카이남로프리필드시린지주(미포멀슨나트륨) - 의약품 상세정보

이 약은 아미노전이효소의 상승과 간 지방증을 유발할 수 있다. 이 약과 관련된 간 지방의 증가가 어느 정도로 아미노전이효소의 상승을 촉진하는지는 알려져 있지 않다. 이 약은 지방간염을 유발할 가능성이 있으며 이는 몇 년 후 간경변으로 진행될 수 있다. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들에 대한 이 약의 안전성과 유효성을 뒷받침하는 임상연구들은 이러한 이상반응의 결과를 확인하기에는 규모와 기간에 한계가 있었다.

이 약은 간독성의 위험으로 인해 의약품위험완화전략(REMS)하에 제한된 프로그램을 통해서만 사용이 가능하다. 이 약은 위해관리프로그램(카이남로 REMS 프로그램)에 등록된 의사들에 의해서만 처방되어야 하고 등록된 약국에서만 조제되어야 한다.

1) 아미노전이효소의 상승

이 약은 혈중 아미노전이효소(ALT 및 AST)의 상승을 유발할 수 있다. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들을 대상으로 한 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자 34명 중 4명(12%)에서 적어도 1회 이상 3×ULN 이상의 ALT 상승을 경험하였고(위약군은 17명 중 0명), 이 약을 투여 받은 환자 3명(9%)에서 적어도 1회 이상 5×ULN 이상의 ALT 상승을 경험하였다(위약대조군은 0명).

이 약의 투여를 시작하기 전에 ALT, AST, 총 빌리루빈, ALP를 포함하는 전체적인 간수치를 측정하도록 한다. 이 약은 중등도 이상의 간 손상 또는 설명되지 않는 지속적 혈중 아미노전이효소의 증가를 포함한 활동성 간 질환 환자에게는 투여해서는 안 된다. 치료 전 간 관련 검사결과에 이상이 있는 경우에는 적절한 정밀검사를 받고 수치 이상이 설명되거나 또는 해결된 이후 이 약의 투여를 시작하는 것을 고려한다. 투여를 시작한 첫 번째 해에는 간 관련 검사(최소한 ALT, AST)를 매달 실시한다. 그 이후에는 이 검사들을 적어도 3개월에 한 번씩 실시한다. 수치 상승이 지속되거나 임상적으로 유의한 경우에는 이 약의 투여를 중단한다.

아미노전이효소의 상승이 간 손상의 임상적 증상(예 구역, 구토, 복통, 발열, 황달, 혼수, 인플루엔자 유사증상), 빌리루빈 2×ULN 이상 증가 또는 활동성 간 질환을 동반하는 경우에는 이 약의 투여를 중단하고 그 원인을 확인한다.

2) 지방간

이 약은 간 지방량을 증가시키며 이는 아미노전이효소의 상승을 동반하기도 하고 동반하지 않기도 한다. 간 지방증은 지방간염, 간경화와 같은 진행성 간 질환의 위험 요소이다. 이 약의 투여로 인한 간 지방증의 장기적인 결과는 알려지지 않았다. 이형 가족성 고콜레스테롤혈증과 고지혈증 환자들을 대상으로 수행한 임상시험에서 치료 26주 후 자기공명영상(MRI)으로 측정한 간 지방의 절대 증가량의 중앙값은 10%였다(치료 시작시점에서는 0%).

알코올은 간 지방 수치를 증가시키고 간 손상을 유발하거나 심화시킬 수 있다. 이 약을 투여하는 환자들은 하루 한 잔을 초과하는 음주는 피하기를 권고한다.

이 약을 이소트레티노인, 아미오다론, 아세트아미노펜(하루 4g 이상의 용량으로 주 3회 이상), 메토트렉세이트, 테트라사이클린, 타목시펜 등과 같이 잠재적 간독성의 위험이 있다고 알려진 다른 약물과 함께 사용하는 경우에는 주의가 요구된다. 다른 간독성 약물과 이 약을 병용 투여하였을 때의 효과는 알려진 바 없다. 간 관련 검사의 모니터링을 더 자주 하는 것이 필요할 수 있다.

