매큐셀정0.5밀리그램(트라메티닙디메틸설폭시드) - 의약품 상세정보

이 약의 주성분 및 첨가제에 대해 과민반응이 있는 자

안전성 프로파일 요약

수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종

임상시험은 광범위하게 다양한 조건에서 실시되므로, 특정 약의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 발생률은 다른 약의 임상시험에서의 이상반응 발생률과 직접 비교될 수는 없으며, 실제 임상에서 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.

‘3. 일반적 주의’ 항 및 아래에 기술된 자료는 이 약을 단독 투여했을 때와 다브라페닙과 병용 투여했을 때의 이 약의 노출을 반영한다.

- 단독 투여

단독 투여 약물로서 이 약에 대해서는 329명의 BRAF V600 변이 양성인 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 환자에서 평가하였는데, 이 중 107명(33%)은 6개월 이상 약물에 노출되었고 30명(9%)는 1년 이상 노출되었다. 이 중 211명이 공개 무작위배정 활성-대조시험에서 연구되었다. 가장 흔한 이상반응 (≥20%)는 발진, 설사, 피로, 말초부종, 오심, 여드름양 피부염이었다. 임상시험에서, 설사와 발진은 보조요법으로 적절하게 관리되었다.

- 이 약과 다브라페닙 병용 투여

다브라페닙과 병용 투여했을 때의 이 약의 안전성은, 약 2mg 1일 1회 요법을 다브라페닙 150mg 1일 2회 요법과 병용하여 투여 받은, BRAF V600 변이 양성인 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 환자를 대상으로 한 두 3상 임상시험에서 평가되었다. 이 약과 다브라페닙의 병용 투여에서 가장 흔한 이상반응(≥20%)은 발열, 피로, 오심, 두통, 오한, 설사, 발진, 관절통, 고혈압, 구토, 말초 부종, 기침이었다.

전이성 흑색종 환자에 대한 임상시험에서의 이상반응 요약 표

아래 표 1,2 각각 흑색종 환자에서 이 약 단독투여 또는 다브라페닙과 병용투여시 임상시험에서 보고된 이상반응이 MedDRA의 기관 분류별로 제시되어 있다. 각 기관계분류 안에서는 이상반응은 빈도순으로 정렬되어 있다 (가장 빈번한 것부터). 빈도의 분류는 다음과 같다 (CIOMS III). : 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100), 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000)

표 1. 흑색종 - 이 약 단독투여시의 이상반응(N=329)

표2는 무작위배정 이중눈가림 3상 임상시험인 MEK115306 (N=209)에서 이 약을 다브라페닙과 병용투여하였을 때의 이상반응과, MEK115306 (N=209) 시험 및 무작위배정 공개라벨 3상 임상시험인 MEK 116513 (N=350)의 통합안전성 자료에서의 이상반응을 보여준다.

표 2. 흑색종 - 이 약과 다브라페닙과 병용투여시의 이상반응 (N=559)

전이성 비소세포폐암

이 약과 다브라페닙 병용투여:

이 약과 다브라페닙의 병용시의 안전성은 다기관, 다중코호트, 비무작위배정, 공개라벨 2상 시험에서 평가되었다.

보고된 가장 빈번하게 (≥20%) 발생한 이상반응은 발열, 오심, 구토, 말초 부종, 설사, 식욕감퇴, 무기력, 피부 건조, 오한, 기침, 피로, 발진, 호흡 곤란이었다.

아래 표 3에 BRF113928 연구의 코호트B와 C에서 보고된 비소세포폐암 환자에서 이 약과 트라메티닙 병용투여시 임상시험에서 10% 이상 빈도의 전체 등급의 이상반응 또는 2% 이상 빈도의 3, 4등급이거나 임상적으로 유의한 이상반응이 제시되어있다.

약물이상반응은 MedDRA 기관계분류에 따라 표시하였다. 각 기관계 분류 내에서, 약물이상반응은 빈도순으로, 즉 가장 빈번한 반응이 제일 먼저 오도록 나열하였다.

