오르파딘캡슐2밀리그램,5밀리그램,10밀리그램(니티시논) - 의약품 상세정보

1) 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2) 수유부 : 니티시논을 복용중인 수유부는 수유를 중단해야 한다.

1) 소변 또는 혈장에 나타난 숙시닐아세톤(succinylacetone)으로 인해 제1형 티로신혈증으로 진단받은 환자 207명(등록 당시 연령 0-21.7세, 중간 연령 9개월)을 대상으로 니티시논을 투여한 임상시험(공개, 대조군 및 위약군 없음)에서 니티시논의 초기권장투여량은 0.6mg/kg에서 1일 1mg/kg까지였으며, 체중, 생화학검사 및 효소 마커 검사 등에 근거하여 일부 환자에서 2mg/kg/day까지 증량되었고, 1일 3mg/kg을 초과한 사례는 없다. 중간 투여기간은 22.2개월(0.1개월~77.9개월)이었다. 본 연구에서 나타난 심각한 이상반응은 혈소판감소증, 백혈구감소증, 포르피린증과 눈/시각 이상이었다.(3. 일반적 주의항 참고) 눈/시각 이상은 대부분의 환자에서 일주 이내로 지속되었고, 6명의 환자에서 16일-672일 동안 지속되었다.

혈소판 수치 30,000/μL 이하의 환자 3명을 포함한 6명의 혈소판감소증 환자 중 4명은 용량조절 없이 혈소판수치가 정상으로 돌아왔고 2명은 니티시논의 용량을 줄인 2주 ~ 5개월 후 정상범위로 돌아왔다.

니티시논을 투여하는 동안 나타난 다른 이상반응으로는 간세포암, 간부전, 포피린증이 있다. 제 1형 유전성 티로신혈증환자는 간이식이 요구되는 간세포암, 간부전, 포피린증이 나타날 위험이 높으며 임상시험 기간 동안 간이식(13%), 간부전(7%), 악성 간세포암(5%), 양성 간세포암(3%), 포피린증(0.5%)이 관찰되었다.

본 연구에서 니티시논은 일반적으로 내약성이 좋았으며, 니티시논 치료와 인과관계가 있거나 인과관계의 가능성이 있는 것으로 여겨진 유해사례 때문에 치료를 중단한 환자는 없었다.

중대한 유해사례(49례) 중에는 간부전(14례), 간세포암(10례 검증, 6례 검증 안 됨), 다기관 부전(1례), 선택 간이식(7례), 혈소판감소증(3례)이 포함되어 있었다. 니티시논과 인과관계의 가능성이 있는 것으로 고려되는 유일한 중대한 유해사례는 한 번 나타나고 없어진 혈소판감소증(3례)이다. 반면, 그 밖의 유해사례는 제1형 티로신혈증에 잘 알려진 것으로 니티시논 치료와 인과관계가 없는 것으로 간주된다. 백혈구감소증, 혈소판감소증 또는 양자가 복합된 경우 총 7례는 중대한 유해사례가 아닌 것으로 간주되었으나, 니티시논 치료와 인과관계의 가능성이 있는 것으로 간주되었다. 모든 유해사례는 정상화되었다.

전체 연구 환자 군에서 니티시논 치료 동안 혈장 티로신 농도가 유의하게 증가되었다. 높은 혈장 티로신 수치가 각막 병변(병에 의한 몸의 변화)을 유발할 수 있다는 것은 잘 알려져 있는 것으로 이 연구에서 가장 흔하게 보고된 유해사례는 결막염, 눈부심, 눈 통증과 각막염을 포함한 눈 장애(14례)였다. 눈 증상들은 모두 한 번 나타나고 없어졌지만, 일부 환자에서 재발했다. 이들 사례들은 중대하지 않았지만, 니티시논 치료와 인과관계의 가능성이 있는 것으로 간주되었다. 207명을 대상으로 한 본 임상시험에서 나타난 주요 이상반응을 정리하면 아래 표와 같다.

1) 혈장 티로신 수치 모니터링

니티시논은 티로신 대사단계에서 4-히드록시페닐파이루베이트디옥시제네이즈(4-hydroxyphenyl- pyruvatedioxygenase) 저해제이므로 유전형 제1형 티로신혈중환자에서 이 약의 투여로 인해 혈중 티로신이 증가할 수 있다. 따라서 티로신 및 페닐알라닌 제한 식이요법이 필요하며, 혈중 티로신 수치를 500μmol/L 이하로 유지하여야 한다. 혈중 티로신의 농도가 500μmol/L를 초과할 경우 다음의 이상반응이 나타날 수 있다.

