적 자궁경부검사(2차 예방) 또는 HPV나 성관계에 의해 전염되는 질병 노출에 대한 예방조치를 대체하지 않는다.

9) HIV에 감염된 환자 또는 면역억제요법을 받고 있는 환자와 같이 면역반응이 저하된 자에서 이 백신을 사용한 자료는 없다. 이들에게는 적절한 면역반응이 나타나지 않을 수 있다.

10) 예방지속기간이 완전하게 확립되지는 않았다. 이 백신의 HPV 유형(16, 18)에 감염되지 않은 15~25세 여성 776명에 대해 1차 접종 후 6.4년 동안(평균 5.9년) 추적 조사한 결과, 이 백신의 HPV 유형(16, 18) 관련한, 자궁경부 상피내 종양(CIN) 2/3기 또는 자궁경부 상피내 선암(AIS)에 대한 예방효과가 관찰되었다. 예방지속기간을 확립하기 위한 장기임상시험이 진행 중이다.

1) 이 백신은 성인용 디프테리아, 파상풍, 백일해 (dTpa) 백신, 불활화 폴리오(IPV) 백신, 및 dTpa-IPV 혼합 백신; 불활화 A형 간염 백신(HepA) 및 B형 간염 백신(HepB, 유전자재조합)과 동시 투여할 수 있으며, 동시 투여한다면 항상 다른 접종부위에 투여하여야 한다.

2) 임상시험에서, 이 백신을 투여받은 여성의 약 60%가 호르몬성 피임약을 사용하였다. 호르몬성 피임약 사용이 이 백신의 유효성에 영향을 미친다는 증거는 없다.

3) 다른 백신처럼, 면역억제요법을 받고 있는 환자에게서는 적절한 반응이 나타나지 않을 수 있다.

1) 임부에게 이 백신에 대한 특별한 연구를 수행하지 않았다. 임상시험에서 수집된 임부 자료, 임신등록 및 역학조사는 이 백신의 접종이 자연유산을 포함한 임신결과의 위험도에 영향을 미치는지에 대한 결론을 내리기에는 충분하지 않다. 그러나 임상개발 과정에서 총 10,476건(이 백신: 5,387명)의 임신이 보고되었으며, 전반적으로 특이적 결과(예: 정상 영아, 선천성 이상이나 조산 및 자연유산을 포함하는 비정상 영아)를 경험한 임부 시험대상자의 비율은 군간 유사하였다.

2) 임상시험에서는, 이 백신이 배태자, 출생전후 생존 및 발달에 미치는 영향을 전향적으로 평가하지 않았다.

3) 임신기간 동안 4회에 걸쳐 2배의 임상용량을 투여받은 랫드에서, 이 백신이 배태자 발달, 분만 또는 출생후 발달에 미치는 약물유해반응은 관찰되지 않았다.

4) 랫드를 대상으로 이 백신이 배태자, 출생전후 생존 및 발달에 미치는 영향을 평가했다. 이러한 동물 시험에서 생식능력, 임신, 배아 및 태자의 발달, 분만 또는 출생후 발달에 미치는 직접적 또는 간접적인 약물유해반응은 관찰되지 않았다.

5) 예방적 조치로서, 임신기간 동안의 백신 접종은 권장되지 않으며, 임부 및 임신을 계획하고 있는 여성에 대한 백신 접종은 임신 종료까지 연기되어야 한다.

6) 임상시험에서는 이 백신을 접종한 수유부의 모유로 기른 유아에 대하여 이 백신이 끼치는 영향을 평가하지 않았다. 수유부에는 접종에 의한 가능한 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.

7) 랫드의 혈청학적 자료에 따르면, 수유기간 중, 항-HPV 16 및 항-HPV 18 항체가 모유로 전이되는 것 같다. 그러나, 백신으로부터 유도된 항체가 사람의 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다.

1) 이 백신은 절대로 혈관내주사 또는 피내주사하여서는 안 된다.

2) 이 백신을 피하주사한 자료는 없다.