빈도의 분류는 다음과 같다 (CIOMS III). : 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100), 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000)

표 3. 전이성 비소세포폐암 – 이 약과 다브라페닙의 병용투여시의 이상반응 (N=93)

통합 안전성 군 (흑색종, 비소세포폐암 통합)에서 이 약과 다브라페닙 병용투여시 보고된 이상반응 (n=641)

심장 이상 : 심근염 (빈도 : 알 수 없음)

피부 및 피하조직 이상 : 광과민반응 (빈도 : 흔하게)

BRAF V600 변이 음성인 흑색종 환자 및 비소세포폐암 환자에 대한 트라메티닙의 유효성 및 안전성이 평가되지 않았다.

이 약은 BRAF V600E 또는 V600K 변이가 확인된 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 환자 및 BRAF V600E 변이가 확인된 전이성 비소세포폐암 환자에서만 치료이익을 보였으므로, 이 약 치료 시작 전에 BRAF V600E 또는 V600K 변이-양성 종양 상태를 확인해야 한다. 흑색종 임상시험에서는 BRAF V600E 또는 V600K 변이를 확인하기 위해, THxID BRAF kit를 이용하였다. 비소세포폐암 임상시험에서는 BRAF V600E 변이를 확인하기 위해, 중앙 검사로 Oncomine Universal Dx Test를 이용하였다.

이 약을 다브라페닙과 병용하여 사용하기 전에 다브라페닙에 대한 처방정보 전문을 검토해야 한다. 다브라페닙을 단일약물로 사용하는 경우의 다음의 중대한 이상반응은 이 약을 다브라페닙과 병용하여 사용할 때에도 나타날 수 있으나, 이 약에 대한 처방정보 전문에는 기술되어 있지 않다:

●정상형 BRAF 흑색종 환자에서의 종양 촉진

● 포도당-6-인산염 탈수소효소(glucose-6-phosphate dehydrogenase) 결핍환자에서의 용혈성 빈혈

1) 새로운 원발 악성종양

이 약을 다브라페닙과 병용 투여할 때와 다브라페닙을 단독 투여할 때, 피부성 및 비-피부성의 새로운 원발 악성종양이 발생할 수 있다.

피부 악성종양

임상시험 COMBI-d에서 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자에서 기저세포암의 발생률은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자에서 3.3%(7/209명)이었으며 다브라페닙을 단독 투여 받은 환자에서는 6%(13/211명)이었다. 기저세포암이 처음 진단되기까지의 시간의 중앙값은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자에서 153일, 다브라페닙을 단독 투여 받은 환자에서 132일이었다.

각화극세포종을 포함한 피부 편평세포암은, 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자의 3%에서 발생하였고, 다브라페닙을 단독 투여 받은 환자의 10%에서 발생하였다. 피부 편평세포암이 처음 진단되기까지의 시간의 중앙값은 병용 투여군에서 219일, 다브라페닙 단독 투여군에서 60일이었다.

새로운 원발 흑색종은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자의 0.5%(1/209명)에서 발생하였고, 다브라페닙 단독 투여 환자의 1.9%(4/211명)에서 발생하였다.

비소세포폐암 환자에 대한 임상시험 BRF113928에서, 피부 편평세포암은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자의 3.2%(3/93)에서 발생하였고, 처음 발병하기까지의 초기 시간은 25일, 3.5개월, 12.3개월 이었다.

이 약과 다브라페닙의 병용 투여 시에는, 투여를 시작하기 전과 치료 중, 그리고 병용 투여 중단 이후 6개월까지 치료 중 매 2개월마다 피부과 평가를 수행해야 한다. 새로운 원발 피부 악성종양을 일으킨 환자에 대해서 이 약의 용량조절은 권장되지 않는다.

