루크린데포피디에스주30밀리그램(류프로렐린아세트산염) - 의약품 상세정보

1) 전이성 척추 손상(metastatic vertebral lesion)이나 요로폐쇄증을 수반한 환자는 치료 초기 몇 주 동안 세심하게 관찰하여야 한다.

2) 남성환자에서 심근경색, 급성심장사, 뇌졸중으로의 발생위험의 증가가 GnRH 작용제의 사용과 연관있음이 보고되었다. 보고된 odds ratios를 근거로 위험성은 낮아 보이지만, 전립선암환자에게 치료를 결정할 때는 심혈관계 위험요인을 면밀히 관찰하여야만 한다. GnRH 작용제를 투여받는 환자는 심혈관계 질환으로의 진행이 의심되는 증상과 징후에 대해 모니터링 받아야 하며, 현재의 임상 치료법에 따라 관리되어야 한다.

1) 이 약의 성분, LHRH 유사약물에 대해 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 여성 및 소아 환자

3) 호르몬 비의존성 전립선암 환자

4) 양쪽 고환 절제술을 받은 후, 이 약에 의해 더 이상 테스토스테론의 감소를 기대할 수 없는 환자

5) 진단된 뇌하수체 샘종 환자

1) 당뇨병 환자

2) 고혈압 환자(고혈압의 악화 위험이 있다.)

3) 우울증의 병력이 있는 환자(우울증 재발 또는 악화 위험이 있다.)

흔하게 발현되는 부작용은 홍조이며, 이는 처음에 모든 환자의 약 절반에서 발생하지만, 시간의 경과에 따라 감소하는 경향이 있다.

(1) 흔함(>1/100) :

전신 : 발기부전, 피로, 현기증, 두통.

중추신경계 : 기분 변화

내분비 : 홍조, 성욕 감소, 발한, 압통 및 가슴 부종.

위장관 : 구역/구토.

피부 : 발진

근골격계 : 초기 단계에 뼈 통증.

비뇨생식계 : 고환 위축.

기타 : 주사부위국소반응, 주사부위 부종, 체중감소

주사부위 국소 반응은15%로, 3개월 제형인 11.25mg 투여에서의 10%에 비해 더 자주 발생하였다. 이들은 대체로 경증이다.

(2) 덜 흔함(1/100–1/1000) :

전신 : 부종, 체중 증가, 가슴의 조임, 강직, 이명, 청각 손상, 모발 성장 증가, 입술 및 팔다리 마비, 발열.

혈액 : 빈혈, 혈소판 감소증, 적혈구 증가증, 백혈구 감소증, 말초혈액순환장애

순환계 : ECG 변화, 빈맥, 고혈압.

중추신경계: 감각이상.

내분비: 여성형유방증.

위장관계 : 식욕부진, 설사, 상복부통증, 변비, 구내염, 위염

피부 : 가려움, 피부염, 여드름, 탈모, 손톱 비정상, 진균성 피부감염

간 : 트랜스아미나제 및 phosphatase의 상승과 같은 간 수치 변화 (대개 일시적임).

대사 : triglycerides 상승, 총 콜레스테롤 상승 또는 LDL 콜레스테롤 및 요산 상승, 고칼륨혈증, 혈당 상승

근골격계 : 관절통, 어깨 통증, 하부 요통 및 골격 통증, 보행 장애.

비뇨생식계 : 뇨 저류, 빈뇨, 혈뇨와 같은 배뇨 장애, 뇨량증가, 다뇨증, 단백뇨

기타 : 주사부위 자극, 망상적혈구수 증가

(3) 드물게 발생 (<1/1000) :

전신 : 아나필락시스와 유사한 과민반응.

순환 : 저혈압.

내분비 : 근종의 퇴행.

호흡계 : 간질폐렴

기타 : 주사부위 농양

(4) 시판 후 조사

이 약 또는 류프로렐린아세트산염 주사제의 다른 제형에서 다음의 이상반응이 관찰되었다. 류프로렐린은 다양한 적응증이 있으므로 이러한 이상반응의 일부는 모든 환자에게 적용되지 않을 수 있다. 이러한 이상반응의 대부분이 인과관계가 확립되지 않았다.

