| 성상 | 백색의 동결건조 분말이 무색투명한 유리바이알에 든 주사제로서, 용제(생리식염수)를 가하였을 경우 무색투명한 액상제제로 되어야 한다. |
|---|---|
| 업체명 | 휴젤주식회사 |
| 전문/일반 | 전문의약품 |
| 허가일 | 2010-02-03 |
| 품목기준코드 | 201001176 |
| 표준코드 | 8806941000206, 8806941000213, 8806941000220 |
총량 : 1바이알 중 - 수출용 | 성분명 : 클로스트리디움보툴리눔독소A형(Clostridium botulinum CBFC26) | 분량 : 200 | 단위 : 유니트 | 규격 : 별규 | 성분정보 : | 비고 :
총량 : 1바이알 중 - 내수용 | 성분명 : 클로스트리디움보툴리눔독소A형(Clostridium botulinum CBFC26) | 분량 : 200 | 단위 : 유니트 | 규격 : 별규 | 성분정보 : | 비고 :
1. 18세 이상 성인에 있어서 양성 본태성 눈꺼풀경련
2. 18세 이상 65세 이하의 성인에 있어서 눈썹주름근(Corrugator muscle) 그리고/또는 눈살근(procerus muscle) 활동과 관련된 중등증 내지 중증의 심한 미간주름의 일시적 개선
3. 근육경직 : 20세 이상 성인의 뇌졸중과 관련된 상지 경직
4. 2세 이상의 소아뇌성마비 환자에 있어서 경직에 의한 첨족기형(dynamic equinus foot deformity)의 치료
1. 눈꺼풀경련
이 약을 희석하여(희석표 참조) 눈꺼풀경련에 적용 시 근전도 지시 없이 27~30게이지의 무균된 주사바늘을 사용한다. 상(上)검 내측과 대측의 검판전(前) 안륜근과 하(下)검 대측의 검판전(前) 안륜근에 초회 투여 권장량은 1.25~2.5U (각 부위에 0.05mL~0.1mL)이다. 일반적으로 주사의 초회 효과는 3일 이내에 나타나고 최고 효과는 1~2주 사이에 나타난다. 각 처치 효과는 대략 3개월간 지속되며, 이런 과정은 계속 반복될 수 있다. 초회 처치로 효과가 불충분(일반적 정의로 2개월 이상 효과가 지속되지 않는 것)하다고 판단되면 반복 처치기간 동안 투여량을 2배까지 증가시킬 수 있다. 그러나 각 부위당 5.0U 이상 주사함으로 얻어지는 이점은 거의 없는 것으로 보인다. 눈꺼풀경련을 치료하기 위해 매 3개월보다 더 자주 주사할 경우에는 약간의 내성이 일어날 수 있으나, 영구적으로 나타나는 경우는 거의 드물다. 30일간 투여 시 축적량은 200U을 초과해서는 안된다.
2. 미간주름
0.9% 무방부제 멸균 식염수로 200U/5.0mL (4U/0.1mL)가 되도록 희석한다. 30게이지 주사바늘을 사용하여 각 눈썹주름근(Corrugator Muscle)의 두 곳과 눈살근(Procerus Muscle)의 한 곳 총 5개 부위에 0.1mL씩 주사하여 총 20U을 주사한다.
눈꺼풀처짐의 합병증을 줄이기 위해 특히 큰 눈썹 억제근을 가진 환자에서는 안검 거근(Levator Palpebrae Superioris) 근처의 주사는 피한다. 안쪽 눈썹주름근과 눈썹중앙에 주사할때는 눈주변 상연으로부터 최소 1cm 떨어진 곳에 주사하여야 한다.
이 약 투여 시 혈관에 투여하지 않도록 주의하여야 하며, 눈주변 가장자리 밑의 삼출을 막기 위해서 주사 전 엄지 또는 검지를 눈주변 가장자리 아래에 단단하게 놓는다. 주사하는 동안 바늘은 위쪽 중간을 향해야 하며, 주입 용량을 정확하게 해야 한다.
눈썹주름근(Corrugator Muscle)과 눈둘레근(Orbicularis Oculi Muscle)이 이마 중간을 움직이며 미간얼굴주름을 만든다. 눈살근(Procerus Muscle)과 눈썹내림근육(Depressor Supercilii Muscle)이 이마를 아래로 당긴다. 이러한 근육들에 의해 찡그림 또는 미간 주름이 생성된다. 근육의 위치, 크기, 사용은 개인별로 다양하므로 유효한 용량은 주입된 표면 근육을 작동시키는 환자 능력에 대한 전체 관찰에 의해 결정된다.
미간주름에 대한 이 약의 치료효과는 약 3~4개월간 지속된다. 잦은 빈도의 이 약의 투여에 대한 안전성 및 유효성은 임상적으로 평가되지 않았으며 권장되지 않는다.
3. 근육경직
정확한 용량 및 주사부위의 수는 관련된 근육의 크기, 수와 위치, 경직의 정도, 국소 근육 약화의 존재 여부, 이전 치료에 대한 환자의 반응에 따라 달라질 수 있다.
근육 긴장의 임상적인 개선은 주사 후 3~5주 사이에 관찰되었다.
임상시험에서 투여된 양은 다음과 같다.
| 투여 부위 (Muscle) |
총 투여 용량 (Total dose) |
투여 부위 (Number of sites) |
| 손목 굴근 (Flexed wrist) |
||
| 요골쪽손목굽힘근 (Flexor carpi radialis) |
15-60 U |
1-2 sites |
| 자쪽손목굽힘근 (Flexor carpi ulnaris ) |
10-50 U |
1-2 sites |
| 주먹 쥠근 (Clenched fist) |
||
| 얕은손가락굽힘근 (Flexor digitorum superficialis) |
15-50 U |
1-2 sites |
| 깊은손가락굽힘근 (Flexor digitorum profundus) |
15-50 U |
1-2 sites |
| 팔꿈치 굽힘근 (Flexed elbow) |
||
| 위팔두갈래근 (Biceps) |
100-200 U |
Up to 4 sites |
임상시험에서는 용량은 최대 360U을 초과하지 않았으며, 각 근육에 나누어 주사 되었다.