비-피부 악성종양

작용기전에 기초할 때, 다브라페닙은 변이나 다른 기전을 통해 RAS를 활성화시켜 악성종양의 생장과 발생을 촉진시킬 수도 있다. 임상시험 COMBI-d에서 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자에서 비-피부 악성종양의 발생률은 1.4%(3/209명)이었으며 다브라페닙을 단독 투여 받은 환자에서는 2.8%(6/211명)이었다. 임상시험 BRF113928에서, 비-피부 악성종양은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자의 1.1%(1/93)에서 발생하였다.병용 요법을 받는 환자에 대해 비-피부 악성종양의 징후 또는 증상를 면밀히 모니터링한다. 다브라페닙과 병용 투여하는 경우, 비-피부 악성종양을 일으킨 환자에서 이 약의 용량조절은 필요하지 않다. RAS 변이 양성인 비-피부 악성종양을 일으킨 환자에게는 다브라페닙 투여를 영구 중단한다.

2) 출혈

이 약을 다브라페닙과 병용하여 투여하거나 단독 투여할 때 주요 부위나 기관에서의 유증상 출혈로 정의되는 대출혈을 포함한 출혈이 나타날 수 있다.

임상시험 COMBI-d에서 이 약을 다브라페닙과 병용 투여했을 때 출혈 증례의 발생률과 강도가 증가하였다: 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자에서는 19%(40/209명)이었고, 이에 비해 다브라페닙을 단독 투여한 환자에서는 15%(32/211명)이었다.

위장출혈의 발생률은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자에서는 6%(12/209명)이었고, 다브라페닙을 단독 투여한 환자에서는 2.8%(6/211명)이었다. 치명적 두개내 출혈은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자의 임상시험 COMBI-d에서 1.4%(3/209명) 발생하였고, 임상시험COMBI-v에서 <1%(3/350명) 발생하였다. 다브라페닙을 단독 투여한 환자에서는 발생하지 않았다. 출혈 증상이 나타난 환자는 즉시 진료를 받아야한다. 임상시험 BRF113928에서, 치명적인 출혈은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자의 2.2%(2/93)에서 발생하였다; 이 증례들은 복막후 출혈, 지주막하 출혈이었다.

모든 4등급의 출혈 증례와 개선되지 않는 3등급의 출혈 증례에 대해서는, 이 약의 투여를 영구적으로 중단하고 다브라페닙을 병용 투여한 경우 다브라페닙의 투여도 영구 중단해야 한다. 3등급의 출혈에 대해서는 이 약의 투여를 3주까지 중지하고, 개선되면 더 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

3) 정맥 혈전색전증

이 약을 다브라페닙과 병용 투여시 정맥 혈전색전증이 발생할 수 있다.

임상시험 COMBI-d에서 이 약을 다브라페닙과 병용 투여했을 때 심부정맥혈전증(DVT)과 폐색전증(PE)의 발생률이 증가하였는데, 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자에서는 2.8%(6/209명)이었던데 비해 다브라페닙을 단독 투여한 환자에서는 0.9%(2/211명)였다. 임상시험 BRF113928에서, DVT와 PE는 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자의 4.3%(4/93)에서 발생하였다.

호흡이 가빠지거나 가슴통증 또는 팔다리 부종과 같은 심부정맥혈전증 또는 폐색전증 증상이 나타나면 즉시 진료를 받도록 환자들에게 조언해야 한다. 생명을 위협하는 폐색전증에 대해서는 이 약과 다브라페닙 투여를 영구 중단한다. 단순 심부정맥혈전증과 폐색전증에 대해서는 이 약의 투여를 3주까지 중지하고, 개선되면 더 낮은 용량으로 이 약의 투여를 재개할 수 있다. 다브라페닙의 용량은 조절하지 않는다[용법·용량 참조].

4) 심근증

이 약을 단독 투여하거나 다브라페닙과 병용 투여시 심부전을 포함한 심근증이 발생할 수 있다.