간 지방량을 증가시키는 다른 지질저하제와 이 약의 병용투여에 대해서는 연구된 바 없다. 따라서 그러한 약제와 병용투여 하는 것은 권고되지 않는다.

1) 중증도~중증 간장애(Child-pugh B 또는 C) 또는 설명되지 않는 지속적 혈중 아미노전이효소의 증가를 포함한 활동성 간 질환 환자

2) 이 약의 구성성분에 과민반응을 보인 환자

1) 중증 신장애 환자(단백뇨, 신장투석 환자 등 포함)(안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않으므로 이들 환자에서는 권고되지 않는다.)

이 약에 대한 임상시험들은 매우 다양한 조건 하에서 실시되었기 때문에 임상시험에서 관찰된 이 약의 이상반응 발생률은 다른 약제의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접적으로 비교해서는 안 되며, 실제 진료에서 환자들로부터 관찰되는 발생률을 나타내는 것이 아닐 수 있다.

안전성 데이터는 4건의 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 3상 임상시험을 통합한 결과에 근거하고 있는데, 총 390명의 환자 중 261명은이 약 200mg을, 129명은 위약을 피하주사로 투여하였고 투약기간의 중앙값은 25주였다(연령 범위 12-81세, 여성 47%, 코카시안 84%, 흑인 10%, 아시아인 3%, 기타 3%). 이후 공개 연장시험에 등록된 141명의 환자들에 대해서는 기존 시험에서 노출된 기간을 포함한 평균 시험 참여기간이 19.8개월이었고, 중앙값은 19.2개월이었다. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증인 총 41명의 환자는 최소 6개월 이상 이 약에 노출되었고, 25명은 최소 12개월 이상 이 약에 노출되었다.

이 약을 투여한 환자의 18%와 위약을 투여한 환자의 2%가 이상반응으로 인해 치료를 중단하였다. 이 약을 투여한 환자군에서 치료 중단의 원인이 되고 위약 대조군에 비해 발생률이 높았던, 가장 빈번히 발생한 이상반응 다섯 가지는 주입부위반응(5%), ALT 상승(3.4%), 인플루엔자 유사증상(2.7%), AST 상승(2.3%), 간 기능검사 이상(1.5%)이었다.

1) 임상시험에서의 이상반응

아래 <표 1>은 통합 3상 임상시험에서 이 약 치료군에서 위약 대조군에 비해 적어도 2% 이상 높은 발생률을 보인 이상반응을 기관계 분류와 빈도(MedDRA v.13)에 따라 분류하여 제시한 것이다. 이상반응의 종류와 중증도는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자의 하위그룹을 포함한 모든 환자그룹에서 유사하였다.

1) 주사부위반응 : 주사부위 홍반, 통증, 혈종, 소양증, 팽창, 변색, 결절, 발진, 열감, 경화, 화상 반응, 부종, 출혈, 불쾌, 반응, 구진, 염증, 반점, 소포, 두드러기를 포함함

통합 3상 임상시험에서 이 약 투여군의 4%와 위약 대조군의 0%의 환자에서 종양(양성과 악성)이 보고되었다. 또한 시험 종료 시점에서의 측정 결과 이 약 투여군의 9%와 위약 대조군의 3%의 환자에서 1+ 이상의 단백뇨가 확인되었다.

공개 연장시험에서는 혈관부종을 동반한 과민 반응 사례 1건과 사구체 신염 1건이 보고되었다.