멸균된 24~30 게이지의 주사 바늘을 사용하였으며, 근육조직의 깊이에 따라 적절한 길이의 주사침을 사용하였다. 전기자극, 침근전도 또는 초음파 등이 관련 근육의 위치 선정에 유용하다.
4. 소아뇌성마비 환자의 경직에 의한 첨족기형
경직된 장단지근의 내∙외측 heads 두 부분에 각각 투여한다. 양측마비에는 경직된 양쪽 다리에 총량 6U/kg body weight을 각각 3U/kg씩 나누어 투여하며, 편마비인 경우에는 투여가 필요한 다리에 총량 4U/kg body weight로 투여한다. 1회 최대 200U을 넘을 수 없으며 주사 후에는 급성 이상반응 발생 여부를 확인하기 위하여 주사 후 30분간 환자상태를 확인한다.
<희석방법>
동결 건조된 이 약을 용해시키기 위해서는 방부제 사용 없이 멸균 생리식염수를 사용한다. 0.9% 염화나트륨이 추천되는 희석액이다. 적당한 크기의 주사기에 적당량의 희석액을 넣는다. 이 약에 거품이 일거나 유사한 세찬 동요가 발생하면 변성되므로 바이알에 희석액을 서서히 넣는다. 진공 상태에서 희석액이 바이알 속으로 넣어지지 않았을 경우 이 바이알은 폐기해야 한다. 라벨에 용해시킨 날짜와 시간을 기록하고, 용해 후 24시간 내에 투여하도록 한다. 희석된 액은 냉장상태(2~8℃)에서 보관한다. 이 약을 용해시켰을 때 무색 투명하고 이물질이 보이지 않아야 한다. 비경구 적용제제는 투여 전 이물질 혼입 및 변색 여부를 주의하여 검사해야 한다. 이 약과 희석액에 방부제가 함유되어 있지 않으므로 1바이알을 1명 이상의 환자에 사용하지 않도록 한다.
[희석표]
| 첨가된 희석액 (0.9% 염화나트륨 주사) |
용해상태의 농도 (U/0.1mL) |
| 1.0mL 2.0mL 4.0mL 8.0mL |
20.0U 10.0U 5.0U 2.5U |
주의: 이 희석액은 0.1mL 주사를 기준으로 계산한다. 또한 투여량의 증감은 주사 용량 증감에 의해 가능하다.
0.05mL(투여량에서 50% 감소)~0.15 mL(투여량에서 50% 증가)
1. 경고
이 약의 유효성분은 보툴리눔균에 의해 생산되는 보툴리눔 독소 A형이므로 사용상의 주의를 숙지하고 용법·용량을 엄수하여야 한다. 이 약을 투여하는 의사는 관련된 신경근과 눈주변의 해부학적 구조, 이전 수술에 의한 해부학적 변화, 표준근전도기법에 대해 충분히 이해하고 있어야 한다.
권장되는 투여량과 투여횟수를 초과해서는 안된다.
가. 독소 효과의 원거리 확산 : 보툴리눔독소가 주사 부위에서 다른 부위로 퍼져 보툴리눔 중독을 일으킬 수 있다. 급격한 근력 쇠약, 원기 상실, 목쉼, 언어장애, 말더듬증, 방광통제상실, 호흡곤란, 삼킴곤란, 겹보임, 흐린 시야와 눈꺼풀 처짐과 같은 증상이 발생할 수 있다. 호흡곤란이나 삼킴곤란 등의 증상은 생명을 위협할 수 있으며 실제로 독소가 퍼져 사망한 사례보고가 있다. 경련성 뇌성마비 치료 어린이가 특히 고위험군에 속한다. 하지만 경련성 뇌성마비나 다른 증상을 치료한 어른의 경우도 같은 증상을 보일 수 있다. 경부근육긴장이상치료를 위한 투여량과 더 낮은 용량을 투약했을 때 위와 같은 이상사례가 있다.
나. 과민반응
다른 보툴리눔독소 제제에서 심각하거나 즉각적인 과민반응들이 드물게 보고되었다. 이러한 반응들은 아나필락시스, 두드러기, 연조직의 부종, 호흡곤란이었다. 아나필락시스의 한 예는 용제로써 리도카인을 사용한 경우로 원인물질이 신뢰성 있게 규명되지는 않았다. 이 약 투여 후 이러한 반응이 일어날 경우 투여를 중지하고 적절한 조치를 취하여야 한다.
다. 신경근질환이 있는 경우
말초운동신경질환(예, 근위축성측삭경화증, 운동신경병) 또는 신경근접합질환(예, 중증근육 무력증, Lambert-Eaton 증후군)의 환자에서 보툴리눔독소 제제의 통상적인 용량으로 심한 삼킴곤란과 호흡저하를 포함한 현저한 전신반응이 발생할 위험이 증가할 수 있다. 다른 보툴리눔독소 제제의 임상문헌에 의하면 알고 있거나 인지하지 못한 신경근질환자에게 보툴리눔독소를 투여시 통상적인 용량의 전신 효과에 심한 과민반응을 보였다는 보고가 드물게 제기되었다. 이들 경우에서 몇몇은 삼킴곤란이 수개월간 지속되어 위영양관을 필요로 하였다.
라. 삼킴곤란
삼킴곤란은 모든 보툴리눔독소로 경부근육긴장이상 환자 치료시 흔히 보고되는 이상사례이다. 이러한 환자 중에서 드물게 삼킴곤란이 위중하여 위영양관을 필요로 한 경우도 있었다. 삼킴곤란이 나타난 후에 연하성폐렴으로 발전하여 사망한 예가 보고되었다.
마. 다른 보툴리눔독소 제제의 투여로 부정맥과 심근경색을 포함한 심혈관계의 이상사례가 드물게 보고되었고 몇몇은 치명적이었다. 이들 중 몇몇은 기존에 심혈관계질환을 포함한 위험 요인을 갖고 있었다.
바. 다른 보툴리눔독소 제제에서 사시치료에 이 약 적용 시 눈주변에 주사바늘이 관입함에 의해 망막순환을 위태롭게 하는 안구후부 출혈이 일어난다. 영향 받기 쉬운 눈주변의 압력을 낮추기 위해 적절한 기구를 장치하는 것이 권고된다. 또한 주사바늘이 안구에 침투된 사례도 일어난다. 이런 상황을 진단하기 위해 검안경 검사법을 이용해야 한다. 하나 내지 그 이상의 외안근 마비를 유도하여 Spatial Disorientation, 이중시야, Past-Pointing을 일으킬 수 있다. 이환된 눈을 덮어주면 이런 증상들을 경감시킬 수 있다.