1) 전신 : 복부비대, 무력증, 추위, 발열, 전신통증, 두통, 감염, 염증, 광과민반응, 종창(관자뼈), 황달, 중증간손상

2) 심혈관계 : 급성심장사, 협심증, 서맥, 심장부정맥, 울혈성심부전, ECG 변화/허혈, 고혈압, 저혈압, 잡음, 심근경색, 정맥염, 폐색전, 뇌경색, 뇌졸중, 실신, 빈맥, 혈전증, 일과성허혈발작, 정맥류

3) 소화기계 : 변비, 설사, 구강건조, 십이지장궤양, 삼킴곤란, 위장관출혈, 위장장애, 간기능 장애, 식욕증가, 간기능검사 이상, 구역, 소화궤양, 직장 폴립, 갈증, 구토

4) 내분비계 : 당뇨병, 갑상선비대

5) 혈액 및 림프계 : 빈혈, 반상출혈, 림프부종, PT 증가, aPTT 증가, 혈소판 감소, 백혈구 감소, 백혈구 증가

6) 대사 및 영양계 : BUN 증가, 칼슘 증가, 크레아티닌 증가, 탈수, 부종, 고지질혈증(총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 트리글리세리드), 고인산혈증, 저혈당, 저단백혈증, 칼륨 감소, 요산 증가, 빌리루빈 증가

7) 근골격계 : 강직성척추증, 관절장애, 관절통, 근육통, 골반섬유증, 척추골절, 마비, 건초염양 증상

8) 신경계 : 불안, 망상, 우울증, 어지러움, 감각저하, 불면증, 졸음, 성욕증가, 현기증, 기억장애, 기분동요, 신경증, 신경근육장애, 무감각, 감각이상, 말초신경병증, 수면장애, 경련

9) 호흡기계 : 기침, 호흡곤란, 비출혈, 객혈, 인두염, 가슴막삼출, 가슴막마찰음, 폐렴, 폐섬유증, 폐침윤, 호흡기 장애, 부비동충혈

10) 피부 : 피부암, 귀암, 피부염, 피부건조, 털성장, 탈모, 인후내 경결절, 색소침착, 가려움증, 발진, 피부병변, 두드러기

11) 특수감각기계 : 비정상적 시각, 약시, 흐린 시야, 눈건조, 청력장애, 안과질환, 미각장애, 이명

12) 비뇨기계 : 방광연축, 유방통, 유방압통, 여성형유방, 혈뇨, 실금, 파열적 및 지속적 질출혈을 포함한 월경장애, 음경종창, 음경장애, 전립선통증, 고환 위축, 고환 통증, 고환 크기 감소, 요장애, 빈뇨, 요폐색, 요로감염, 요절박

13) 독립된 사례의 아나필락시가 보고되었다.

14) 주사부위 : 통증, 염증, 무균농양, 경화와 혈종을 포함한 주사부위 반응

15) 우울증과 다른 정신 질환의 병력을 갖고 있는 환자 중 많은 환자들에서 드물게 자살 관념과 시도의 보고가 있었다. 이 약 치료동안 우울증의 발생과 악화의 가능성이 있는 환자는 상담을 받아야 한다.

16) 시판 후 조사에서 LHRH 유사약물의 투여 후 드물게 뇌하수체출혈 사례가 보고되었다. 이 같은 사례 중 대부분의 경우 뇌하수체 샘종이 진단되었다. 대부분의 경우 LHRH 유사약물 투여 후 2주 이내에 나타났고 몇몇 경우는 투여 후 몇 시간 이내에 나타났다. 뇌하수체출혈은 두통, 구토, 시력변화, 시각근육마비, 정신상태 변화 및 허혈이 함께 나타난다. 이 경우 지체 없이 의료 시술을 해야 한다. 이 같은 근거에 따라 진단된 뇌하수체 샘종 환자에는 LHRH 유사약물을 투여해서는 안된다.

1) 이 약의 투여 초기 몇 주 동안 전립선암의 증상 악화 또는 추가적인 증상 또는 징후의 발현 등이 때때로 나타날 수 있다. 이 약의 초회 투여 초기에 뇌하수체-생식샘계 자극 작용에 의한 혈청테스토스테론의 상승과 함께 골통증의 일과성 악화가 보이는 일이 있지만 이와 같은 증상이 나타난 경우에는 대증요법을 한다. 또한 요관폐색 또는 척수압박이 나타날 우려가 있기 때문에 신중히 투여하고 투여 개시 1개월간은 충분히 관찰한다. 이와 같은 증상이 나타나는 경우에는 적절한 처치를 행한다. 다른 LHRH 유사약물과 마찬가지로 요관폐색과 치명적인 합병증을 수반하거나 수반하지 않는 마비를 일으킬 수 있는 척수압박 각각의 사례가 관찰되었다. 위험이 있는 환자의 경우 약물 중단을 쉽게 하기 위해 최초 2주 동안은 이 약의 매일 요법으로 시작하는 것을 고려할 수 있다.