2) 아미노전이효소 상승

이 약의 통합 위약대조 임상시험에서 혈중 아미노전이효소, 주로 ALT의 증가가 아래 <표 2>와 같이 관찰되었다. 이 약 치료군의 8.4%의 환자에서 ≥3×ULN의 ALT 증가 상태가 최소 7일 이상의 간격으로 측정한 2회의 측정 결과에서 연속적으로 발생하였고(위약 대조군의 경우 0%), 16.5%의 환자에서 적어도 1회 이상의 측정 결과에서 ≥3×ULN의 ALT 증가가 확인되었다(위약 대조군의 경우0.8%). 통합 위약대조 임상시험에서 ALT 증가는 일반적으로 더 적은 정도의 AST 증가를 동반하였으나, 총 빌리루빈의 증가, INR 또는 PTT의 변화, 알부민 수치의 감소와는 관련이 없었다. 간 아미노전이효소의 증가가 관찰되었던 환자들은 치료를 중단한 이후 몇 주에서 몇 달의 기간에 걸쳐 기저 수치로 감소하는 경향을 보였다.

* 성인 : ALT ULN = 41U/L, AST ULN = 34U/L

3) 지방간

자기공명영상(MRI)를 통해 측정된 간 지방의 증가는 위약 대조군에 비해 이 약 치료군에서 더 많이 관찰되었다. 관상동맥질환을 동반한 이형 가족성 고콜레스테롤혈증 환자와 고위험 고콜레스테롤혈증 환자들을 대상으로 한 보조 3상 연구에서, 치료 24주 후 이 약 치료군은 기준점에 비해 중앙값 9.6%, 위약 대조군은 중앙값 0.02%의 지방분획 증가가 관찰되었다(평균 증가율은 이 약 치료군에서 12.2%, 위약 대조군에서 0.4%). 이 약 치료군에서 관찰된 최대 지방분획 증가량은 46%였고, 위약 대조군은 28%였다. 이 약 치료군의 62%의 환자와 위약 대조군의 8%의 환자가 5% 이상의 지방분획 증가를 보였다. 고위험 고콜레스테롤혈증 환자들을 대상으로 한 3상 연구에서 이와 같이 증가한 지방분획은 이 약의 투약을 중단하고 24주 후 MRI로 측정하였을 때 감소하는 것으로 확인되었다. 공개 연장시험에서 12개월 이상 이 약을 투여 받았고 기저 수치가 측정되었던 환자들 중 25%가 평균 간 지방분획의 20%이상 증가를 1회 이상 경험하였다.

4) 주사부위반응

가장 자주 보고된 이상반응은 이 약 치료군의 84%와 위약 대조군 33%에서 발생한 주사부위반응이었다. 가장 빈번히 발생한 주사부위반응은 홍반(59%), 통증(56%), 혈종(32%), 소양증(29%), 부종(18%)과 변색(17%)이었다. 이러한 주사부위반응은 매 주사 시마다 발생하는 것은 아니었다. 주사부위반응으로 인해 5%의 환자가 이 약의 투약을 중단하였다. 이 약을 투여한 모든 환자들 중 약 8%에서 이전에 주사했던 부위의 국소적 홍반, 압통 및 소양증의 증상을 보이는 회상반응을 나타냈다.

5) 인플루엔자 유사증상

인플루엔자 유사증상은 독감유사증상, 발열, 오한, 근육통, 관절통, 권태감 또는 피로 중 하나 이상의 증상이 투약 2일 이내에 발생하는 경우로 정의되며, 통합 3상 임상시험 중 이 약 치료군(29.9%)에서 위약 대조군(16.3%)에 비해 더 빈번히 보고되었다. 인플루엔자 유사증상은 매 주사 시 마다 발생하는 것은 아니었다. 인플루엔자 유사증상으로 인해 2.7%의 환자가 이 약의 투약을 중단하였다. 공개 연장시험에서 이 약을 투여 받은 모든 환자들 중 66%에서 인플루엔자 유사증상이 보고되었고, 25%의 환자가 인플루엔자 유사증상으로 인해 투약을 중단하였으며 9%의 환자들이 중증 인플루엔자 유사증상을 경험하였다.