사. 눈꺼풀경련
안륜근에 보툴리눔독소 제제를 주사 후, 특히 제 7 신경장애 환자에게 있어서, 눈 깜박임이 감소하여 각막노출, 지속적 상피결함 및 각막궤양을 일으킬 수 있다. 다른 보툴리눔독소 제제에서 각막이식이 요구되는 무수정체 안구에서 이런 효과로 인해 각막뚫림이 1례가 발생하여 각막이식을 필요로 하였다. 이전에 수술력이 있는 경우 각막감각에 대한 신중한 검사가 이루어져야 하며, 하검부위 주사를 피하면 눈꺼풀외반의 위해를 감소시킬 수 있다. 어떠한 각막상피결함이든지 철저한 치료가 필요하다. 처치방법으로는 보호용 점안제, 연고, 치료제 소프트렌즈 또는 안대 내지 다른 수단에 의한 눈가림 등이 있다.
아. 상호대체 불가능
보툴리눔독소 제제 마다 독소 함유량이 다를 수 있으므로 한 제품의 단위(Unit)는 다른 제품의 단위로 변환될 수 없다.
자. 해부학적으로 취약한 구조 내 또는 주변에 주사
해부학적으로 취약한 구조 내 또는 주변에 주사 시 주의하여야 한다. 다른 보툴리눔독소 제제를 침샘, 입-혀-인두 주변, 식도, 위에 주사 시 치명적인 결과를 포함한 중대한 이상사례가 보고되었다. 몇몇 환자들은 기존에 삼킴곤란 또는 유의한 쇠약을 가지고 있었다.(이 주사부위들을 포함한 적응증들의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.) 흉곽부위에 다른 보툴리눔독소 제제 주사 시 주사과정과 연관된 기흉이 보고되었다. 폐 근접부위 특히 폐첨부에 주사 시 주의가 요구된다.
차. 호흡기장애 성인 환자의 상지경직 또는 신경인성 배뇨근 과활동성 치료시 폐기능에 미치는 영향
호흡기장애가 있는 상지경직 환자에서 다른 보툴리눔독소 제제의 투여 시 폐기능 감소(강제폐활량[FVC]감소≥15%)와 상기도 감염은 위약 대비 빈번하게 보고되었으며, 호흡기 장애가 있는 신경인성 배뇨근 과활동성 환자에서 다른 보툴리눔독소 제제 투여 시 폐기능 감소(강제폐활량[FVC]감소≥15%)가 보고되었다.
카. 상지경직 치료 성인환자에서 기관지염과 상기도감염
상지경직 치료환자들 중 위약군보다 다른 보툴리눔독소 제제군에서 기관지염이 보다 빈번하게 보고되었다. 폐기능이 감소된 환자에서 상지경직을 치료했을 때, 위약군보다 다른 보툴리눔독소 제제군에서 상기도감염이 보다 빈번하게 보고되었다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
가. 이 약의 성분에 과민증을 가진 환자
나. 전신성 신경근접합부 장애를 가진 환자(중증근육무력증, Lambert-Eaton 증후군, 근위축성 측색경화증 등) - 근이완작용이 있어 질환을 악화시킬 수 있다.
다. 임신 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
가. 근이완제(염화투보쿠라린, 단트롤렌나트륨 등)를 투여 중인 환자 - 근이완작용이 증강되거나 삼킴곤란의 발현이 높아질 우려가 있다.
나. 염산스펙티노마이신, 아미노글리코시드계 항생제(황산겐타마이신, 황산네오마이신 등), 폴리펩티드계 항생제(황산폴리믹신B 등), 테트라사이클린계 항생제, 린코마이신(Lincosamides)계 항생제, 근이완제(바클로펜 등), 항콜린제(브롬화부틸스코폴라민, 염산트리헥시페니딜 등), 벤조디아제핀계 및 이와 유사한 약제(디아제팜, 에티졸람 등), 벤자미드계 약제(염산티아프리드, 설피리드 등) 등의 근이완작용을 가진 약물을 투여 중인 환자 - 근이완작용이 증강되거나 삼킴곤란의 발현이 높아질 우려가 있다.
4. 이상사례
가. 일반사항
보툴리눔독소로 치료 후 때때로 삼킴곤란, 폐렴 그리고/또는 심각한 무기력 또는 아나필락시스와 관련이 있는 사망이 드물게 보고되었다. 또한 때로는 치명적인 결과에 이르기도 하는 부정맥이나 심근경색을 포함한 심혈관계 이상사례가 드물게 보고되었다. 이러한 이상사례와 보툴리눔독소와의 정확한 인과관계는 확인되지 않았다.
다른 보툴리눔독소 제제에서 다음과 같은 이상사례가 보고된 바 있으며, 보툴리눔독소와의 연관성은 불명(Unknown)이었다. : 피부발진(다형 붉은 반점, 두드러기, 건선형발진을 포함), 가려움증, 알러지 반응
일반적으로 주사 후 일주일 이내에 이상사례가 나타나며 통상 일과성이지만 수개월간 지속될 수 있다. 주사와 관련하여 국소 통증, 압통, 타박상, 주사부위 당김, 주사부 부기, 주사부 열감, 주사 부위 및 근린 근육의 긴장항진이 발생할 수 있다. 주사부위의 국소적 쇠약은 보툴리눔독소의 예측된 약리작용을 반영한 것이다. 그러나 인접한 근육의 쇠약은 독소가 퍼짐에 기인할 수 있다. 눈꺼풀경련, 경부근육긴장이상 환자에게 이 약을 투여한 후, 투여부위에서 떨어진 근육에서 근육쇠약 또는 전기생리학적 이상과 관련이 없는 전기생리학적지터(Jitter, 파형의 순간적인 흐트러짐)의 증가를 나타낼 가능성이 있다.
