폴로틴주사20mg/ml(프랄라트렉세이트) - 의약품 상세정보

1) 골수 기능 억제 : 이 약은 골수 기능을 억제할 수 있으며, 이는 혈소판감소증, 호중구감소증 및 빈혈로 나타난다. 매 투여 전, 절대 호중구수 및 혈소판수에 근거하여 용량을 조절한다.

2) 점막염 : 이 약으로의 치료는 점막염을 유발할 수 있다. 2등급 이상의 점막염이 관찰될 경우 ‘치료 중 용량 조절’ 항에 따라서 용량을 조절하여야 한다.

3) 피부 반응 : 이 약과 관련된 피부 이상반응이 보고되었다. 이러한 이상반응은 알려진 림프종의 피부 및 피하에 나타날 수 있다. 대부분의 피부 이상반응은 경증이고, 스스로 제어할 수 있다. 하지만, 피부 탈락, 궤양 및 독성 표피 괴사를 포함하는 잠재적으로 치명적인 이상반응이 보고되었으며, 사망으로 이어진 경우도 있었다. 광범위한 피부 질환이나 피부 이상반응이 있었던 환자는 이러한 중증의 피부 이상반응이 나타날 위험이 매우 크며, 대부분 치료 초기에 나타난다. 모든 환자에 대해 면밀히 모니터링 하여야 하며, 적절히 용량을 조절하여야 한다. 중증일 경우 이 약 투여를 중단하여야 한다.

4) 종양 융해 증후군 : 이 약을 투여 받는 림프종 환자에서 종양 융해 증후군이 보고되었다. 이 약을 투여 받는 환자들을 면밀히 모니터링하고 합병증에 대해 치료하여야 한다.

1) 이 약의 주성분이나 다른 부형제에 과민반응이 있는 환자

2) 임부 및 수유부

1) 신장애 환자 : 신장애 환자에서 대하여 이 약은 연구되지 않았다. 주성분인 프랄라트렉세이트의 약 34%가 대사되지 않은 형태로 뇨로 배설된다. 이 약을 중등도~중증의 신기능 장애 환자(예상 사구체 여과율(eGFR) < 60ml/min)에게 투여 시 주의가 요구된다. 신장 기능에 대한 모니터링이 권고된다.

2) 간장애 환자 : 간장애 환자에서 대하여 이 약은 연구되지 않았다.

다음의 실험실적 수치를 보인 환자는 림프종에 대한 임상시험에서 제외하였다: 총빌리루빈 > 1.5mg/dl, AST(aspartate aminotransferase; 아스파라진산 아미노전이효소) 또는 ALT(alanine aminotrasferase; 알라닌아미노전달효소) > 2.5 x ULN(upper limits of normal; 정상치상한) ; 간기능이 림프종에 위험요소로 개입되었다는 증거가 있는 경우, AST 또는 ALT > 5 x ULN. 이 약을 투여 후에는 간기능 검사 수치 이상을 관찰하였으나, 이 이상으로 인해 항상 치료를 조정하지는 않았다. 지속적인 간기능검사 수치 이상은 간 독성의 지표일 수 있으며, 추후 평가가 필요할 수 있다.

이 약을 간장애 환자에게 투여 시 주의가 요구된다. 간 기능에 대한 모니터링이 권고된다.

1) 말초 T-세포 림프종 환자 111명에 대한 단일군 임상시험(PDX-008)에서 6주 동안 주 1회 30mg/m²을 투여 후 1주 휴지기를 가지는 7주간의 치료 주기로 투여하여 이 약의 안전성을 평가하였다. 치료기간의 중간값은 70일(범위 : 1 ~ 696 일)이었다.

2) 안전성 프로파일 요약 :

① 가장 빈번하게 나타난 이상반응은 점막염, 골수억제(혈소판감소증, 호중구감소증 및 빈혈), 소화기관계 증상(오심, 구토 및 변비), 피로 및 코피였다.

② 가장 심각한 이상반응은 골수억제(혈소판감소증, 호중구감소증 및 빈혈), 점막염, 피부반응 및 종양 융해 증후군증상이었다.

③ 말초 T-세포 림프종의 임상시험인 PDX-008에서 적어도 이 약과 상관관계가 의심된다고 보고된 이상반응을 기관 조직 분류 및 빈도로서 아래와 같이 나열하였다. 빈도는 아래와 같이 정의된다.

매우 흔하게 (≥1/10)

흔하게 (≥1/100 ~ <1/10)

흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100)

드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000)

매우 드물게 (〈1/10,000)

알려지지 않음 (수집한 자료로 평가할 수 없음)

각각의 빈도 별 분류 내에서 중대성이 감소하는 순서로 이상 반응을 제시했다.

○ 111명의 말초 T-세포 림프종 환자를 대상으로한 임상시험(PDX-008)에서의 이상 약물 반응

※ 주 1 :　동일한 방법으로 이상반응을 나타내기 위해 매우 관련 있는 이상반응의 용어를 같은 수준 중 가장 낮은 수준의 용어로 기록하였다.