6) 면역원성

통합 3상 임상시험에서 38%의 이 약 투여군 환자들이 6개월의 시험시간 동안 항-카이남로 항체에 양성 반응을 보였다. 3상 임상시험에서 항-카이남로 항체 검사에 양성을 나타낸 환자군과 음성을 나타낸 환자군의 유효성 결과는 유사하였다(기준점으로부터의 평균 LDL 콜레스테롤 변화 분율은 양성 환자군에서 –32%, 음성 환자군에서 –34%였다). 공개 연장시험에서 약 72%의 이 약 투여군 환자들이 항-카이남로 항체 검사에서 양성반응을 보였다(역가>3200의 환자가 35%). 인플루엔자 유사증상의 발생률과 이 약 투약 중단률은 항체가 양성으로 나타난 환자군에서 더 높았다. 이 약에 대한 항체 발현은 더 높은 최저혈중약물농도(trough level)와 연관성이 있었다. 항체 생성의 검출은 분석법의 민감도와 특이도에 매우 큰 영향을 받았다. 또한 분석에서 관찰된 항체(분화 항체 포함)의 양성 반응은 분석 방법, 검체 처리, 검체 수집 시점, 병용 약물, 기저 질환의 영향을 받을 수 있다. 따라서 이 약에 대한 항체 발현을 다른 제품의 항체 발현과 비교하는 것은 적절하지 않을 것이다.

1) 주사부위반응은 이 약을 투여 받는 환자들의 84%에서 보고되었다. 일반적으로 홍반, 통증, 압통, 소양증, 국소 부종과 같은 증상들 중 한 가지 이상이 나타나는데, 이러한 주사부위반응은 매 주입시마다 발생하는 것은 아니지만 통합 3상 임상시험에서 5%의 환자들이 이 이상반응으로 투약을 중단하였다. 주사부위반응 발생을 최소화하기 위해서 적절한 피하주사 기술이 요구된다.

2) 인플루엔자 유사증상은 독감유사증상, 발열, 오한, 근육통, 관절통, 권태감 또는 피로 중 하나 이상의 증상을 포함하며 이 약을 투여 받은 환자들의 30%에서 보고되었다. 인플루엔자 유사증상은 일반적으로 주입 후 2일 이내에 발생하며 매 주입 시 마다 발생하는 것은 아니지만 통합 3상 임상시험에서 3%의 환자들이 이 이상반응으로 투약을 중단하였다.

3) 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증이 아닌 고콜레스테롤혈증 환자들에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

4) 심혈관계 이환율 및 사망률에 대한 이 약의 영향은 확인되지 않았다.

5) 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 분리반출법(LDL apheresis)에 대한 병용요법으로써의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로, 저밀도지질단백질 콜레스테롤 성분채집술에 대한 병용요법으로 이 약을 사용하는 것은 권고하지 않는다.

이 약과 와파린, 이 약과 심바스타틴 또는 에제티미브 사이에 임상적으로 의미 있는 약동학적 상호작용은 보고되지 않았다. 또한 이 약을 와파린과 함께 투여하였을 때 INR, aPTT와 PT로 결정되는 약력학적 상호작용은 관찰되지 않았다.

1) 임부

임부를 대상으로 한 적절히 통제된 임상시험은 수행되지 않았다. 마우스를 대상으로 교미부터 기관발생까지 최대 87.5mg/kg/주의 용량을 피하로 투여한 시험과 수태 중인 토끼에게 52.5mg/kg/주의 용량을 투여한 생식 및 배태자 발생시험에서, 2회(마우스)에서 5회(토끼)까지 임상적으로 200mg/주의 치료 용량에 노출되었으나 수태능의 손상이나 태자 독성의 근거는 관찰되지 않았다. 그러나 동물 생식시험의 결과가 항상 인간에서의 반응을 예측하는 것은 아니기 때문에 임부에 대해서는 꼭 필요한 경우에만 사용하도록 해야 한다.