나. 눈꺼풀경련
18세 이상 본태성눈꺼풀경련 환자를 대상으로 한 국내 임상에서 이 약을 투여 받은 임상시험대상자의 39%에서 이상사례가 관찰되었다. 가장 흔한 이상사례는 눈꺼풀처짐, 토끼눈증 및 눈마름증이었고, 대부분의 이상사례는 경증 내지 중등증이었다.
인과관계에 상관없이 이상사례를 발현부위에 따라 분류하면 다음과 같다.
| 발현부위 |
이상사례 (발현율) |
| 눈 |
눈꺼풀처짐 (6.61%), 토끼눈증 (6.61%), 눈마름 (6.61%), 눈물흘림 (4.13%), 눈꺼풀부종 (1.65%), 눈부심 (2.48%), 결막염 (2.48%), 날파리증(1.65%), 각막염 (1.65%), 눈꺼풀늘어짐 (0.83%), 눈다래끼 (0.83%), 이물감 (0.83%) |
| 림프계 |
부종 (4.96%) |
| 피부 |
주사부위반응 (4.13%), 홍조 (0.83%) |
| 통증 |
두통 (2.48%), 근육통 (1.65%) |
| 위장관계 |
탈장 (0.83%), 위궤양 (0.83%), 구내염 (0.83%) |
| 혈액계 |
혈종 (0.83%) |
| 대사계 |
고지혈증 (0.83%) |
| 신경계 |
불안 (0.83%), 우울 (0.83%), 어지럼증 (0.83%), 가면얼굴(0.83%) |
| 호흡기계 |
상기도감염 (0.83%) |
| 심장 |
심장부정맥 (0.83%) |
이 약과 인과관계를 배제할 수 없다고 평가된 약물이상반응을 발현부위에 따라 분류하면 다음과 같다.
| 발현부위 |
약물이상반응 (발현율) |
| 눈 |
눈꺼풀처짐 (6.61%), 토끼눈증 (6.61%), 눈마름 (6.61%), 눈부심 (2.48%), 눈꺼풀부종 (0.83%), 눈꺼풀늘어짐 (0.83%), 이물감 (0.83%), 눈물흘림 (3.31%) |
| 림프계 |
부종 (4.96%) |
| 피부 |
주사부위반응 (2.48%) |
| 통증 |
근육통 (1.65%) |
국내 시판 후 조사 결과
국내에서 6년 동안(2010.3.17.~2016.3.16.) 본태성 눈꺼풀경련를 가진 695명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 21.2%(147명/695명, 215건)이었고 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 12.2%(85명/695명, 106건)로 안구건조 2.6%(18명/695명, 18건), 눈꺼풀처짐 1.9%(13명/695명, 13건), 안통, 눈꺼풀부종이 각각 1.6%(11명/695명, 11건)이며 그 밖에 1% 미만으로 보고된 약물이상반응을 기관별로 분류하면 다음과 같다.
시각장애: 시야흐름, 유루증, 복시, 토끼눈증, 눈물분비증가, 눈의 이상감각, 눈물분비이상, 안구자극, 유루, 빨간눈, 안정피로, 각막병증, 각막염, 각막이 얇게 벗겨짐, 결막염, 시력감소
중추 및 말초신경계 장애: 두통, 어지러움, 안근마비
피부와 부속기관 장애: 눈꺼풀소양증, 피부진무름, 눈꺼풀피부질환, 피부주름
혈소판, 출혈, 응고장애: 멍
비뇨기계 질환: 얼굴부종
기타: 안검외반
중대한 이상사례 발현율은 0.9%(6명/695명, 8건)로 척추골절, 힘줄파열, 갑상선기능저하증, 패혈증, 자궁섬유종, 위염, 불면증, 폐색전증이 각각 0.1%(1명/695명, 1건)가 보고되었다. 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
예상하지 못한 이상사례 발현율은 13.1%(91명/695명, 127건)로 감기 2.6%(18명/695명, 18건), 안통 1.9%(13명/695명, 13건), 시야흐림 0.9%(6명/695명, 6건), 복시 0.7%(5명/695명, 5건), 눈의 이상감각 0.6%(4명/695명, 4건), 안검염, 위염이 각각 0.4%(3명/695명, 3건), 안정피로, 골관절염, 관절통, 척추골절, 피부진무름, 이상지질혈증, 멍, 얼굴부종, 등통증, 불면증이 각각 0.3%(2명/695명, 2건)이며 0.1%으로 보고된 예상하지 못한 이상사례를 기관별로 분류하면 다음과 같다.
시각장애: 각막이 얇게 벗겨짐, 결막질환, 광시증, 시력감소, 안검감염, 황반부종
호흡기계 질환: 인후통, 점액질, 편도염
위장관계 장애: 소화불량, 위식도역류, 위축성위염, 위폴립, 잇몸염, 치질
근육-골격계 장애: 골질량감소, 관절이상, 다리골절, 비빔소리, 인대장애, 힘줄파열
피부와 부속기관 장애: 눈꺼풀소양증, 가려움, 눈꺼풀피부질환, 두드러기, 손발톱박리증, 피부염, 피부주름
중추 및 말초신경계 장애: 안근마비, 근육긴장이상, 마비, 메이그증후군, 벨마비, 얼굴통증, 척추관협착
대사 및 영양 질환: 당뇨, 비정상조직석회화
방어기전 장애: 명시안된헤르페스, 패혈증
혈소판, 출혈, 응고장애: 폐색전증
신생물: 여성유방신생물, 자궁섬유종
혈관질환: 결막출혈, 죽상경화증
청력 및 전정기관 장애: 귀울림
내분비 질환: 갑상선기능저하증
적혈구 장애: 빈혈
투여부위 장애: 적용부위작열감, 주사부위통증
기타: 관절탈구, 백내장적출, 식중독, 안검외반, 찢긴상처
이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 4.6%(32명/695명, 35건)로 안통 1.6%(11명/695명, 11건), 시야흐림, 복시, 눈의 이상감각이 각각 0.6%(4명/695명, 4건), 얼굴부종 0.3%(2명/695명, 2건), 안정피로, 각막이 얇게 벗겨짐, 시력감소, 눈꺼풀소양증, 피부진무름, 눈꺼풀피부질환, 피부주름, 안근마비, 안검외반, 멍이 각각 0.1%(1명/695명, 1건)가 보고되었다.