임상시험 METRIC에서, 심근증(심부전, 좌심실 기능부전, 또는 좌심실박출률[LVEF] 감소로 정의됨)이 이 약 투여 환자의 7%(14/211)에서 발생하였고, 이 임상시험에서 화학요법으로 치료한 환자에서는 심근증이 발생하지 않았다. 이 약 투여 환자에서 심근증이 발병하기까지의 초기 시간 중앙값은 63일 (범위: 16~156일)이었고, 이 약 투여 1개월 이내에 심근증이 확인된 환자는 14명 중 5명이었다. 심근증의 발생으로 인해 이 약을 용량 감량(7/211명) 및/또는 투여 중단(4/211명)하였고, 심근증은 14명 중 10명(71%)에서 회복되었다.

이 임상시험에 참여한 환자의 11%에서 심근증(LVEF가 기저치 대비 10% 이상 절대 감소하고 의료기관의 정상하한치 미만으로 감소한 경우) 증거가 나타났으며, 5%에서는 LVEF가 기저치 대비 20% 이상 절대 감소하고 의료기관의 정상하한치 미만으로 감소하였다.

임상시험 COMBI-d에서, 심근증은 (LVEF가 기저치 대비 10% 이상 절대 감소하고 의료기관의 정상하한치 미만으로 감소한 경우) 이 약과 다브라페닙 병용 투여 환자의 6%(12/206명)에서 발생하였고 다브라페닙을 단독 투여한 환자의 2.9%(6/207명)에서 발생하였다. 이 약 투여 환자에서 심근증이 발병하기까지의 초기 시간 중앙값은 246일 (범위: 28~747일)이었고, 이 약 투여 1개월 이내에 심근증이 확인된 환자는 12명 중 2명이었다. 심근증의 발생으로 인해 이 약을 용량 감량(2.4%) 및/또는 투여 중지(4.4%)하였고, 심근증은 12명 중 10명에서 회복되었다.

임상시험 BRF113928에서, 기저에서 LVEF를 기록하기 위하여모든 환자들이 심장초음파검사를 받아야 했고, 6주차, 15주차 및 그 이후 매 9주마다 일련의 심장초음파검사를 받았다. 심근증은 (LVEF가 기저치 대비 10% 이상 절대 감소하고 의료기관의 정상하한치 미만으로 감소한 경우) 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자의 9%(8/93)에서 발생하였다. 처음 발병하기까지의 초기 시간의 중앙값은 6.7개월 (1.4개월 – 14.1개월)이었다. 심근증으로 이 약 투여의 일시중단 또는 영구 중단을 초래한 경우는 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자의 각각 5%와 2.2%였다. 심근증이 발생한 환자 8명 중 4명이 회복되었다.

이 약을 단독 투여 또는 다브라페닙과 병용 투여를 시작하기 전과 투여시작 1개월 후, 그리고 이후 치료과정 중 2~3개월 간격으로 심장초음파 또는 MUGA(multigated acquisition) 스캔으로 LVEF를 평가해야 한다. 절대 LVEF 값이 치료 전 값으로부터 10% 감소하고 정상하한 미만인 경우에는, 이 약의 투여를 4주까지 중지한다. 유증상 심근증이 있거나 지속적인 무증상 좌심실 기능부전이 4주 이내에 회복되지 않는 경우에는 이 약의 투여를 영구 중단하고 다브라페닙 투여는 중지해야 한다. 심장기능이 회복되면 다브라페닙을 동일 용량으로 투여를 재개한다[용법·용량 참조].

5) 눈 독성

망막정맥폐쇄(RVO)

이 약으로 수행한 모든 임상시험에서 망막정맥폐쇄 발생률은 0.2%(4/1,749명)이었다. 망막정맥폐쇄는 황반부종, 시기능 감소, 혈관신생, 및 녹내장으로 이어질 수 있다.

환자가 시력상실이나 다른 시각장애를 보고한 경우에는 바로(24시간 이내에) 안과적 평가를 수행해야 한다. 망막정맥폐쇄 기록이 있는 환자에게는 이 약의 투여를 영구 중단한다. 이 약을 다브라페닙과 병용하여 투여하는 경우에는 다브라페닙 용량은 조절하지 않는다[용법·용량 참조].