수태 중인 랫드에 미포멀슨나트륨 주당 7, 35, 70mg/kg을 수태한 지 6일 째 되는 날부터 수유 20일 째의 이유기까지 피하로 주입하였을 때, 70mg/kg/주의 용량에서 새끼의 생존율 감소가 나타났다. 이 용량은 종간의 체표면적 비교에 근거하였을 때 200mg/주의 치료용량의 3배에 해당하는 임상적 노출을 의미한다. 35mg/kg/주의 용량(인간에 대한 치료용량의 2배)에서 새끼의 체중 감소, 반사운동 및 악력(grip strength)의 손상이 관찰되었다. 랫드 모유 중 미포멀슨의 농도는 매우 낮았다(피하주입으로 최대 70mg/kg/주의 용량까지 투여하였을 때 0.92μg/mL 이하). 미포멀슨나트륨의 낮은 경구 생체이용률을 고려하였을 때, 이러한 낮은 농도의 모유를 통한 노출이 수유 중 새끼들에게 위해를 끼쳤을 가능성은 낮을 것으로 보인다.

2) 수유부

이 약의 인간 모유를 통한 배출 여부는 알려져 있지 않다. 많은 약물들이 모유 중으로 배출되기 때문에, 수유부에 대한 약물의 중요성에 따라 투약을 중단하거나 수유를 중단하는 것 중에 결정을 내려야 한다.

최대 70mg/kg/주의 용량으로 피하 주입한 경우 랫드의 모유에서 확인된 미포멀슨의 농도(≤0.92μg/mL)는 매우 낮았다. 경구 생체이용률은 10% 이하일 것으로 예상된다. 그러나 신생아 또는 영아에 대한 위험성이 배제될 수 없으므로 이 약을 수유부에게 투여하는 경우에는 주의를 기울일 필요가 있다.

수유하는 랫드에 대하여 미포멀슨나트륨을 최대 70mg/kg/주(종간의 체표면적 비교에 근거하였을 때 200mg/주의 치료용량의 3배에 해당하는 전신적 노출)의 용량으로 투여하였을 때 사료 소비량이 감소하였다. 이는 새끼 랫드의 체중 감소와 연관이 있으며, 70mg/kg/주를 투여한 모체의 새끼들에서의 생존율 감소와도 연관이 있다.

3) 가임여성

이 약은 태아에 위험을 초래할 수 있다. 이 약을 투여하는 동안 임신하게 되는 경우 반드시 의사에게 알려야 한다. 가임여성은 이 약을 투여하는 동안 적절한 피임법을 사용해야 한다.

1) 소아 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

2) 랫드에 대한 발육기 독성시험이 최대 50mg/kg/주(종간의 체표면적 비교에 근거하였을 때 200mg/주의 임상용량의 2배에 해당하는 전신적 노출)의 용량에 대하여 수행되었다. 10mg/kg/주 이상의 용량은 발육기 랫드에 대하여 체중증가의 감소와 관련이 있었으나 장기적인 뼈의 성장 또는 성적 발달에는 영향을 미치지 않았다.

이 약의 임상시험에서는 고령자의 결과가 성인의 결과와 다른지 평가를 내리기 위한 충분한 수의 65세 이상 환자를 포함하지 않았다.

동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들에 대한 3상 임상시험에 등록된 환자 51명의 평균 연령은 31세였고, 최고령자의 연령이 53세였다. 통합 3상 임상시험에서 이 약을 투여 받은 261명의 환자들 중 65세 이상이 59명(22.6%)이었고, 75세 이상은 10명(3.8%)이었다. 통합 3상 임상시험에서 이 약을 투여 받은 65세 이상의 환자들은 이 약을 투여한 성인 환자들에 비교하였을 때뿐만 아니라 같은 연령대의 위약대조군 환자들에 비해서도 고혈압과 말초 부종의 발생률이 더 높았다. 간 지방증 역시 65세 이상 환자군(13.6%)에서 65세 미만 환자군(10.4%)에 비해 더 빈번히 보고되었다.