중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.9%(6명/695명, 8건)로 척추골절, 힘줄파열, 갑상선기능저하증, 패혈증, 자궁섬유종, 위염, 불면증, 폐색전증이 각각 0.1%(1명/695명, 1건)가 보고되었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고 자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2016.8)와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 없었다.
다. 미간주름
만 18세 이상 65세 이하의 중등증 이상의 미간주름을 가진 임상시험대상자를 대상으로 한 국내임상결과 이 약을 투여 받은 임상시험대상자의 28.4%에서 이상사례가 관찰되었다. 이상사례는 정도에 있어서 경증, 중등증 이었으며 중증으로 보고된 이상사례는 없었다.
| 신체 기관별 |
이상사례 (영문명, 발현율) |
| 감염 (Infections and infestations, 7.5%) |
인플루엔자(Influenza, 1.5%), 기관지염(Bronchitis, 0.7%), 만성 부비동염(Chronic sinusitis, 0.7%), 방광염(Cystitis, 1.5%), 진드기피부염(Acarodermatitis, 0.7%), 연조직염(Cellulitis, 0.7%), 모낭염(Folliculitis, 0.7%), 생식기헤르페스(Genital herpes, 0.7%), 인두편도염(Pharyngotonsillitis, 0.7%), 치수염(Pulpitis dental, 0.7%), 기도감염(Respiratory tract infection, 0.7%) |
| 일반적 장애와 주사부위 상태 (General disorders and administration site conditions, 4.5%) |
주사부위반응(Injection site reaction, 3.0%), 가슴통증(Chest pain, 0.7%), 주사부위부기(Injection site swelling, 0.7%) |
| 안과계 장애 (Eye disorders, 7.5%) |
안검하수(Eyelid ptosis, 4.5%), 결막염(Conjunctivitis, 1.5%), 눈꺼풀부종(Eyelid oedema, 0.7%), 눈꺼풀연축(Blepharospasm, 0.7%), 눈꺼풀감각장애(Eyelid sensory disorder, 0.7%), 건성각(막)결막염(Keratoconjunctivitis sicca, 0.7%) |
| 신경계통 장애 (Nervous system disorders, 1.5%) |
두통(Headache, 0.7%), 불수의근육수축(Muscle contractions involuntary, 0.7%) |
| 호흡기계 장애 (Respiratory, thoracic and mediastinal disorders, 1.5%) |
기침(Cough, 0.7%), 입인두통증(Oropharyngeal pain, 0.7%)
|
| 피부 및 피하조직 장애 (Skin and subcutaneous tissue disorders, 4.5%) |
접촉피부염(Dermatitis contact, 1.5%), 여드름(Acne, 0.7%) 피부건조증(Dry skin, 0.7%), 과다각화증(Hyperkeratosis, 0.7%), 가려움(Pruritus, 0.7%), 피부샘증식(Sebaceous hyperplasia, 0.7%) |
| 부상, 중독 및 합병증 (Injury, poisoning and procedural complications, 3.7%) |
관절염좌(Joint sprain, 1.5%), 타박상(Contusion, 0.7%), 얼굴손상(Face injury, 0.7%), 근육손상(Muscle injury, 0.7%), 근육염좌(Muscle strain, 0.7%), 안와주위혈종(Periorbital haematoma, 0.7%) |
| 근골격계 및 결합조직 장애 (Musculoskeletal and connective tissue disorders, 1.5%) |
허리통증(Back pain, 1.5%) |
| 위장장애 (Gastrointestinal disorders, 1.5%) |
설사(Diarrhoea, 0.7%), 역류성식도염(Gastro-oesophageal reflux disease, 0.7%) |
| 대사 및 영양장애 (Metabolism and nutrition disorders, 0.7%) |
고지혈증(Hyperlipidaemia, 0.7%) |
| 청각계 장애 (Ear and labyrinth disorders, 0.7%) |
메니에르병(Meniere's disease, 0.7%) |
| 신장 및 비뇨기계 장애 (Renal and urinary disorders, 0.7%) |
신장병(Nephropathy, 0.7%) |
| 혈관 장애 (Vascular disorders, 0.7%) |
말초혈관장애(Peripheral vascular disorder, 0.7%) |
| 심장 장애 (Cardiac disorders, 0.7%) |
고혈압심장병(Hypertensive heart disease, 0.7%) |
| 간담도계 장애 (Hepatobiliary disorders, 0.7%) |
간지방증(Hepatic steatosis, 0.7%) |
| 실험실 검사 (Investigations, 0.7%) |
간효소 상승(Hepatic enzyme increased, 0.7%) |
| 종양 (Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps), 0.7%) |
피부유두종(Skin papilloma, 0.7%) |
| 정신 질환 (Psychiatric disorders, 0.7%) |
우울증(Depression, 0.7%) |
| 생식계 및 유방 장애 (Reproductive system and breast disorders, 0.7%) |
유방장애(breast disorders, 0.7%) |
신체기관별로 가장 많이 보고된 이상사례를 살펴보면, "감염(Infections and Infestations)"과 "안과계 장애(Eye Disorders)"가 각각 10명(7.5%)에서 발생하였고, "일반적 장애와 주사부위 상태(General Disorders and Administration Site Conditions)"가 6명(4.5%), "피부 및 피하조직 장애(Skin and Subcutaneous Tissue Disorders)"가 6명(4.5%) 발생하였다.
이 약과 인과관계를 배제할 수 없다고 평가된 약물이상반응을 살펴보면, "주사부위반응(Injection Site Reaction)"이 4명(3.0%), "안검하수(Eyelid Ptosis)"가 6명(4.5%) 발생하였다.
| 신체 기관별 |
약물이상반응 (영문명, 발현율) |
| 일반적 장애와 주사부위 상태 (General disorders and administration site conditions, 3.7%) |
주사부위반응(Injection site reaction, 3.0%), 주사부위부기(Injection site swelling, 0.7%) |
| 안과계 장애 (Eye disorders, 5.2%) |
안검하수(Eyelid ptosis, 4.5%), 결막염(Conjunctivitis, 0.7%), 눈꺼풀연축(Blepharospasm, 0.7%), 눈꺼풀감각장애(Eyelid sensory disorder, 0.7%), |
| 신경계통장애 (Nervous system disorders, 0.7%) |
두통(Headache, 0.7%) |
| 피부 및 피하조직 장애 (Skin and subcutaneous tissue disorders, 0.7%) |
접촉피부염(Dermatitis contact, 0.7%) |
라. 근육경직
만 20세 이상의 성인 환자를 대상으로 뇌졸중 후 상지 근육경직 치료에 대한 보툴렉스주의 안전성이 평가 되었다. 보툴렉스주를 투여 받은 95명 중에 이상사례를 경험한 임상시험대상자 19명(20.00%, 19/95명)에서 총 23건의 이상사례가 발생하였다.