3) 적합성 시험 자료가 없으므로, 이 백신을 다른 의약품과 혼합하여서는 안 된다.

4) 접종하기 전, 이물 및/또는 물리적 성상의 이상이 있는지 이 백신을 흔들기 전 후 모두 육안으로 확인한다. 이상이 인정될 경우에는 사용하지 않는다.

5) 사용시 균질한 현탁액이 되도록 흔들어 사용한다.

6) 프리필드시린지에 들어 있는 백신 투여 방법은 다음과 같다.

(1) 주사기 몸체를 한 손에 잡고(주사기 막대를 잡지 않는다), 주사기 마개를 시계 반대방향으로 돌려 제거한다.

(2) 주사침을 주사기에 장착하고, 잠겼다고 느낄 때까지 주사침을 주사기에 시계방향으로 돌려 넣는다(그림 참조).

(3) 주사침 보호기를 제거한다. 때때로 약간 뻑뻑할 수 있다.

(4) 백신을 투여한다.

1) 냉장(2~8℃), 차광 보관한다. 냉동하지 않는다. 냉동되었을 경우 폐기한다.

2) 1회 용량 프리필드시린지에 들어있는 이 백신을 냉장고에서 꺼낸 이후 8℃~25℃에서 최대 3일 동안 보관하였을 때 안정하다는 시험자료는 있으나, 이는 저장에 대한 권장사항이 아니며, 이 백신을 냉장고에서 꺼낸 이후에는 가능한 빨리 투여해야 한다.

3) 이 백신은 백색의 현탁액이다. 보관시 흰색의 침전과 투명한 상등액이 관찰될 수 있으며, 이것은 변질을 의미하지 않는다.

1) 면역원성: 9~55세 여성 5,465명, 10~18세 남성 시험대상자 800명 이상에서, 이 백신 3회 투여 후 유도된 면역원성을 평가하였다. 백신의 높은 유효성으로 인하여, HPV-16 및/또는 18에 의한 질환 방어에 대한 최소 항-HPV-16 및 항-HPV-18 항체수치를 설정하는 것은 불가능하다.

임상시험에서, 초기 혈청음성이었던 시험대상자의 99% 이상이 3차 접종 후 1개월 뒤에 HPV-16 및 18 모두에 대하여 항체양전되었다. 백신에 의해 유도된 IgG 기하평균역가(Geometric Mean Titer, GMT)는 과거 HPV에 감염되었다가 치유된(자연감염) 여성에서 관찰된 역가보다 훨씬 높았다. 초기 혈청양성 및 혈청음성이었던 시험대상자들은 백신 접종 후 유사한 역가에 도달하였다.

표 1: HPV-014: 초기 혈청음성이었던 시험대상자들에서의 항-HPV-16에 대한 항체양전율 및 GMT (결합 ELISA법) (면역원성 ATP 코호트)

표 2: HPV-014: 초기 혈청음성이었던 시험대상자들에서의 항-HPV-18에 대한 항체양전율 및 GMT (결합 ELISA법) (면역원성 ATP 코호트)

그림 1. HPV-014: 항-HPV-16 역누적 분포곡선(3차 접종 후 18개월) (면역원성 ATP 코호트)

Nat-inf = 베이스라인에 HPV-16 DNA 음성이고 HPV-16 혈청반응검사 양성인(즉, 자연 감염이 치유된) 임상시험 HPV-008의 시험대상자

Plateau = 임상시험 HPV-007의 편평기(제 24개월 중간 분석시 제 45-50개월 시점에 해당, 전체 코호트, GMTs = 397.8 EL.U/ml)

[15-25] = 15-25세 시험대상자,[26-45] = 26-45세 시험대상자, [46-55] = 46-55세 시험대상자

그림 2. HPV-014: 항-HPV-18 역누적 분포곡선(3차 접종 후 18개월) (면역원성 ATP 코호트)

Nat-inf = 베이스라인에 HPV-18 DNA 음성이고 HPV-18 혈청반응검사 양성인(즉, 자연 감염이 치유된) 임상시험 HPV-008의 시험대상자