2) 이 약은 내분비 치료에 사용되는 약이므로 암 치료에 대한 적절한 지식과 경험이 있는 의사의 감독 하에 사용해야 한다

3) 이 약은 24주간 지속되는 서방성제제이며, 24주를 초과하는 간격으로 투여하면 뇌하수체-생식샘계 자극작용에 의해 혈청생식샘자극호르몬 농도의 일과적 상승에 따라 임상소견이 일과성으로 악화될 우려가 있으므로 24주에 1회의 용법을 준수한다.

4) 전립선 특이항원 뿐만 아니라 혈중 테스토스테론 농도를 측정하여 류프로렐린아세트산염에 대한 반응을 모니터링 해야 한다. 환자의 대부분이 투여 첫 주에는 테스토스테론 농도가 기저선보다 증가하지만 처치 후 2주 말에는 기저선 또는 이하로 감소한다. 2주 내지 4주 이내에 거세 농도에 도달하며 이 약을 정기적으로 투여하는 한 유지된다.

5) 트랜스아미나제 수치, alkaline phosphatase, LD, GGT 및 빌리루빈 수치가 상승할 수 있으므로, 이 약물의 투여 기간 동안 간 기능의 신중한 모니터링이 필요하다(3.이상반응 참고).

6) 이 약을 비롯하여 생식샘자극호르몬-분비호르몬(GnRH) 작용제를 투여받은 환자의 시판 후 보고에서 경련이 관찰되었다. 이는 여성, 소아환자, 발작, 간질, 뇌혈관계 질환 및 중추신경계 이상 또는 종양의 병력이 있는 환자, 부프로피온 및 SSRI계 약물과 같이 경련과 연관이 있는 약을 병용하는 환자를 포함했다. 또한 경련은 앞에서 언급한 질환이 없는 환자들에서도 보고되었다.

7) GnRH 작용제를 투여받는 환자에서 고혈당증 및 당뇨병으로의 진행 위험의 증가가 보고되었다. 고혈당증은 당뇨병으로의 진행 또는 당뇨환자에서 혈당조절의 악화를 나타낼 수 있다. GnRH 작용제를 투여받는 환자의 혈당 그리고/또는 당화혈색소(HbA1c)를 주기적으로 모니터링 하고, 고혈당증 또는 당뇨병에 대한 기존의 치료를 조절한다.

8) QT 연장 병력이 있거나 위험요소를 가진 환자 또는 QT 간격을 연장시킬 수 있는 약제를 병용 투여하는 환자의 경우, 의료진은 이 약을 투여하기 전 Torsade de pointes를 포함하여 유익성이 위험을 상회하는지 평가해야 한다.

안드로겐차단요법은 QT 간격을 연장시킬 수 있으므로, QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 제제들 또는 항부정맥 약물 class IA (e.g. 퀴니딘, 디소피라미드) 또는 class III (e.g. 아미오다론, 소타롤, 도페틸라이드, 이부틸라이드), 메타돈, 목시프로락신, 항정신병 제제등 과 같이 Torsade de pointes를 일으킬 가능성이 있는 것으로 알려진 제제들과 이 약을 동시에 투여하는 것은 주의 깊게 검토하여야 한다.

1) 이 약으로 약동학을 근거로 한 약물 상호작용 연구는 실시되지 않았다. 그러나 류프로렐린아세트산염은 펩티드로서 시토크롬 P450효소가 아닌 펩티드분해효소에 의해 분해되며 단백결합율이 46%밖에 되지 않으므로 약물상호작용이 발생할 것으로 예상되지 않는다.

2) 전립선암

QT/QTc 간격에 대한 영향에 관하여 ‘일반적 주의’항을 참고한다.

1) 토끼에게 임신 6일째 체중 kg당 0.00024 mg, 0.0024 mg과 0.024 mg(사람 용량의 1/300∼1/3)을 투여 시 용량-관련된 주요 태자 이상 증가를 나타냈다. 랫트를 이용한 유사시험에서는 태자 기형증가가 나타나지 않았다. 토끼의 경우 상위 두 고용량에서 그리고 랫트의 경우 최고용량에서 태자 사망률이 증가하고 태자 체중이 감소했다. 태자 사망률에 대한 영향은 이 약으로 인한 호르몬 농도 변화에 따른 논리적 결과이다. 따라서 임신기간 동안 이 약의 투여 시 자발적인 유산의 가능성이 있으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 투여하지 않는다.

2) 랫트에서 유즙으로의 이행이 보고되었으므로 수유부에는 투여하지 않는다.