이상사례들은 정도에 있어서 경증 18건, 중등증 5건, 중증은 발생하지 않아 이상사례 모두 경증 및 중등증으로 나타났다. 가장 흔히 보고된 이상사례는 “비인두염(Nasopharyngitis)”으로 3명(3.16%, 3/95명)에서 나타났다.
인과관계에 상관없이 이상사례를 발현부위에 따라 분류하면 다음과 같다.
| 신체 기관별 |
이상사례(영문명, 발현율) |
| 감염 (Infections and infestations, 4.21%) |
비인두염(Nasopharyngitis, 3.16%), 족부 백선(Tinea pedis, 1.05%) |
| 부상, 중독 및 합병증 (Injury, poisoning and procedural complications, 3.16%) |
타박상(Contusion, 1.05%), 상완골절(Humerus fracture, 1.05%), 열상(Laceration, 1.05%) |
| 신장 및 비뇨기계 장애 (Renal and urinary disorders, 3.16%) |
방관결석(Calculus bladder, 1.05%), 배뇨장애(Dysuria, 1.05%), 빈뇨(Pollakiuria, 1.05%) |
| 근골격계 및 결합조직 장애 (Musculoskeletal and connective tissue disorders, 2.11%) |
허리통증(Back pain, 1.05%), 회전근개증후군(Rotator cuff syndrome, 1.05%) |
| 위장장애 (Gastrointestinal disorders, 2.11%) |
소화불량(Dyspepsia, 1.05%), 위염(Gastritis, 1.05%) |
| 신경계통장애 (Nervous system disorders, 2.11%) |
두통(Headache, 1.05%), 떨림(Tremor, 1.05%) |
| 호흡기계 장애 (Respiratory, thoracic and mediastinal disorders, 2.11%) |
기침(Cough, 1.05%), 발성장애(Dysphonia, 1.05%) |
| 피부 및 피하조직 장애 (Skin and subcutaneous tissue disorders, 1.05%) |
두드러기(Urticaria, 1.05%) |
| 일반적 장애와 주사부위 상태 (General disorders and administration site conditions, 1.05%) |
말초부종(Oedema peripheral, 1.05%) |
| 선천적, 가족력 및 유전성 장애 (Congenital, familial and genetic disorders, 1.05%) |
아가미틈새낭(Branchial cyst, 1.05%) |
| 대사 및 영양 장애 (Metabolism and nutrition disorders, 1.05%) |
고콜레스테롤혈증(Hypercholesterolaemia, 1.05%) |
이 약과 인과관계를 배제할 수 없다고 평가된 약물이상반응을 발현부위에 따라 분류하면 다음과 같다.
| 신체 기관별 |
약물이상반응(영문명, 발현율) |
| 감염 (Infections and infestations, 1.05%) |
비인두염(Nasopharyngitis, 1.05%) |
| 신장 및 비뇨기계 장애 (Renal and urinary disorders, 1.05%) |
빈뇨(Pollakiuria, 1.05%) |
마. 소아뇌성마비
만 2세 이상 10세 이하의 소아뇌성마비 환자에 있어서 강직에 의한 첨족기형의 치료에 대해 안전성이 평가 되었다. 보툴렉스주를 투여 받은 73명 중에 이상사례를 경험한 임상시험대상자 54명(73.97%, 54/73명)에서 총 152건의 이상사례가 발생하였다.
이상사례들은 정도에 있어서 경증 93건, 중등증 58건, 중증 1건으로 대부분의 이상사례는 경증 및 중등증으로 나타났다. 가장 흔히 보고된 이상사례를 살펴보면, “비인두염(Nasopharyngitis)”이 32명(43.84%, 32/73명)으로 가장 많이 나타났고, 그 다음으로 “기관지염(Bronchitis)”이 11명(15.07%, 11/73명)에서 나타났다. 또한, 보툴렉스주와 인과관계를 배제 할 수 없다고 평가 된 약물이상반응은 없었다.
인과관계에 상관없이 이상사례를 발현부위에 따라 분류하면 다음과 같다.