가. 이 약의 투여에 의해 각막 궤양, 각막 반흔 및 혼탁, 각막염, 결막염, 눈통증, 눈부심 등이 보고된 바 있다. 니티시논 치료 시작 전에 눈에 대한 세극등 검사를 하는 것을 추천한다. 니티시논 치료 중 시각장애(눈부심, 눈 통증 및 발적, 부종과 눈이 타는 듯한 염증 증상)를 나타내는 환자는 지체하지 말고 세극등 검사를 다시 하고, 혈중 티로신의 농도를 측정하는 등 안과의사의 검사를 받아야 한다. 환자는 식이요법을 충실히 따르고, 혈장 티로신 농도를 측정해야만 한다. 티로신 수치가 500 μmol/L를 초과할 경우, 좀 더 제한된 티로신, 페닐알라닌 식이를 시행해야 한다. 대사적인 결함이 환자의 임상적인 상태의 악화를 야기할 수 있기 때문에 니티시논을 감량하거나 중단함으로써 혈장 티로신 농도를 낮추는 것은 권고되지 않는다.

나. 다양한 형태의 정신지체와 성장 지연이 나타날 수 있다. 니티시논을 투여 중에 신경학적 변화가 나타나면, 혈중 티로신 농도 포함한 생화학적 검사를 실시해야 한다.

다. 통증이 있는 각화과다 병변이 손바닥 및 발바닥에 나타날 수 있다.

2) 혈소판과 백혈구 모니터링

니티시논 투여 중에는 주기적으로 혈중 혈소판과 백혈구 수치를 측정하여야 한다. 모니터링 방문은 매 6개월마다 해야 하지만, 유해사례가 있을 경우에는 방문간격을 더 짧게 해야한다. 임상시험에서 제한식이와 함께 니티시논을 투여받은 환자에서 백혈구감소증(3%), 혈소판감소증(3%) 및 백혈구감소증과 혈소판감소증 이 동시에(1.5%) 나타난 사례가 있다. 백혈구감소증과 혈소판감소증이 모두 나타났던 환자 한명은 용량을 2mg/kg에서 1mg/kg으로 감량함에 따라 호전되었다. 백혈구 감소와 혈소판감소에 따른 감염 또는 출혈이 있었던 환자는 없었다.

3) 간 모니터링

간기능 검사와 간영상을 통해서 정기적으로 간기능을 모니터링해야 한다. 혈청 알파태아단백 농도도 모니터링하는 것이 권고된다. 혈청 알파태아단백 농도의 증가는 치료가 부적절함을 나타내는 징후일 수 있다. 알파태아단백이 상승되거나 간에서 결절(튀어나온 부위)의 징후가 있는 환자는 항상 간암에 대하여 평가해야 한다.

4) 운전 및 기계 사용능력에 미치는 영향

운전 및 기계 사용능력에 미치는 영향에 대해 시행된 연구는 없다. 만약 환자가 시각에 영향을 미치는 유해반응을 경험한다면, 운전과 기계 사용능력에 대해 고려해야 한다.

다른 의약품과의 정식 상호작용 연구는 수행되지 않았다.

니티시논은 in vitro에서 CYP 3A4에 의해서 대사되었으므로, CYP 3A4 효소 유도제 또는 억제제와 함께 사용할 경우에는 용량조절이 필요할 수 있다.

In vitro 연구에 의하면, 니티시논은 CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 또는 3A4에 의해서 매개되는 대사는 억제하지 않을 것으로 예상된다.

음식물과의 정식 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 그러나 안전성과 유효성을 확인하기 위한 시험에서 니티시논을 음식물과 같이 투여하였다. 그러므로 니티시논 치료를 음식과 함께 투여하기 시작한다면, 이를 일상적으로 유지하는 것을 권장한다.

1) 임부

임신한 여성에 대해 니티시논을 사용한 적절한 자료는 없다. 동물실험에서는 생식독성을 나타냈다. 사람에 대한 잠재적 위험은 알려지지 않았으므로 니티시논 투여에 따른 치료적 이익이 위험성을 상회하는 경우를 제외하고 임신 중에는 니티시논을 사용해서는 안 된다.

2) 수유부

니티시논이 유즙으로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 동물실험 결과, 유즙에 니티시논 노출에 의한 출생 후 유해작용이 나타났다. 그러므로 수유하는 유아에 대한 위험성을 배제할 수 없으므로 니티시논을 복용하는 수유부는 수유를 중단해야 한다.

과량투여 사례가 보고된 바 없다. 티로신과 페닐알라닌을 제한하지 않는 보통의 식사를 하면서 우연히 니티시논을 복용하면, 티로신 농도가 높아질 것이다. 티노신 농도의 상승은 눈, 피부, 신경계에 대한 독성과 연관되어 있다. 식사에서 티로신과 페닐알라닌을 제한하면, 이러한 종류의 티로신혈증과 관련된 독성이 제한될 것이다. 과량투여시의 특별한 처치에 대한 정보는 없다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 냉장보관(2℃~8℃), 사용기간 18개월 내에서 개봉하지 않은 상태로 25℃를 넘지 않는 온도에서 2개월간 보관할 수 있으나, 그 후에는 제품을 폐기해야 한다.