안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않으므로 소아에게는 투여하지 않는다.

일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로 신중히 투여하여야 한다.

류프로렐린아세트산염의 데포제제를 급성 과량투여 한 결과에 대한 임상적 경험은 없다. 동물시험에서 사람에 대한 권장용량의 약 133배까지 투여 시 호흡곤란, 활동 감소와 주사부위의 국소 자극이 나타났다. 전립선암 환자에게 류프로렐린아세트산염을 매일 피하주사하는 초기 임상에서 1일 20 mg의 고용량의 2년간 투여 시 이상반응은 1일 1 mg 용량에서 관찰되는 것과 다르지 않다. 과량투여 시 환자를 면밀히 모니터링 해야 하며 대증적이고 보조요법으로 처치한다.

1) 주사바늘은 23게이지 또는 이것보다 두꺼운 것을 사용하며 피하주사한다(정맥주사에 의해 혈전증을 유발할 우려가 있으므로 정맥주사는 피해야 한다).

2) 피하주사에 있어서는 아래 사항에 주의한다.

(1) 주사부위는 상완부, 복부, 둔부의 피하(subcutaneous)로 한다.

(2) 주사부위는 매회 변경하고 동일부위에의 반복주사는 하지 않아야 한다.

(3) 주사바늘이 혈관내로 들어가지 않는 것을 확인해야 한다.

(4) 주사부위를 비비지 않도록 환자에 지시해야 한다.

3) 이 약은 사용직전에 조제한다. 조제 후 24시간 동안 안정함을 나타냈지만 이 약은 보존제를 함유하지 않으므로 즉시 사용하지 않고 남는 액은 사용하지 않는다.

4) 조제법

다음의 방법으로 현탁하여 사용한다.

(1) 투여준비를 위해 백색 플런저(plunger)를 시린지의 뒤쪽 스토퍼(stopper)에 스토퍼가 돌 때까지 돌려 끼운다(해당제제에 한함).

(2) 주사바늘을 위로하여 주사기를 똑바로 세우고 첫 번째 스토퍼가 중앙에 있는 청색선에 다다를 때까지 플런저를 서서히 눌러(6～8초) 희석액을 방출한다.

(3) 주사기를 세운 상태로 균일한 현탁액을 생성하기 위해 입자를 부드럽게 완전히 섞는다. 현탁액은 우윳빛을 띤다.

(4) 주사기를 똑바로 세우고 다른 한손으로 주사침 덮개를 돌리지 말고 위쪽으로 당겨 제거한다.

(5) 주사기를 세운 상태로 플런저를 눌러 주사기 내부의 공기를 제거한다.

(6) 현탁 후 즉시 주사기 내부의 용량을 피하주사한다. 현탁액은 쉽게 침전되므로 현탁 후 즉시 사용한다.

주 : 우연히 혈관이 관통되었다면 luer lock 연결부위 바로 아래 흡입된 혈액이 보일 수 있으며 이 경우 주사바늘의 투명한 hub를 통해 혈액이 보인다.

이 약은 냉동 보관하지 않는다.

1) 랫트와 마우스에 대해 2년간 발암성시험을 실시하였다. 랫트에 대해 체중 kg당 고용량(0.6∼4 mg)을 매일 피하주사 시 24개월째에 용량-관련된 양성 뇌하수체 증식과 양성 뇌하수체 샘종 증가가 관찰되었다. 용량 관련성은 없으나 암컷은 췌장 섬세포(islet-cell) 샘종이, 수컷은 고환 간질세포 샘종(저용량군에서 최대 발생)이 유의적으로 증가했다. 마우스에 대해 1일 체중 kg당 60 mg의 고용량을 2년간 투여 시 이 약 유도성 종양 또는 뇌하수체 이상이 관찰되지 않았다. 환자에서 명백한 뇌하수체 이상 없이 류프로렐린아세트산염로서 1일 10 mg의 고용량을 3년간 투여하고 1일 20 mg의 고용량을 2년간 투여했다.

2) 박테리아와 포유동물계를 이용한 이 약의 돌연변이성 시험을 실시하였고 돌연변이 유발 가능성의 증거는 없었다.

3) 이 약 및 이 약의 유사약물의 성인에 대한 임상 및 약리시험에서 약물을 최대 24주까지 연속투여하고 중단했을 때 생식능력의 억제가 완전히 가역적임을 나타냈다.

4) 전립선암 : 이 약의 투여에 의해 뇌경색, 정맥혈전증, 폐색전증이 나타났다는 보고가 있다.