망막색소상피박리(RPED)

망막색소상피박리는 이 약을 단독 투여하거나 다브라페닙과 병용 투여할 때 발생할 수 있다. 망막박리는 양측성이고 다초점성으로, 망막의 황반중심부위 또는 망막의 어느 부위에서나 발생할 수 있다. 임상시험 METRIC 및 임상시험 COMBI-d에서 무증상의 망막색소상피박리를 진단할 수 있는 정기적인 모니터링은 수행되지 않았으므로 이러한 관찰에 대한 구체적인 발병률은 알려지지 않았다.

임상시험 METRIC에서 치료 전과 치료기간 동안 일정한 간격으로 망막평가를 포함한 안과검사를 수행하였다.

임상시험 METRIC에서는, 이 약을 투여한 1명의 피험자(0.5%)가 망막색소상피박리를 일으켰고 화학요법을 투여 받은 환자에서는 망막색소상피박리 증례가 확인되지 않았다. 이 약으로 수행한 모든 임상시험에 걸쳐 망막색소상피박리 발생률은 0.8%(14/1,749명)이었다. 망막색소상피박리는 시력 감소를 일으켰는데, 이 약 투여를 중지한 후 중앙값인 11.5일(범위: 3~71일) 후에 회복되었다. 그러나 시각 간섭 단층촬영(OCT) 상의 이상은 적어도 몇몇 증례에서 한 달 이상 지속되었다.

언제든지 환자가 시력장애를 보고하면 안과적 평가를 하고 가능한 경우 기저치와 비교한다. 망막색소상피박리가 진단되면 이 약의 투여를 중지한다. 3주 이내에 안과적 평가를 다시 하여 망막색소상피박리가 회복된 것으로 기록된 경우에는 더 낮은 용량으로 이 약의 투여를 재개한다. 3주 후에도 개선이 없는 경우에는 이 약의 투여를 중단한다. 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 경우 다브라페닙의 용량은 조절하지 않는다[용법·용량 참조].

포도막염 및 홍채염

포도막염과 홍채염은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여할 때와 다브라페닙을 단독 투여할 때 발생할 수 있다.

포도막염은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자의 2%(9/559명)에서 발생하였다.

임상시험에서 사용된 대증요법에는 스테로이드와 산동 점안제가 포함되었다. 포도막염의 시각적 징후 및 증상(예: 시력변화, 눈부심, 눈 통증) 여부에 대해 환자를 모니터링한다. 홍채염이 진단된 경우에는 포도막염/홍채염이 0~1등급으로 개선될 때까지 6주까지 다브라페닙 투여를 중지한다. 만일 개선되지 않으면 다브라페닙 투여를 영구 중단한다. 이 약을 다브라페닙과 병용 투여하는 경우 이 약의 용량은 조절하지 않는다[용법·용량 참조].

6) 간질성 폐질환

이 약을 단독 투여한 임상시험에서(N=329) 환자의 2%에서 간질성 폐질환 또는 폐의 염증이 발생하였다. 임상시험 METRIC에서는 이 약을 투여한 환자의 2.4%(5/211)에서 간질성 폐질환 또는 폐의 염증이 발생하였고, 5명의 환자 모두 입원을 요하였다. 간질성 폐질환 또는 폐의 염증이 최초 나타나기까지의 시간 중앙값은 160일이었다(범위: 60~172일). 임상시험 COMBI-d에서는, 이 약과 다브라페닙 병용 투여 환자의 1.0%(2/209명)에서 폐의 염증이 발생하였고 다브라페닙을 단독 투여한 환자에서는 발생하지 않았다. 임상시험 BRF113928에서, 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자의 2.2%(2/93)에서 폐의 염증이 발생하였다.

