렐바100엘립타 - 의약품 상세정보

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

3. 이상반응

4. 일반적 주의

5. 상호작용

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

7. 과량 투여시의 처치

8. 적용상의 주의

9. 보관 및 취급상의 주의사항

10. 전문가를 위한 정보

1) 약동학적 정보

① 흡수

플루티카손푸로에이트와 빌란테롤 복합제를 흡입투여 했을 때 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤의 절대 생체이용률은 각각 평균 15.2% 및 27.3% 이었다. 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤의 경구투여 생체이용률은 각각 평균 1.26% 및 2%미만으로 낮았다.

② 분포

정맥 투여 후, 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤은 정상상태에서 각각 661 L및 165 L의 평균 분포용적으로 광범위하게 분포되었다.

플루티카손푸로에이트와 빌란테롤은 적혈구와의 연관성이 낮다. 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤의 사람 혈장에서의 in vitro 혈장 단백질 결합은 각각 평균 99.9% 초과와 93.9%으로 높았다.

③ 대사

In vitro 연구에서 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤은 둘 다 사람에서 주로 CYP3A4에 의해 대사된다. 플루티카손푸로에이트의 1차 대사경로는 S-플루오로메틸 카르보티오에이트(S-fluoromethyl carbothioate)기가 코르티코스테로이드 활성이 유의적으로 감소된 대사체로 가수분해 되는 것이다. 빌란테롤의 1차 대사경로는 O-탈알킬화로 베타1- 및 베타2-효능약 활성이 유의적으로 감소된 일련의 대사체가 생성된다.

④ 배설

경구 투여 후, 플루티카손푸로에이트는 주로 대사에 의해 제거되었고 대사체는 거의 전적으로 대변을 통해 배설되었으며 뇨에서 제거된 회수 방사능표지된 투여량은 1%미만이었다.

경구 투여 후, 빌란테롤은 주로 대사에 의해 제거되었고, 경구 투여로 방사능표지 연구를 진행했을 때 약 70%가 소변으로 배설되고 30%가 대변으로 배설되었다. 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤 복합제의 단회 흡입 투여 후 빌란테롤의 겉보기 혈장 제거 반감기는 평균 2.5시간이었다. 빌란테롤 25 ㎍의 반복 흡입 투여로부터 결정된 축적 빌란테롤의 유효 반감기는 천식이 있는 시험대상자에서 16.0시간이었고, 만성폐쇄성폐질환이 있는 시험대상자에서 21.3시간이었다.

⑤ 특수 집단

가. 고령자 (65세 이상)

만성폐쇄성폐질환과 천식에 대한 제 III상 연구에서 연령이 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤의 약동학에 미치는 영향이 평가되었다. 천식이 있는 시험대상자에서 연령(12-84세)이 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤의 약동학에 영향을 미친다는 증거가 없었다. 만성폐쇄성폐질환이 있는 피험자에서 연령이 플루티카손푸로에이트의 약물동력학에 영향을 미친다는 증거는 없었던 반면, 빌란테롤의 AUC_(0-24)는 41~84세의  연령에 걸쳐 증가되었다(37%).  이러한 차이의 임상적 연관성은 없을 것이다. 만성폐쇄성폐질환 환자와 천식 환자에서 권장 용량의 변경은 없다.

나. 신장애 환자

플루티카손푸로에이트와 빌란테롤 복합제의 임상 약리 연구에서 중증 신장애(크레아티닌 청소율 <30 mL/분)환자는 건강한 지원자에 비하여 플루티카손푸로에이트 또는 빌란테롤의 유의하게 큰 노출을 보이지 않았다.

신장애 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다.

혈액 투석의 효과는 연구되지 않았다.

다. 간장애 환자

플루티카손푸로에이트와 빌란테롤 복합제를 7일간 반복투여 했을 때, 간장애가 있는 (Child-Pugh A, B 또는 C) 시험대상자에서 건강한 시험대상자에 비해 플루티카손푸로에이트의 전신 노출량이 증가되었다 (AUC_(0-24)로 측정했을 때 3배까지). 중등도 간장애가 있는 시험대상자에서의 플루티카손푸로에이트 전신노출량(Child-Pugh B; 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 200/25 ㎍)은 건강한 피험자에 비해 혈청 코르티솔에서의 평균 34% 감소와 관련이 있었다.