1) 약물학적 특성

가. 약력학적 특성

제1형 유전성 티로신혈증에서의 생화학적 장애는 티로신 분해 경로의 최종효소인 푸마릴아세토아세테이트 하이드롤레이즈(fumarylacetoacetate hydrolase)의 결핍이다. 니티시논은 4-히드록시페닐파이루베이트 디옥세제네이즈(4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase)의 경쟁적 억제제인데, 이 효소는 티로신 분해경로에서 푸마릴아세토아세테이트 하이드롤레이즈 전 단계의 효소이다. 니티시논은 제1형 유전성 티로신혈증 환자의 정상적인 티로신 분해를 억제함으로써 독성중간체인 MAA(maleylacetoacetate)와 푸마릴아세토아세테이트(fumarylacetoacetate)의 축적을 예방한다. 제1형 유전성 티로신혈증 환자에서 이들 중간체들은 독성대사체인 SA(succinylacetone)와 SAA(succinylacetoacetate)로 전환된다. SA(succinylacetone)는 포르피린합성 경로를 억제하고, 그 결과 5-aminolevulinate가 축적된다.

니티시논 치료는 정상 적혈구포르포빌리노겐합성효소(erythrocyte PBG synthase) 활성과 소변 중 5-ALA를 포함하는 정상적인 포르피린대사, 뇨를 통한 SA(succinylacetone) 배설의 감소, 혈장 티로신 농도의 상승과 뇨를 통한 페놀산 배설의 증가로 이어진다. 임상시험자료에 의하면, 치료 1주일 동안 90% 이상의 환자에서 소변 SA(succinylacetone)이 정상화되었다. 니시티논 용량이 적절히 조절되면, 뇨에서 SA(succinylacetone)이 검출되어서는 안 된다.

전체 생존(overall survival)에 미치는 영향

과거 대조군과 비교할 때 니티시논 치료와 함께 식이제한을 할 경우, 모든 표현형의 제1형 유전성 티로신혈증 환자에서 생존율이 더 좋았으며, 그 결과는 다음 표와 같다.

* Van Spronsen et al., 1994.의 Figure 1 참조

니티시논 치료는 또한 식이제한만으로 치료한 과거 대조군과 비교할 때 간세포암의 발생위험을 감소(2.3~3.7배)시키는 것으로 나타났다. 치료를 빨리 시작하면, 간세포암 발생위험을 더 감소시킬 수 있는 것으로 판명됐다(12개월 이전에 시작하면 13.5배).

나. 약동학적 특성

니티시논에 대한 정식 흡수, 분포, 대사 및 배설 연구를 시행하지 않았다. 10명의 건강한 남성 지원자들에게 니티시논 캡슐(체중 kg당 1mg)을 단회 투여한 후의 최종반감기(중앙값)는 54시간이었다.

207명의 제1형 유전성 티로신혈증 환자군에 대해서 집단 약동학 연구를 실시했다. 제거율과 반감기는 각각 0.0956 L/체중 kg/일, 52.1시간으로 측정되었다.

제1형 유전성 티로신혈증 소아 환자 6명과 성인 환자 1명을 대상으로 니티시논 캡슐 복용 후 나타나는 혈청 약동학적 특성을 연구하기 위해 실시한 소규모 임상시험에서 소아 환자 6명의 평균 최종반감기는 25시간이었으며, 성인 환자의 경우 21시간이었다. 평균 분포 용적은 소아환자 3명에서 0.3L/kg으로 나타났고, 성인 환자 1명에서 0.07L/kg으로 나타났다.

사람의 간 마이크로좀과 cDNA-발현된 P450 효소를 이용한 in vitro 연구에서 CYP 3A4를 매개로 하는 대사는 제한되는 것으로 나타났다.

2) 비임상 안전성 자료

신체의 주요 기관에 미치는 니티시논의 효과를 관찰하기 위한 in vivo 및 in vitro 연구에서 약물의 약리활성을 평가하였다. 랫트를 대상으로 니티시논 50mg/kg~500mg/kg을 1회 복용시켰다. In vitro 연구에서 10^-5M 까지의 농도를 선택하였으며, 이 농도는 일반 독성이 없는 유일한 특정 약리활성을 평가할 수 있는 가장 높은 농도로 결정된 것이다. 연구 결과, 심장박동수, 혈압, 심근력, 수축기시간간격(QA 간격) 또는 호흡수에 대하여 유의한 약리학적 효과가 나타나지 않았고, α1, α2 또는 β2 아드레날린수용체에 대한 효과는 분명하지 않았다.

