케피반스주(팔리퍼민) - 의약품 상세정보

종양성장촉진의 가능성 :

이 약은 비 혈액암 환자에 대해 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않으며, 환자의 비조혈성 종양의 각질세포성장인자(KGF; keratinocyte growth factor) 수용체 발현(receptor-expressing)을 촉진시키는지에 대해서도 알려져 있지 않다. 이 약은 in vitro에서 인체 상피 종양 세포계(human epithelial tumor cell lines)의 성장을 촉진하고, 인체 암종 이종이식 모델(human carcinoma xenograft model)에서 종양 세포계의 성장률을 증가시키는 것으로 알려져 있다.

이 약의 주성분 및 부형제 등으로 인한 과민성의 병력이 있는 환자

3.1 혈액암(비호지킨성 림프종, 호지킨병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발 골수종) 환자를 대상으로 진행한 임상시험을 통해 획득한 이 약의 가장 흔한 이상반응은 피부 독성(발진, 홍반(붉은 반점), 부종(부기), 가려움증), 구강(입안) 독성(이상감각, 혀 변색, 혀 비후(두터워짐), 미각 변화), 통증, 관절통, 감각장애였다. 피부 독성이 드러내 보이는 시간(발현 시간)의 중간 값은 이 약을 최초 3일 연속으로 투여한 후로부터 6일이고, 지속기간의 중간 값은 5일이다. 감각장애(감각과민, 감각저하, 감각이상 포함)의 발현(드러냄)은 이 약을 투여 받은 환자의 경우 주로 입 주위에 국소적으로 나타난 반면, 위약을 투여 받은 경우 사지에서 나타나는 경향이 있었다.

3.2 임상시험 경험

임상시험은 대단히 다양한 조건 하에 수행되었기 때문에 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 빈도를 직접적으로 다른 약물의 이상반응 빈도와 비교할 수 없고, 실제 임상실습에서의 이상반응 빈도를 반영하지 못할 수 있다.

표1과 아래의 고찰에 나타난 데이터는 3편의 무작위 위약 대조 임상시험과 약동학 연구에 등록된 409명의 혈액암(hematologic malignancies) 환자에게 이 약을 투여하였을 때의 결과이다. 피험자들은 골수독성 화학요법의 시행 이전 또는 시행 전후에 이 약을 투여 받았고, 전신 방사선 조사(total body irradiation; TBI)를 받거나 받지 않았으며, 이후 조혈모세포 이식을 받았다. 이 약의 일일투여용량은 5~80㎍/kg/day이었고, 이 약의 총 투여용량은 15~480㎍/kg 범위에 중간 값은 360㎍/kg이었다. 환자 연령의 중간 값은 48세(41세~60세)이고, 이중 62%는 남성, 83%는 백인, 7.4%는 흑인, 6.2%는 히스패닉계인이었다. 비호지킨성 림프종이 가장 흔한 종양이었고, 다음으로 호지킨 병, 다발성 골수종, 백혈병 순이었다. 심각한 이상반응 중 가장 흔하게 나타난 것은 피부발진으로 1%(3/409) 미만으로 보고되었으며, 3등급의 피부 발진은 이 약을 투여 받은 환자의 3%(9/409), 위약을 투여 받은 환자의 2%(5/241)에서 나타났다.

표 1. 이상반응 발생빈도(그룹 간의 차이(Between-Group Difference) : ≥5%)

백내장 : 시판 후 안전성 연구에서 백내장의 발생률은 일반 인구와 비교했을 때 이 약을 투여 받은 경우 수적으로 높았다.