3) 점막염은 68%의 환자에서 나타났다. National Cancer Institute-Common Terminology Criteria(NCI-CTC)에 따른 3, 4등급 점막염은 각각 18%, 4%의 환자에서 나타났다. 용량을 조절한 대부분의 환자에서 1등급 이하의 점막염으로 회복되었다.

4) 이 약을 투여 받은 환자에서 매우 흔하게 골수억제가 나타났다.

① 혈소판감소증은 40%의 환자에서 나타났다. 3, 4등급 혈소판감소증은 각각 14%, 17%의 환자에서 나타났다. 혈소판감소증이 관찰된 후 투여를 생략하거나 치료를 중단하면 대부분 환자에서 혈소판 수가 회복되었다. 혈소판 수가 줄어들면 나타나는 출혈 합병증은 일반적으로 경증이었으며, 대부분은 코피 증상으로 나타났다.

② 호중구감소증은 24%의 환자에서 나타났다. 3, 4등급 호중구감소증은 각각 14%, 7%의 환자에서 나타났다. 호중구 수가 줄어들면 나타나는 감염 합병증은 대부분 1~2등급이었다.

③ 빈혈은 32%의 환자에서 나타났다. 3, 4등급 빈혈은 각각 14%, 2%의 환자에서 나타났다. 다른 3, 4 등급의 혈액학적 반응에는 열성 호중구감소증, 범혈구감소증, 백혈구 감소증이 있었다.

5) 다른 3, 4 등급의 이상반응에는 피부암, 감염, 거식증, 소화 불량, 오심, 구토 통증 및 피로가 있었다.

6) 간효소수치의 증가가 가장 빈번히 보고된 실험실적 수치 이상이다. 임상적으로 유의한 이상은 2등급이상(NCI CTCAE; National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse events)으로, 기준치보다 1 등급이상 상승된 것이다. 19명의 환자에서 임상적으로 유의하게 AST 수치가 증가되었고, 18명의 환자에서 임상적으로 유의하게 ALT 수치가 증가하였다.

7) 시판 후 조사 : 종양 융해 증후군이 다른 나라에서 이 약을 시판한 후에 보고된 이상반응 중 임상적으로 유의한 이상반응으로 보고되었다.

1) 3차 공간 체액(third space fluid) 축적 : 이 약을 치료하기 전에 흉막삼출, 복수, 중증의 말초부종 등의 축적되어 있는 3차 공간 체액을 비우도록 권고하여야 한다.

2) 엽산 및 비타민 B₁₂ 보충 : 치료-관련 혈액학적 독성 및 점막염의 발생률을 감소시키기 위해 환자들에게 엽산을 복용하고 비타민 B12를 투여 받도록 지시하여야 한다.

3) 나트륨 함량 : 이 약은 투여량 당 1mmol(23mg에 해당) 미만의 나트륨이 함유되어 있으므로, 기본적으로 나트륨이 포함되어 있지 않다고 할 수 있다.

4) 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향 : 운전과 기계 사용 능력에 미치는 영향에 대해서는 연구된 바 없다. 그러나 이 약 투여의 인해 피로, 시력흐림, 현기증이 나타날 수 있고, 이러한 증상이 나타날 경우에는 운전이나 기계를 조작하지 않아야 함을 환자에게 알려야 한다.

1) 생체 외 연구에서, 프랄라트렉세이트가 CYP450 동종 효소의 기질, 저해제 또는 유도제로써의 작용이 없었으므로, CYP450 동종 효소와 관련된 약물 상호 작용의 가능성이 낮다.

2) 프로베네시드와 같은 요산 배설 촉진제와 이 약의 병용 투여에 대한 영향이 1상 임상 시험에서 연구되었다. 프로베네시드의 용량을 증가시키면서 이 약과 병용 투여한 경우, 프랄라트렉세이트의 배설을 지연시켰으며 이에 비례하여 전신 노출이 증가하였고, 프랄라트렉세이트에 대한 내성도 감소시켰다. 따라서 프로베네시드와 병용 투여를 해서는 안된다.

3) 신장 배설이 프랄라트렉세이트의 전체적인 배설에 중요하기 때문에(약 34%가 대사되지 않은 형태로 신장 배설됨), 사구체여과 및/또는 신장 세뇨관 분비에 영향을 미치는 약물(예, 비스테로이드성 항염제[NSAIDs], 살리신산유도체, 페니실린, 오메프라졸 및 판토프라졸)은 프랄라트렉세이트의 배설을 지연시킬 수 있으므로, 이 약과의 병용 투여에 주의를 기울여야 한다. 또한, 신독성이 있는 약물(예, 아미노글리코사이드, 고리 이뇨제, 백금 화합물, 사이클로스포린)의 병용 투여로 이 약의 배설 지연이 나타날 수 있다.