| 신체 기관별 |
이상사례(영문명, 발현율) |
| 감염 (Infections and infestations, 64.38%) |
비인두염(Nasopharyngitis, 43.84%), 기관지염(Bronchitis, 15.07%), 만성 부비동염(Chronic sinusitis, 2.74%), 다래끼(Hordeolum, 2.74%), 중이염(Otitis media, 2.74%), 인두염(Pharyngitis, 2.74%), 인두편도염(Pharyngotonsillitis, 1.37%), 급성 편도염(Acute tonsillitis, 1.37%), 후두염(Laryngitis, 1.37%), 편도염(Tonsillitis, 1.37%), 급성 중이염(Otitis media acute, 1.37%), 연조직염(Cellulitis, 1.37%), 잇몸염(Gingivitis, 1.37%), 대상포진(Herpes zoster, 1.37%), 구순포진(Oral herpes, 1.37%), 부비동염(Sinusitis, 1.37%) |
| 호흡기계 장애 (Respiratory, thoracic and mediastinal disorders, 10.96%) |
알레르기 비염(Allergic Rhinitis, 6.85%), 천식(Asthma, 2.74%), 편도비대증(Tonsillar hypertrophy, 1.37%) |
| 위장 장애 (Gastrointestinal disorders, 10.96%) |
변비(Constipation, 4.11%), 치아우식(Dental caries, 2.74%), 장염(Enteritis, 1.37%), 위염(Gastritis, 1.37%), 설사(Diarrhoea, 1.37%), 장중첩증(Intussusception, 1.37%), 구토(Vomiting, 1.37%) |
| 피부 및 피하조직 장애 (Skin and subcutaneous tissue disorders, 4.11%) |
피부염(Dermatitis, 2.74%), 아토피 피부염(Atopic Dermatitis, 1.37%), 홍반(Erythema, 1.37%) |
| 안과계 장애 (Eye disorders, 4.11%) |
알레르기결막염(Allergic Conjunctivitis, 2.74%), 각막염(Keratitis, 2.74%) |
| 부상, 중독 및 합병증 (Injury, poisoning and procedural complications, 2.74%) |
인대염좌(Ligament sprain, 1.37%), 열화상(Thermal burn, 1.37%) |
| 신경계통 장애 (Nervous system disorders, 2.74%) |
경련(Convulsion, 1.37%), 두통(Headache, 1.37%), 근육긴장항진(Hypertonia, 1.37%) |
| 근골격계 및 결합조직 장애 (Musculoskeletal and connective tissue disorders, 2.74%) |
근육통(Myalgia, 1.37%), 사지통증(Pain in extremity, 1.37%) |
| 일반적 장애와 주사부위 상태 (General disorders and administration site conditions, 1.37%) |
발열(Pyrexia, 1.37%) |
| 생식계 및 유방 장애 (Reproductive system and breast disorders, 1.37%) |
귀두포피염(Balanoposthitis, 1.37%) |
| 청각계 장애 (Ear and labyrinth disorders, 1.37%) |
현기증(Vertigo, 1.37%) |
| 실험실 검사 (Investigations, 1.37%) |
ALP상승(Blood alkaline phosphatase increased, 1.37%) |
| 종양 (Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps), 1.37%) |
피부유두종(Skin papilloma, 1.37%) |
5. 일반적 주의
가. 이 약은 사람혈액에서 유래한 사람알부민을 함유하고 있다. 사람 혈액 또는 혈장에서 제조 된 의약품을 투여할 때 전염성 물질의 전이로 인한 감염질환은 완전히 배제할 수 없다. 이 사항은 역시 지금까지 알려지지 않은 병원물질에 해당될 수 있다. 이러한 감염물질의 전염의 위험을 감소시키기 위해 제조공정 중에서 적절한 측정법을 사용하여 기증자나 기증부위의 선별이 시행됨과 더불어 감염물질의 제거 및/또는 불활성화시키는 과정이 포함되어 있다.
나. 치료하는 질병 자체에 기인하여 기계조작이나 운전 능력에 대한 이 약의 효과는 예견할 수 없다.
다. 미간 주름
얼굴마비(Facial Palsy) 또는 눈꺼풀처짐의 증상이 있는 환자, 주사부위에 감염, 피부질환 또는 흉터가 있는 환자, 조직 증강술 (Tissue Augmentation), 얼굴주름제거 (Brow Lift), 진피 재생치료(Dermal Resurfacing) 등의 얼굴성형시술 (Facial Plastic Surgery)의 치료의 병력이 있거나 손으로 주름을 폈을 때 주름이 펴지지 않는 경우와 같이 물리적으로도 미간주름이 충분히 개선되기 어려운 환자 등은 제 3상 임상시험에서 제외되었으므로, 주의를 요한다. 이 약의 주사 간격은 3개월보다 더 빈번해서는 안되며, 최소 유효 용량을 사용하여야 한다.
라. 근육경직
보툴리눔독소 제제는 통상적인 표준치료법과 연관되어 연구된 국소경직의 치료에만 사용된다. 보툴리눔독소 제제는 고정된 경련과 수축이 일어나 수축 상태가 지속되는 현상에 의해 영향을 받는 관절의 운동범위를 개선시키는 데는 효과적이지 않다.
마. 소아 뇌성마비
보툴리눔독소 제제는 표준 치료제와 관련되어 연구된 국소경련 치료제이지 이러한 치료양식(Treatment Modalities)을 대신하지 않는다. 보툴리눔독소 제제는 영구적으로 경련과 수축이 일어나 수축 상태가 지속된 관절의 움직임 향상에 효과적일 것 같지는 않다.
6. 약물상호작용
가. 다른 보툴리눔독소 제제에서 아미노글리코시드(Aminoglycoside)계 항생제 또는 근육ㆍ신경전달을 방해하는 약물(투보쿠라린계 근이완제)과 병용시 보툴리눔독소 제제의 약효가 증가하였다. 아미노글리코시드(Aminoglycoside)계 항생제 또는 스펙티노마이신(Spectinomycin)과의 계속적인 병용은 금기이다.
이 약 투여환자에 폴리믹신(Polymyxin), 테트라사이클린(Tetracycline), 린코마이신(Lincomycin)의 사용은 신중해야한다.
나. 다른 보툴리눔 신경독소혈청형을 동시 또는 수개월 내에 투여한 경우의 효과는 알려지지 않았다. 이전에 투여한 보툴리눔독소의 효과가 사라지기 전에 다른 보툴리눔독소를 투여한 경우 근신경쇠약이 과도하게 악화될 수 있다.
7. 임부, 수유부에 대한 투여
본 약물의 임부에 대한 적절하고 잘 대조된 연구는 없다. 임신한 랫드를 대상으로 한 용량설정 연구에서 랫드의 기관형성기(수태 5 ~ 16일)에 해당하는 12일간 1, 4 및 8U/kg/일로 매일 근육투여 시, 임신 모체 및 배태자 발생에 대한 무독성량(NOAEL)은 모체 및 태자 모두1U/kg/일 이하로 나타났으며, 4U/kg/일 용량 이상에서 사료섭취량 감소 및 체중증가 억제, 그리고 가슴샘, 비장, 신장, 심장, 폐 및 간장의 절대 중량이 감소하는 것으로 나타났다. 이러한 모체 독성으로 왜소 태자 증가, 태자 중량 및 골화수 감소로 연계되나, 착상 후 태자 사망률의 변화로 이어지지 않으므로 태자에 대한 직접적인 영향 보다는 이차적인 영향으로 판단된다. 따라서 본 약물을 임부에게 투여 시 랫드에서 관찰된 독성을 알려야 한다.
보툴리눔독소가 유즙중에 분비되는지는 알려지지 않았다. 많은 약물이 유즙중에 분비되므로 수유부에 투여 시 세심히 관찰해야 한다.