니티시논을 일시 정맥주사(bolus) 투여 받은 랫트 7마리 군과 니티시논 현탁액을 복용시킨 랫트 6마리 군과 니티시논 용액을 복용시킨 랫트 7마리 군을 대상으로 혈장농도를 분석하였다.

니티시논 정맥주사 투여에서 얻은 결과는 일구획모형(one compartment model)에 적합하였으며, 최종반감기는 평균 9.3시간이었다.

니티시논 복용으로 얻은 결과는 약물투여의 일차 또는 영차역학을 가진 일구획모형(one compartment model with first or zero order of administration)에 적합하였다. 니티시논 현탁액 복용 후(체중 kg 당 2.61mg) 나타난 평균 최고혈장농도(C_max)는 6.57μg/mL (표준편차: 1.77μg/mL)이고, 평균 최고혈장농도 도달시간(t_max)은 5.49시간(표준편차: 2.63시간)이었다. 현탁액 복용 군과 정맥주사 투여 군의 용량 보정한 AUC를 비교한 결과, 통계적인 차이가 없었다. 니티시논 현탁액 복용의 생체이용률은 90.6%로 나타났다. 니티시논 용액 복용 후(체중 kg 당 3.03mg) 나타난 평균 최고혈장농도는 10.10μg/mL (표준편차: 2.49μg/mL)이고, 평균 최고혈장농도 도달시간은 3.57시간(표준편차 3.28시간)이었다. 니티시논 용액 복용 군과 정맥주사 투여 군의 용량 보정한 AUC를 비교한 결과, 통계적인 차이가 없었다. 니티시논 용액을 복용한 경우, 생체이용률은 101%로 나타났다.

이러한 결과는 니티시논 복용 후 약물이 빠르고 완전히 흡수된다는 것을 의미한다.

랫트(수컷, 암컷)를 대상으로 ¹⁴C-[벤젠환]-니티시논(¹⁴C-[Benzene Ring]-nitisinone) 또는 ¹⁴C-[디온환]-니티시논(¹⁴C-[Dione Ring]-nitisinone) 100mg/kg을 1회 복용시키고, 6시간 후 부검하여 채취한 검체를 가지고 약물대사를 분석하였다.

약물 투여 6시간 후 방사능표지용량의 3.3-6.7%만 소변으로 배설되었다. 대부분의 방사능량은 내부장기(22.5-39.9%), 사체(27.7-43.0%), 피부(11.4-14.4%), 혈액(4.5-9.1%)에서 검출되었다. 전체 회복률은 [벤젠환]-니티시논 투여 후와 [디온환]-니티시논 투여 후 각각 87.3%, 104.1%의 결과로 나타났다.

유리체액 또는 수정체보다 안구의 눈물형성 조직에서 더 높은 농도의 방사능이 관찰되었는데, 이는 각막에 대한 주요노출경로가 눈물이라는 것을 시사한다.

방사능표지물질이 안구손상에 영향을 줄 수 있는데, 눈에서 검출된 대사물질과 소변에서 검출된 대사물질은 서로 차이가 있었다. 소변 대사물질의 경우, 방사능의 1.2-2.3%만이 니티시논(¹⁴C) 표준물질과의 동시 크로마토그래피 분석(co-chromatograhed with ¹⁴C-nitisinone standard) 결과로 나타났다. 박층 크로마토그래피 분석 결과, 눈에서 검출된 대사물질은 8개 또는 그 이상의 다른 물질로 분리되어 나타났는데, 니티시논과의 동시 크로마토그래피 분석으로 분리된 것(co-chromatographed with nitisinone)은 방사능의 50.1%로 나타났고, 나머지는 49.9%로 나타났다.

니티시논은 마우스와 토끼에 대하여 임상적으로 의미 있는 용량에서 배아-태아 독성을 나타냈다. 토끼에서 니티시논은 사람에게 추천되는 최대용량(2mg/kg/day)의 2.5배 용량에서부터 용량에 따른 기형(배꼽탈장, 배벽갈림증)의 증가를 유발했다. 마우스에 대한 출생 전과 출생 후 발육 연구에서 사람에게 권장되는 최대용량의 각 125배, 25배에서 새끼 생존과 이유시기의 성장이 통계적으로 유의하게 감소했고, 5mg/kg/day 용량부터 새끼 생존에 영향을 미치기 시작하는 경향을 보였다. 랫트에서 모유를 통한 노출은 새끼의 평균 체중 감소와 각막 병변을 유발했다.

In vitro 연구에서 돌연변이 유발 작용은 관찰되지 않았지만, 약한 염색체 상해작용(clastogenic activity)이 관찰되었다. In vitro에서 유전독성(마우스 소핵시험과 마우스 간 unscheduled DNA synthesis 시험)의 증거는 없었다. 발암성 연구는 실시되지 않았다.