Plateau = 임상시험 HPV-007의 편평기(제 24개월 중간 분석시 제 45-50개월 시점에 해당, 전체 코호트, GMTs = 297.3 EL.U/ml),

[15-25] = 15-25세 시험대상자, [26-45] = 26-45세 시험대상자, [46-55] = 46-55세 시험대상자

2) 임상시험:

● 자궁경부 HPV 질환 부담에 대한 전반적인 백신 영향

HPV-008 임상시험에서, 병변에서의 HPV DNA 유형과 상관없이, 위약군과 시험군 사이에서의 고등급 자궁경부 병변 발생률을 비교하였다(표 3). TVC-naive는 기저점에서 14종의 발암성 HPV 유형에 대해 HPV DNA 음성이고, HPV-16 및 HPV-18에 대해 혈청음성이며 정상 세포학적 소견을 가지는 여성을 포함하는 TVC 하위군이다.

표 3. 병변에서의 HPV DNA 유형에 상관없이 고등급 자궁경부 병변에 대한 백신 유효성

● 백신에 포함되어 있지 않은 HPV 형에 대한 교차방어 효과

임상시험(HPV-008)에서, 백신에 함유되지 않은 발암성 HPV 유형 12종에 대해, 조직병리학적 및 바이러스학적 평가변수(지속적 감염)에 대한 이 백신의 교차방어 유효성을 평가하였다. 이 임상시험은 각각의 HPV 유형에 의한 질환에 대한 유효성을 평가할 수 있는 검정력을 가지지는 않았다. 1차 평가변수에 대한 분석은 CIN2+병변에 존재하는 다중 동시 감염으로 인해 간섭받았다. 조직병리학적 평가변수와는 달리, 바이러스학적 평가변수는 다중 감염에 덜 간섭받았다.

임상시험 종료시점에서 관찰된, 백신에 함유되지 않은 각각의 발암성 HPV 유형과 관련된 6개월 지속 감염 및 CIN2+에 대한 백신 유효성은 아래 표 4와 같다(ATP 코호트).

표 4: 백신에 함유되지 않은 발암성 HPV 유형에 대한 백신 유효성

● 26세 이상 여성에서의 유효성 평가

HPV-015 임상시험에서, 26세 이상 여성에 대해 HPV-16 및/또는 18에 의한 6개월 지속 감염에 대한 백신의 유효성을 평가하였다. 이 임상시험에 참여한 모든 시험대상자들이 48개월 방문을 완료하였을 때 실시한 중간 분석 결과는 아래 표 5와 같다.

표 5: HPV-16 및/또는 18에 의한 6개월 지속 감염에 대한 백신 유효성

3) 작용기전 및 인유두종바이러스(HPV) 역학

① 이 백신은 인유두종바이러스 16 및 18형의 주요 L1 단백질을 이용한 정제 바이러스유사입자(VLP)로부터 만들어진 유전자 재조합 백신이다. 바이러스유사입자는 바이러스의 DNA를 함유하고 있지 않으므로, 세포를 감염시키거나 증식할 수 없다. 동물시험에서 L1 VLP 백신의 유효성은 대부분 체액 면역 반응 및 세포 매개 반응에 의한 것으로 보여졌다. 항-HPV IgG 항체가 혈청에서 자궁경부점막으로 삼출되는 것이 자궁경부암의 주요 원인인 발암성 HPV의 지속적 감염에 대한 기본적인 방어 기전으로 보인다.

② 발암성 HPV 유형에 의한 지속적 감염은 자궁경부암 및 대부분의 전암성 병변의 주요 원인이다. 적어도 1종류의 발암성 HPV 유형에 의한 지속적 감염은 전암성 고등급 자궁경부 상피이상, 예를 들어 자궁경부 상피내 종양(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)과 관련이 있다. 알려진 발암성 HPV 유형 중 HPV-16과 HPV-18은 가장 널리 퍼진 두 가지 유형으로 전세계적으로 침습성 자궁경부암의 약 70%의 원인이 되며, CIN 2 또는 3의 약 50%의 원인이 된다.