3.3 면역원성

모든 치료 단백질과 마찬가지로 면역원으로 작용할 가능성이 있다. 이 약에 대한 항체의 임상적 유의성은 알려져 있지 않지만, 활동성 감소 그리고/또는 성장인자 FGF(Fibroblast growth factor)군의 다른 인자와의 교차 반응성 감소와 연관되어 있을 수 있다. 전기화학발광 기반 결합 측정법(electrochemiluminescence-based binding assay)을 사용하여 케피반스를 투여 받은 환자의 혈청 검체를 가지고 이 약에 대한 항체에 대하여 임상시험을 실시한 결과, 645명 중 12명(2%)에서 양성이었고, 세포 기반 분석법에서 활성도를 중화시키는 증거를 나타낸 검체는 없었다. 항체 양성 발생률은 특정 분석법과 그 감도에 대한 의존성이 매우 높았다. 또한 이는 샘플 핸들링, 샘플 수거 시기, 병용 약물과 기저 질환 등 몇 가지 요인에 의해 영향을 받았을 가능성이 있다. 이러한 이유로 이 약에 대한 항체 발생률을 다른 제품의 경우와 비교하는 것은 오류의 소지가 있다.

3.4 시판 후 사용경험

다음의 이상반응은 줄기세포 이식 설정(stem cell transplant setting)에서 이 약이 승인된 후 사용하는 과정 중에 확인되었다. 다음의 이상반응은 불확실한 규모의 인구집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에 이상반응 빈도 측정이나 이 약과 이상반응의 관계를 추정하는데 신뢰할 만한 자료가 되지 않을 수 있다.

- 질 부종(부기) 및 홍반(붉은 반점)

- 손발바닥의 홍반성 감각둔감증후군 (Palmar-plantar Eryhrodysaesthesia Syndrome: 손-발 증후군으로 알려져 있음)

비 혈액암 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되어 있지 않다.

in vitro 와 in vivo 자료에 따르면, 팔리퍼민은 저분자량 헤파린, 미분획 헤파린과 상호작용을 일으킨다. 헤파린을 병용할 경우, 이 약의 전신 노출은 5배 증가한다.

6.1 임부에 대한 투여

임부를 대상으로 실시한 적절한 연구는 이루어지지 않았다. 동물을 대상으로 실시한 시험에서 팔리퍼민은 독성이 관찰되었다. 사람 배아 및 태아에 대한 잠재적 영향은 밝혀지지 않았으므로, 반드시 필요한 경우를 제외하고, 임부에게 투여하지 않는다.

6.2 가임여성

랫드에 100㎍/kg/day 용량까지 이 약을 투여했을 때 생식/발달에 대한 영향은 나타나지 않았다. 기능적 독성발현(체중 관련 임상적 반응 또는 변화)과 이상반응은 암, 수에서 300㎍/kg/day 용량 이상 투여했을 때 나타났다(권장 용량에 비해 5배 높은 용량임).

6.3 수유부에 대한 투여

이 약이 모유로 유출되는지는 알려져 있지 않으므로, 케피반스는 모유 수유중인 여성에게는 투여하지 않는다.

6.4 소아에 대한 투여

소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되어 있지 않다.

6.5 고령자에 대한 투여

이 약의 임상시험에는 65세 이상의 환자가 충분히 포함되어 있지 않으므로 젊은 연령에서와 다른 반응을 보일 수 있는지 결정할 수 없다.

6.6 신장장애 환자에 대한 투여

신장장애 환자의 용량 조절은 추천되지 않는다.

6.7 간장애 환자에 대한 투여

간기능 장애 환자에 대한 안전성과 유효성은 확립되어 있지 않으므로 간장애 환자에게 투여할 때는 주의를 필요로 한다.

6.8 특정집단에서의 사용

이 약은 60㎍/kg 이하의 용량에서 약동학적으로 성별에 관계한 차이점이 관찰된 바가 없다.

이 약을 투여 받은 환자의 28%와 62%에서 위약을 투여 받은 환자의 23%와 54%에서 각각 혈청 리파아제와 아밀라아제의 가역적 증가가 보고되었으며, 치료가 필요하지는 않았다. 이는 일반적으로 세포독성요법 기간 동안 가장 높이 증가하였고, 조혈모세포를 주입하는 날 즈음에 기준선으로 회복되었다. 아밀라아제는 주로 그 기원이 타액(침)이었다.