플루티카손푸로에이트와 빌란테롤 복합제를 7일간 반복 투여했을 때, 경증, 중등도 또는 중증 간장애가 있는 (Child-Pugh A, B 또는 C) 피험자에서 빌란테롤에 대한 전신노출량 (C_max및 AUC)은 유의적으로 증가되지 않았다.

라. 인종

천식 환자의 경우 동아시아, 일본, 동남 아시아 시험대상자(12-13%)의 추정된 플루티카손푸로에이트 AUC_(0-24)는 다른 인종 집단에 비해 평균 33% 에서 53% 높았다. 그러나, 이 모집단에서 더 높은 전신노출이 24시간 소변 코티솔 배설에 더 큰 영향을 미친다는 근거는 없었다. 평균적으로, 다른 인종 집단의 시험대상자들과 비교했을 때 아시아계 시험대상자들의 빌란테롤 C_max는 220% 에서 287% 더 높게 예상했고 AUC_(0-24)는 비슷했다. 그러나, 이러한 높은 빌란테롤 C_max가 심박 수에 임상적으로 유의한 효과를 준다는 근거는 없다.

만성폐쇄성폐질환 환자의 경우 동아시아, 일본, 동남 아시아 시험대상자들 (13-14%)의 추정된 플루티카손푸로에이트 AUC_(0-24)는 코카시안 시험대상자에 비해 평균 23% 에서 30% 높았다. 그러나, 이 모집단에서 더 높은 전신노출이 24시간 소변 코티솔 배설에 더 큰 영향을 미친다는 근거는 없었다. 만성폐쇄성폐질환이 있는 피험자들에서 빌란테롤의 약동학적 매개 변수 추정치에는 인종의 영향은 없었다.

2) 임상시험 정보

① 천식

각기 다른 연구기간의 3개의 이중 맹검, 무작위 배정, 3상임상 연구(HZA 106827, HZA106829, HZA106837)에서 지속적 천식이 있는 성인과 청소년 환자를 대상으로 플루티카손푸로에이트와 빌란테롤 복합제의 유효성과 안전성을 평가하였다. 모든 시험대상자들은 첫번째 방문 이전 12주 동안 흡입용 코르티코스테로이드를 단독으로 또는 지속성 베타2-효능약과 같이 사용하였다. HZA106837 연구에서 모든 환자들은 첫번째 방문 이전 1년 동안 경구용 코르티코스테로이드 치료를 요하는 1회 이상의 천식악화의 병력이 있었다. HZA106827연구에서는 12주 동안 1일 1회 투여된 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍ (n=201)과 플루티카손푸로에이트 100 ㎍ (n=205)의 유효성을 위약 (n=203)과 비교하였다. HZA106829연구에서는 24주 동안 1일 1회 투여된 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 200/25 ㎍ (n=197)과 플루티카손푸로에이트 200 ㎍ (n=194)의 유효성을 1일 2회 투여된 플루티카손프로피오네이트 500 ㎍ (n=195)과 비교하였다.

HZA106827연구와 HZA106829연구의 1차 평가변수와 주요한 2차 평가변수 결과는 표 1에 나와있다.

표 1 – HZA106827연구와 HZA106829연구에서 1차 평가변수와 주요한 2차 평가변수 결과

HZA106837연구는 다양한 치료 기간을 포함했다 (최소 24주에서 최대 76주까지였고 대부분의 환자들이 최소 52주동안 치료 받았다). HZA106837연구에서 환자들은 무작위배정으로 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍ (n=1009) 또는 플루티카손푸로에이트 100 ㎍ (n=1010)를 1일 1회 투여했다. HZA106837연구에서 1차 평가변수는 첫번째 중증 천식악화 발생시간이었다. 중증 천식악화는 3일 이상의 전신성 코르티코스테로이드 사용을 요하는 천식 악화 또는 전신성 코르티코스테로이드를 요하는 천식으로 인해 입원이나 응급실 방문을 요하는 경우로 정의되었다.