4) 운반체에 관한 생체 외 연구들에서, 프랄라트렉세이트는 BCRP(Breast Cancer Resistance Protein), OATP1B1(Organic anion transporting polypeptide 1B1), MRP2(Multidrug resistance protein 2)와 MRP3(Multidrug resistance protein 3)에 대하여 낮거나 중등도인 기질이며, OATP1B3(Organic anion transporting polypeptide 1B3)에 대해서는 강력한 기질이다. 프랄라트렉세이트는 P-gp(P-glycoprotein), OCT2(Organic cation transporter 2), OAT1(Organic anion transporter 1), OAT3(Organic anion transporter 3)에 대해서는 중요한 기질이 아니기 때문에, P-gp, BCRP, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 및 OATP1B3를 크게 저해하지 않는다. 프랄라트렉세이트는 MRP2에 대해서 약한 저해제이고(IC50 = 43.5μM), MRP3에 대해서는 강력한 저해제이다(IC50이 0.3μM 미만). 프랄라트렉세이트가 에토포사이드, 테니포사이드 및 메토트렉세이트의 운반에 영향을 주는 간 운반체인, MRP3에 대한 강력한 저해제이므로, 이 약물들과의 병용투여에 주의를 기울여야 한다.

5) 트리메토프림/설파메톡사졸은 메토트렉세이트로 치료받는 환자들에서 엽산길항작용효과를 증가시켜 골수기능을 더욱 억제하였으므로, 이 약과의 병용 투여할 경우에도 주의를 기울여야 한다.

1) 남녀의 피임 : 임신가능성이 있는 여성이나 성적으로 성숙한 남성은 이 약의 치료기간 동안 효과적으로 피임을 하여야 한다. 남성은 치료 기간과 치료 후 6개월까지 피임을 권장한다.

2) 임부 : 이 약을 임부에게 사용한 자료는 없다. 랫드와 토끼를 대상으로 한 동물 실험에서 생식 독성이 나타났다. 이 약은 임신 기간 동안 사용하거나 피임을 하지 않는 가임여성에게 투여하지 않는다. 만약 이 약을 임신 중에 사용하였거나, 이 약을 투여 받는 동안 환자가 임신한 경우, 환자에게 태자에 대한 잠재적 위험에 대해 알려야 한다.

3) 수유부 : 이 약은 수유부에게 투여하여서는 안 된다.

4) 생식능력 : 이 약이 사람의 생식능력에 미치는 영향을 시험한 자료가 없으며, 동물에서도 생식능력에 미치는 영향에 대해 평가하지 않았다. 대사길항물질은 잠재적으로 생식능력에 비가역적인 영향을 미치므로, 환자는 적절한 조언을 받아야 한다.

만 18세 미만 환자에서 이 약을 투여한 경험이 없으므로, 소아에서 안전성과 유효성이 확립되지 않았다.

임상시험에서 65세 미만 환자군과 65세 이상 환자군을 비교한 결과, 연령에 따른 안전성 및 유효성에서의 차이는 관찰되지 않았다. 정상적인 신장 기능을 가진 노인 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않다.

1) 이 약을 과량 투여한 경험이 매우 제한적이다. 하지만, 재발성 또는 불응성 T-세포 림프종에 투여되는 초기용량보다 10배 이상의 용량을 고형종암의 임상시험에 투여하였고, 유사한 안전성 프로파일을 보였다. 과량 투여시, 점막염 및 (주로 혈소판감소증, 백혈구감소증, 호중구감소증 및 빈혈에 의해 발병되는) 골수억제의 중등도 및/또는 기간이 증가할 것으로 예상된다. 이 약을 과량 투여한 환자의 치료에 대한 특별한 정보는 없다. 과량 투여가 발생한 경우, 담당 치료 의사가 필요하다고 판단하는 일반적인 보조 요법을 실시해야 한다. 이 약의 작용 기전 및 메토트렉세이트의 임상적 경험에 근거했을 때, 신속한 류코보린(leucovorin)의 투여, 적절한 수분공급 및 뇨의 알칼리화를 고려하여야 한다.

1) 다른 약물과의 배합 금기에 대한 연구가 없으므로 이 약은 다른 약물과 혼합하면 안된다.

2) 이 약은 세포독성 항암제이다. 이 약 용액의 취급, 투여 준비 및 투여에는 주의가 필요하다. 장갑 및 다른 보호복의 사용이 권장된다. 만일 이 약의 용액이 피부에 닿을 경우 즉시 비누와 물로 피부를 완전히 씻어낸다. 이 약의 용액이 점막에 닿을 경우, 물로 완전히 세척한다.

3) 이 약은 투명하고 노란 용액이다. 바이알은 투여 전에 입자 물질이나 변색이 없는지 눈으로 확인해야 한다. 만일, 입자 물질이 관찰되거나 변색되면 투여하지 않는다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 빛으로부터 보호하기 위해 항상 외부 상자에 보관한다.

4) 이 약을 희석해서는 안된다.

5) 이 약은 보존제를 함유하고 있지 않으며, 단회 사용만을 목적으로 한다. 투여 용량을 취한 후, 남은 용액이 담겨 있는 바이알은 폐기한다.