이 약의 과량투여에 관한 자료가 없다.

가. 재구성된 용액은 보존제를 함유하지 않으며 단회 사용한다. 남은 약은 모두 폐기한다.

나. 이 약은 재구성한 후에 즉시 사용할 것을 권장한다. 즉시 사용하지 않았다면, 이 약의 포장지에 넣어서 2° ~ 8°C에서 최고 24시간까지 냉장 보관할 수 있다.

다. 주사하기에 앞서 이 약이 실온상태가 되도록 최고 1시간까지 차광한 상태로 둔다. 실온에 둔 채로 1시간 이상 경과하면, 이 약을 폐기한다.

라. 이 약은 정맥일시주사한다. 국소 내성반응이 발생하므로 피하투여하지 않는다.

마. 헤파린과 팔리퍼민을 병용(함께 복용)투여하는 것을 피한다. 만일 정맥주사선(intravenous line) 유지를 위해 헤파린을 사용한다면, 이 약의 투입 전후에 생리식염수로 주사선(line)을 세척한다.

가. 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의한다.

나. 차광이 되도록 이 약의 외부 포장 안에 넣어 보관한다.

다. 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

11.1 비임상 독성

가. 발암성 : 사람의 권장 투여량보다 167배 높은 용량(㎍/kg)의 팔리퍼민을 유전자 변형 ras H2 마우스에 9주 동안 정맥 투여 시, 치료와 연관된 종양 병변(병에 의한 몸의 변화)의 발생이 증가되지 않았다.

나. 변이원성 : 포유류의 염색체이상시험 또는 에임스(Ames) 유전독성 시험을 실시한 결과, 팔리퍼민의 클라스토제닉(clastogenic) 또는 변이원성 효과는 관찰되지 않았다.

다. 생식능력장애 : 랫드 암컷, 수컷이 짝짓기를 하기 전 그리고 짝짓기 하는 동안 팔리퍼민 100㎍/kg/day용량까지 정맥 투여 시, 번식능력과 생식력, 정자 평가 지표에 영향을 미치지 않았다. 팔리퍼민 300㎍/kg/day(㎍/kg기준으로 사람 권장 투여량의 5배 이상) 이상 투여 시, 부고환의 정자수가 감소하였고, 착상 후 소실이 증가하였다. 그리고 팔리퍼민 1000㎍/kg/day 투여 시, 착상 이전 소실과 생식력 지수 감소가 관찰되었다.

라. 생식과 발생 독성 : 동물생식 독성 연구시험에서, 토끼를 대상으로 MRHD의 2.5배 용량(㎍/kg)의 팔리퍼민을 투여하였을 때와 랫드를 대상으로 MRHD의 5~8배 이상 용량(㎍/kg)의 팔리퍼민을 투여하였을 때 각각 배아독성을 관찰하였다. 임신한 토끼에게 기관형성이 이루어지는 동안 MRHD의 1.0~2.5배에 상응하는 용량(㎍/kg)의 팔리퍼민을 정맥으로 투여하였을 때 MRHD의 2.5배 용량에서 착상 후 소실이 증가하였고, 모체 독성이 나타남과 동시에 태아 체중이 감소하였다(임상징후 및 체중/음식섭취 감소 관찰). 임신한 랫드에게 기관형성이 이루어지는 동안 MRHD의 5~8배 이상의 용량(㎍/kg)의 팔리퍼민을 정맥으로 투여 시, MRHD의 8배 이상의 용량(㎍/kg)에서 착상 후 소실 증가, 태아체중 감소, 골격변이 증가 그리고 모체독성이 나타났다.

11.2 고용량의 멜팔란(melphalan) 전처치 요법과 병행하여 이 약의 유효성을 평가하기 위한 시판 후 연구로서 다발골수종 환자를 대상으로 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약 대조 임상시험을 실시한 결과, 이 약을 투여 받은 군과 위약군 사이에 중증 구강(심한 증상의 입안) 점막염 발생율에 대한 유의한 차이가 없었다.