HZA106837연구에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍을 투여 받은 환자의 중증 천식악화 경험의 위험은 플루티카손푸로에이트 100㎍ 단독 투여에 비해 20% 감소했다 (위험비율 0.795, p=0.036 95% CI 0.642, 0.985). 매년 환자 당 중증 천식악화율은 플루티카손푸로에이트 100㎍ 투여군은 0.19 (약 5년에 1번)이었고 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍ 투여군은 0.14 (약 7년에 1번)였다. 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍ 대 플루티카손푸로에이트 100 ㎍의 악화율 비는 0.755 (95% CI0.603, 0.945)였다. 이것은 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍를 투여 받은 환자의 중증 천식악화율이 플루티카손푸로에이트 100 ㎍에 비해 25% 감소되었음을 나타낸다(p=0.014). 플루티카손푸로에이트/빌란테롤의 24시간 기관지 확장 효과는 효능의 감소 없이(속성 내성 없음) 1년의 치료 기간 동안 유지되었다. 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍은 플루티카손푸로에이트 100 ㎍와 비교하여 12주차, 36주차, 52주차와 종료 시에 최저 FEV₁에 있어서 83 mL ~ 95 mL의 개선을 지속적으로 보였다 (p<0.001 95% CI 52, 126mL 종료시점). 치료 종료 시에 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍ 투여군 중 44%가 잘 조절되었고 (ACQ7≤0.75) 플루티카손푸로에이트 100 ㎍ 투여군 중 36%가 잘 조절되었다  (p<0.001 95% CI 1.23, 1.82).

가. 살메테롤/플루티카손프로피오네이트 복합제 대조 연구

조절되지 않는 지속적 천식이 있는 청소년과 성인을 대상으로 한 24주간의 연구(HZA113091)에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍은 저녁에 1일 1회 투여하고, 살메테롤/플루티카손프로피오네이트 50/250 ㎍은 1일 2회 투여하여 기준치로부터 폐기능 개선을 확인하였다.

치료 후 가중평균 0-24시간 FEV₁이 기저치로부터 341 mL (플루티카손푸로에이트/빌란테롤)와 377 mL (살메테롤/플루티카손프로피오네이트)로 증가된 것은 두 치료에서 24시간 동안 폐 기능의 전반적인 개선이 있었음을 보여준다. 두 투여군 간의 조정된 평균 치료차이 -37 mL는 통계적으로 유의하지 않았다 (p=0.162). 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 투여군의 최저 FEV₁ 는 기준치로부터 281 mL의 최소제곱 평균 변화를 달성했고 살메테롤/플루티카손프로피오네이트 투여군의 피험자는 기준치로부터 300 mL를 달성했다. 조정된 평균차이 -19 mL (95% CI: -0.073, 0.034)는 통계적으로 유의하지 않았다 (p=0.485).

4주간 살메테롤/플루티카손프로피오네이트 1일 2회 투여로 천식이 잘 조절되고 있는 성인과 청소년에서 (N=1504), 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 1일 1회 투여와 살메테롤/플루티카손프로피오네이트 1일 2회 투여 간의 비열등성 (최저 FEV₁ -100 mL 마진 사용)을 보이기 위해 무작위 배정, 이중 맹검, 평행군, 24주 연구 (201378)가 수행되었다. 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 1일 1회 투여군에 무작위 배정된 피험자는 살메테롤/플루티카손프로피오네이트 1일 2회 투여군에 무작위 배정된 피험자와 비슷하게 폐기능이 유지되었다 (최저 FEV₁ 차이 +19mL (95%CI: -11, 49)).

천식 악화에 대한 효과를 적절히 비교하기 위한 살메테롤/플루티카손프로피오네이트 복합제 또는 다른 흡입용 코르티코스테로이드와 지속성 베타2-효능약 복합제와의 비교연구는 수행되지 않았다.

② 만성폐쇄성폐질환

만성폐쇄성폐질환 임상 개발 프로그램에는 12주(HZC1131107)연구, 2 건의 6개월(HZC112206, HZC112207)연구, 2 건의 1년(HZC102970, HZC102871)연구, 일년이상 (SUMMIT) 연구를 포함한다. 이 연구들은 만성폐쇄성폐질환의 임상 진단을 받은 환자의 무작위배정 대조 연구로, 폐 기능, 호흡 곤란, 중등도와 중증의 악화 측정을 포함한다.

가. 6개월 연구

HZC112206연구와 HZC112207연구는 24주 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조, 평행군 연구로 빌란테롤과 플루티카손푸로에이트 단독 투여, 위약과 효과를 비교하였다.

HZC112206 연구는 1일 1회 투여 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 50/25 ㎍ (n=206)과 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍ (n=206)의 유효성을 플루티카손푸로에이트 100 ㎍ (n=206), 빌란테롤 25 ㎍ (n=205), 위약 (n=207)과 비교하여 평가하였다. HZC112207 연구는 1일 1회 투여 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍ (n=204)과 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 200/25 ㎍ (n=205)의 유효성을 플루티카손푸로에이트 100 ㎍ (n=204), 플루티카손푸로에이트 200 ㎍ (n=203), 빌란테롤 25 ㎍ (n=203), 위약 (n=205)과 비교하여 평가하였다.