임신 중 또는 수유 중에는 이 약의 사용이 권장되지 않는다.
8. 소아에 대한 투여
이 약은 눈꺼풀경련, 미간주름 개선의 경우 18세 미만, 근육경직(뇌졸중과 관련된 상지경직) 개선의 경우 20세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성이 확인되지 않았으며, 소아뇌성마비 환자의 경직에 의한 첨족기형의 경우 2세 미만의 소아에서 별도의 임상을 수행하지 않았으므로 세심한 주의가 요구된다.
9. 발암성, 돌연변이 유발성, 기형유발성
발암성, 돌연변이 유발성, 기형유발성에 대한 내용을 확인할 수 있는 임상시험을 진행하지 않았다.
10. 과량투여시의 처치
과량 투여시의 증후와 증상은 주사 직후에 분명하게 나타나지 않는다. 사고로 투여되거나 경구 투여한 경우, 전신적인 쇠약 또는 근육마비의 징후 또는 증상을 수 주 동안 의학적으로 관찰해야 한다. 과량투여나 잘못 투여한 것을 바로 인지한 경우 항독소를 사용할 수 있다. 항독소는 항독소 투여시점에 이미 발현된 근육위약효과를 반전시키지는 않는다.
구강인두와 식도의 근육이 영향 받았을 경우, 흡인이 일어날 수 있고, 이는 흡인성 폐렴으로 발전할 수 있다. 호흡기 근육들이 마비되거나 약화된 경우, 회복 시까지 삽관과 보조 호흡이 필요할 수 있다. 기타 일반 보조요법에 더하여, 기관절개술 그리고/또는 장기간의 기계호흡 등이 필요할 수 있다.
이런 환자들은 부가적인 의학적 평가와 입원을 포함한 즉각적인 적절한 조치를 고려하여야 한다.
11. 적용상의 주의사항
동결 건조된 이 약을 용해시키기 위해 무보존제 멸균 생리식염수를 사용한다. 0.9% 염화나트륨 주사가 권고되는 희석액이다. 적당한 크기의 주사기에 적당량의 희석액을 넣는다. 보툴렉스에 거품이 일거나 유사한 세찬 동요가 일어나면 변성되므로, 바이알에 희석액을 서서히 넣는다. 진공 상태에서 희석액이 바이알속으로 넣어지지 않으면, 그 바이알을 폐기시킨다. 라벨에 용해시킨 날짜와 시간을 기록하고, 용해 후 24시간 내에 투여되어야 한다. 이 기간동안 용해된 이 약은 냉장상태(2~8℃)에서 보관한다. 용해시킨 이 약은 무색투명하고 특기할만한 물질은 보이지 않아야 한다. 비경구 적용제제는 투여 전 특기할만한 물질과 변색 여부를 그 용액과 포장상태가 허락하는 한 언제나 시각적으로 세밀히 검사되어야 한다. 이 제제와 희석액에 보존제가 함유되어 있지 않으므로 1 바이알을 1명 이상의 환자에게 사용하는 것은 권장되지 않는다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
개봉되지 않은 이 약은 냉장보관(2~8℃)해야 한다. 용해시킨 이 약은 24시간 동안 냉장보관(2~8℃)할 수 있다. 유효기간이 지난 바이알을 포함한 모든 바이알 또는 제품과 직접 접촉한 용품은 의료폐기물로 폐기되어야 한다. 독소의 불활성화가 필요한 경우(예. 유출) 의료폐기물로 폐기 전 희석된 hypochlorite (0.5 또는 1%)를 사용하는 것이 추천된다.
13. 환자를 위한 정보
이 약의 효과와 위험에 관한 어떤 우려든 의사와 상담한다. 이상사례의 징후나 증상에 주의를 기울인다. 치료 후 삼키기나 말하기에 곤란을 겪거나 호흡곤란, 근력약화를 경험하면 즉각적으로 의료적 도움을 구한다. 이상사례는 치료 후 몇 시간 내에 또는 수 주 후에 나타날 수 있다.
장기간 눈꺼풀경련을 가진 환자는 활동성이 떨어진 상태일 수 있다. 이런 눈꺼풀 경련 환자에게 이 약을 투여 후 서서히 활동을 다시 시작할 수 있도록 주의시켜야 한다.
보툴렉스는 근신경 말단부에 있는 수용체에 결합하여 신경말단부에 들어가 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근신경의 전도를 차단한다. 치료용량 내에서 근육 내에 주입되었을 때, 보툴렉스는 화학적 신경제거 작용에 의해 국소적인 근육마비를 일으킨다. 근육이 화학적으로 신경 제거되었을 때 근육은 쇠약해지고 접합부 외에 아세틸콜린 수용체를 발달시킬 수 있다. 신경이 새로 생기고 신경 자극이 근육에 다시 흐를 수 있어 '탈력감'이 가역적이라는 것을 증명하여 주고 있다.
보툴리눔독소의 마비효과는 눈꺼풀경련과 관련된 과도한 비정상적인 수축을 감소시키는데 유효하다. 그러나 보툴리눔독소 A형에 대한 항체가 존재하면 보툴리눔독소 치료법의 효과를 감소시킬 수 있다. 따라서 보툴렉스는 눈꺼풀경련 치료 시 가능한 한 어떤 경우든 1달 기간 동안 200U를 초과해서는 안 된다.
| 저장방법 | 밀봉용기, 냉장 (2～8℃) 보관 |
|---|---|
| 사용기간 | 제조일로부터 36개월 |
| 재심사대상 | 재심사대상(4년잔여) [2017-01-18 - 2020-06-23], 재심사대상(4년잔여) [2017-01-18 - 2020-04-28] |
| RMP대상 | |
| 포장정보 | 200 단위 바이알 X 자사포장단위 |
| 보험코드 | |
| 보험약가 | |
| 보험적용일 |
| 년도 | 생산실적 |
|---|---|
| 2017 | 13,725,771 |
| 2016 | 14,496,341 |
| 2015 | 5,237,816 |
| 2014 | 10,761,635 |
| 2013 | 5,635,350 |
서울 부산 인천 대구 광주 대전 울산 경기 강원 충북 충남 전북 전남 경북 경남 제주 세종시