이 약을 과량투여한 사례는 보고된 바 없다. 임상시험에서 고용량(13주 동안 주 1회 300mg 또는 400mg)을 투여한 환자군에서 경험한 이상반응은 주 1회 200mg을 투여한 환자군과 유사하였으나, 약간 더 높은 이상반응 발생률과 중증도를 나타냈다. 간 관련 검사를 통한 모니터링을 해야 한다. 미포멀슨 과량투여 시의 혈액투석의 영향에 대해서는 알려진 바가 없으나, 혈장 단백질에 대한 미포멀슨의 높은 친화도 때문에 혈액투석은 과량투여 시의 처치로 유용하지 않을 것으로 보인다.

이 약은 2mL의 투명한 1회용 유리 바이알 또는 주사바늘이 부착되어 있는 1mL의 투명한 1회용 유리 프리필드시린지로 제공된다. 각 1회용 바이알과 1회용 프리필드시린지는 200mg의 미포멀슨나트륨을 함유하는 200mg/mL 용액 1mL를 포함한다.

이 약은 2-8℃에서 냉장보관 한다. 이 약은 사용 전까지 포장된 종이 상자 내에 보관하여 빛을 차단한다. 냉장 보관이 불가능한 경우, 30℃ 이하의 온도에서 발열 기구를 멀리한 상태로 최대 14일까지 보관 가능하다. 표기된 유효기한 이후에는 사용해서는 안 된다. 이 약은 보존제를 포함하고 있지 않으므로 매 투여 시 1mL를 추출하고 바이알에 남은 약물은 반드시 폐기해야 한다.

1) 발암성 및 유전독성

마우스 발암성시험에서 104주간 주당 5, 20, 60 mg/kg 피하투여시 주당 60 mg/kg(체표면적 비교로 환산한 임상적 전신 노출량인 주당 200 mg의 2배임) 투여군에서 미포멀슨 및 마우스 특이적인 유도체에 대해 암컷에서 통계적으로 유의한 간세포 선종 발생률이 증가하였고, 선종 및 암종이 복합된 형태의 종양 발생률도 증가하였다. 또한, 암컷 마우스에서 혈관육종의 발생률 및 수컷 마우스에서 피부/피하의 섬유육종 발생률을 통계적으로 유의하게 증가시켰다. 랫드 장기투여 발암성시험에서 104주간 주당 3, 10, 20 mg/kg을 피하투여시 체표면적 비교로 환산한 임상적 전신노출량인 주당 200 mg 미만인 주당 10mg/kg에서 암컷 랫드의 피부/피하 육종과 섬유종, 섬유육종, 악성 섬유조직구종의 복합된 형태의 종양 발생률도 증가하였다. 주당 20 mg/kg체(체표면적 비교로 환산한 임상적 전신 노출량인 주당 200 mg에 해당)에서는 피부/피하 악성 섬유조직구종의 발생률이 암수 모두에서 유의적으로 증가하였다.

이 약은 in vitro 박테리아 복귀돌연변이시험(Ames 시험), 마우스 림포마 세포주를 이용한 in vitro 시험, 마우스 in vivo 소핵시험 등에서 유전독성을 나타내지 않았다.

2) 반복투여 독성시험

이 약의 주요 표적장기는 신장 및 간장이다. 이 조직에서 이 약의 분포가 가장 높으며 대식세포에서 세포흡수를 나타내는 현미경적 변화를 보였다. 이 약에서 가장 빈번한 독성학적 영향은 림프조직구성 세포 침윤 및 림프구 장기무게의 증가이며 이는 혈장 싸이토카인, 케모카인, 혈청내 총 IgG의 증가와 관련이 있다. 원숭이에서 12개월간 반복투여독성시험 결과, 6마리 중 2마리의 혈관에서 염증성 침윤을 동반한 다초점 내막 증식이 나타났으며, NOAEL(무독성량)은 주당 10mg/kg로서 이는 체표면적 비교로 환산한 임상적 전신 노출량인 주당 200 mg에 해당하는 용량이다.