모든 환자는 최소 10 갑-년(pack years) 이상의 흡연 이력을 가지고 있어야 한다. 살부타몰 투여 후 FEV₁/FVC 비율이 0.70 이하이거나, 살부타몰 투여 후 FEV₁이 70% 이하가 예상되고 선별검사 시 Modified Medical Research Council (mMRC) 호흡곤란 점수가 (0-4) 2 이상이었다.  두 연구의 공동 일차 평가변수는 168일차에 투여 후 0- 4시간의 가중평균 FEV₁과 169일차에서 투여 전 최저 FEV₁의 기준치로부터 변화량이었다.

두 연구의 통합 분석에서,  169일 차에 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍과 빌란테롤은 위약에 비해 조정 평균 최저 FEV₁이 각각 129 mL (95% CI: 91, 167 mL, p<0.001)과 83 mL (95% CI: 46, 121 mL, p<0.001) 증가했다. 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍는 빌란테롤과 비교하여 최저 FEV₁이 46 mL 증가하였다 (95% CI: 8, 83 mL, p=0.017). 168일차에 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍과 빌란테롤은 위약과 비교하여 0-4 시간동안 조정 평균 가중 평균 FEV₁가 각각 193 mL (95% CI: 156, 230 mL, p<0.001)와 145 mL (95% CI: 108, 181 mL, p<0.001) 증가했다. 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍은 플루티카손푸로에이트 단독투여와 비교하여 0-4 시간동안 조정 평균 가중 평균 FEV₁가 148 mL 증가했다 (95% CI: 112, 184 mL, p< 0.001).

나. 12개월 연구

HZC102970 연구와 HZC102871 연구는 52주 동안 무작위배정, 이중 맹검, 평행군 연구로, 최소 10 갑-년(pack years) 이상의 흡연 이력이 있고, 살부타몰 투여 후 FEV₁/FVC 비율이 0.70 이하, 살부타몰 투여 후 FEV₁이 70% 이하가 예상되며, 첫 번째 방문 전 12개월 동안 항생제 또는 경구용 코르티코스테로이드의 투여나 입원을 요하는 만성폐쇄성폐질환 악화가 1회 이상 있었던 만성폐쇄성폐질환 환자에서 1일 1회 투여 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 200/25 ㎍, 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍, 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 50/25 ㎍, 빌란테롤 25 ㎍의 연간 중등도/중증 악화에 대한 효과를 비교하였다. 일차 평가변수는 중등도와 중증 악화의 연간비율 이었다. 중등도/중증 악화는 병원 입원이나 항생제 및 경구용 코르티코스테로이드의 투여가 필요한 증상의 악화로 정의된다. 두 연구에서 모든 환자는 무작위 배정 전 4주 도입기를  살메테롤/플루티카손프로피오네이트 50/250을 1일 2회 투여 받았다.

두 연구결과 모두에서 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍ 1일 1회 투여가 빌란테롤과 비교하여 낮은 만성폐쇄성폐질환 악화의 연간 비율을 나타냈다 (표 2).

HZC102970연구와 HZC102871연구의 통합 분석에서, 52주 째에 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍과 빌란테롤 25 ㎍을 비교했을 때 조정 평균 최저 FEV₁ (42 mL 95% CI: 19, 64 mL, p<0.001)에서 개선이 보였다. 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 복합제의 24시간 기관지 확장제 효과는 첫 번째 투여부터 1년의 치료기간 동안 효능 저하없이 유지 되었다 (속성 내성 없음).

다. 1년 이상의 연구

SUMMIT 연구는 16,485명의 시험대상자에서 위약과 비교하여 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍의 생존에 대한 효과를 평가하는 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검 연구이다. 일차 평가변수는 모든 원인에 의한 사망률이었으며, 이차 평가변수는 심혈관 질환(치료 중의 심혈관 질환에 의한 사망, 심근 경색, 뇌졸중, 불안정한 협심증 또는 일시적 허혈 발작)을 합한 것이었다.

무작위배정 전 시험대상자들은  사용하던 만성폐쇄성폐질환 약 투여를 기준시점에서 중단 후  플루티카손푸로에이트/빌란테롤 100/25 ㎍, 플루티카손푸로에이트 100 ㎍, 빌란테롤 25 ㎍ 또는 위약을 무작위 배정 받아 평균 1.7년(표준편차 0.9년) 동안 치료받았다.

시험대상자들은 심혈관계 질환 발생 위험이 높거나 그 병력이 있는 중등도의 만성폐쇄성폐질환 (기관지 확장제 사용 후의 평균 FEV₁는 예측 값의 60%(표준편차 6%)) 환자였다. 연구 12개월 전에, 61%는 만성폐쇄성폐질환 악화 이력이 없었고, 39%가 1번 이상의 중등도 및 중증의 만성폐쇄성폐질환 악화가 있었다.

모든 원인에 의한 사망률은: 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 6.0%, 위약 6.7%, 플루티카손푸로에이트 6.1%, 빌란테롤 6.4% 이었다. 100 환자-년당 노출 조정된 모든 원인에 의한 사망률 (%/년)은: 플루티카손푸로에이트/빌란테롤 3.1%/년, 위약 3.5%/년, 플루티카손푸로에이트 3.2%/년, 빌란테롤 3.4%/년 이었다. 사망률 위험은 플루티카손푸로에이트/빌란테롤을 위약 (HR 0.88; 95% CI: 0.74 에서 1.04; p=0.137), 플루티카손푸로에이트 (HR 0.96; 95% CI: 0.81 에서 1.15; p=0.681) 및 빌란테롤 (HR 0.91; 95% CI: 0.77 에서 1.09; p=0.299)과 비교했을 때 유의하게 차이가 나지 않았다.

3) 약리작용

① 작용기전

플루티카손푸로에이트는 합성 코르티코스테로이드이며 빌란테롤은 선택적인 지속성 베타2-효능약(LABA)이다.

4) 독성시험 정보

비임상 연구에서 플루티카손푸로에이트 또는 빌란테롤로 인해 나타난 약리효과 및 독성학적 효과는 전형적으로 글루코코르티코이드 또는 베타2-효능약과 연관된 것이었다. 빌란테롤과 플루티카손푸로에이트를 복합하여 투여했을 때 새로운 독성을 나타내지 않았다.

① 유전독성 및 발암성

가. 플루티카손푸로에이트

플루티카손푸로에이트는 일련의 표준 연구에서 유전독성을 일으키지 않았고, 랫드 또는 마우스에서의 평생 흡입연구에서 AUC를 기반으로 사람에서 최대 권장 용량과 유사한 노출량에서 발암성을 나타내지 않았다.

나. 빌란테롤트리페나테이트

유전독성 시험에서, 빌란테롤과 (알파-페닐시나메이트 (alpha-phenylcinnamate)로서) 트리페닐초산 (triphenylacetic acid)은 유전독성을 일으키지 않아, 빌란테롤 (트리페나테이트 (trifenatate)로서)이 사람에 대한 유전독성 위험인자가 아닌 것으로 나타났다. 다른 베타2-효능약과 마찬가지로, 평생 흡입연구에서 빌란테롤트리페나테이트는 암컷 랫드 , 마우스 생식관, 랫드 뇌하수체에서 증식효과를 일으켰다. AUC를 기반으로 사람에서 최대 권장 용량의 각각 2배 또는 30배 노출량에서 랫드 또는 마우스의 종양 발생률은 증가되지 않았다.

② 생식독성

가. 플루티카손푸로에이트

플루티카손푸로에이트와 빌란테롤 복합제의 흡입 투여에 따른 효과는 플루티카손푸로에이트의 단독 투여 시와 유사하였다.

플루티카손푸로에이트는 랫드나 토끼에서 최기형성을 나타내지 않았으나, 모체에 독성이 있는 용량에서 랫드에서는 발생을 지연시켰고 토끼에서는 유산을 일으켰다. AUC를 기반으로 사람에서 최대 권장 용량의 약 3배 노출량에서는 랫드에서 발생에 영향을 미치지 않았다.

나. 빌란테롤트리페나테이트

빌란테롤트리페나테이트는 랫드에서 최기형성을 나타내지 않았다. 토끼에서의 흡입연구에서, 빌란테롤트리페나테이트는 다른 베타2-효능약에서 보이는 것과 유사한 효과 (구개열, 눈꺼풀 열림, 흉골분절 융합, 사지 굴곡/회전이상)를 일으켰다. 피하투여 했을 때 AUC를 기반으로 사람에서 최대 권장 용량의 84배 노출량에서 효과를 나타내지 않았다.

플루티카손푸로에이트와 빌란테롤트리페나테이트 모두 랫드에서 출생 전후 발생 또는 수태능에 유해한 효과를 나타내지 않았다.