새로운 또는 진행성 폐증상과 기침, 호흡곤란, 저산소증, 흉막삼출 또는 침윤을 나타내는 환자는 임상 조사를 하는 동안 이 약의 투여를 중지한다. 투약과 관련된 간질성 폐질환 또는 폐의 염증으로 진단된 환자에게는 이 약의 투여를 영구 중단한다. 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 경우 다브라페닙의 용량은 조절하지 않는다[용법·용량 참조].

7) 중대한 열성반응

이 약을 다브라페닙과 병용 투여할 때와 다브라페닙을 단독 투여할 때, 중대한 열성반응 및 저혈압, 강직 또는 오한, 탈수, 또는 신부전을 동반한 모든 강도의 발열이 발생할 수 있다[다브라페닙에 대한 처방정보 전문 참조].

이 약과 다브라페닙을 병용투여한 임상시험에서, 발열(중대한 것과 중대하지 않은 것)의 발생률이 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자에서는 57%(119/209명)이고 다브라페닙을 단독 투여한 환자에서는 33%(69/211명)이었다. 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자에서는 발열이 최초 발생하기까지의 시간 중앙값이 36일이었던데 비해, 다브라페닙을 단독 투여한 환자에서는 20일이었다. 발열의 지속시간 중앙값은 병용 투여군과 다브라페닙 단독 투여군 모두에서 3일이었다.

중대한 열성반응 또는 중증강직/오한, 저혈압, 탈수, 신부전 또는 실신을 동반한 모든 강도의 발열반응은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자의 17%(93/559명)에서 발생하였다. 발열은 합병증으로서 환자의 0.4%(2/559명)에서 중증 오한/강직을, 1.8%(10/559명)에서 탈수를, 0.5%(3/559명)에서 신부전을, 0.7%(4/559명)에서 실신을 동반하였다.

38.5℃ 이상의 발열이 있는 경우에는 다브라페닙 투여를 중지한다. 40℃를 넘는 발열이 있으면 이 약의 투여를 중지한다. 중대한 열성반응이나 저혈압, 강직 또는 오한, 탈수, 또는 신부전을 동반한 발열이 있는 경우에는 다브라페닙과 이 약의 투여를 중지한다. 중대한 발열이 나타나는 동안 및 그 이후에는 혈청 크레아티닌과 다른 신기능을 나타내는 근거들을 모니터링한다. 이상반응에 대한 용량조절 권장사항은 ‘용법용량(표 2)’을 참조한다. 중증 열성 반응 또는 합병증을 동반한 발열을 경험한 환자에게 이 약 또는 다브라페닙의 투여를 재개할 때는 이차 예방요법으로서 해열제를 투여한다. 이차 발열반응 또는 연속된 발열이 나타난 환자 중 체온이 3일 이내에 기저상태로 회복되지 않거나 탈수, 저혈압, 심부전 또는 중증 오한/강직을 동반한 발열증상이 있는 경우에는 활동성 감염의 증거가 없을 시 스테로이드를 (예. 프레드니솔론 10mg/일) 최소 5일간 투여한다.

8) 중대한 피부독성

이 약을 단독 투여할 때나 다브라페닙과 병용 투여할 때 중대한 피부독성이 발생할 수 있다. 중대한 피부독성은 다브라페닙을 단독 투여할 때에도 발생할 수 있다[다브라페닙에 대한 처방정보 전문 참조].

임상시험 METRIC에서 가장 흔한 피부독성은 발진, 여드름모양 피부염 발진, 손발바닥 홍반성감각장애 증후군, 및 홍반이었으며, 어떠한 피부독성이든 전체적인 발생률은 이 약을 투여한 환자에서 87%이고 화학요법을 투여한 환자에서 13%이었다. 중증의 피부독성은 이 약을 투여한 환자의 12%에서 일어났다. 입원을 요하는 피부독성은 이 약을 투여한 환자의 6%에서 발생하였는데, 가장 흔한 사유는 정맥투여용 항생제 사용을 요하는 피부의 2차 감염이거나 2차 감염이 없는 중증 피부독성이었다. 이에 비해, 화학요법을 받은 환자에서는 중증 피부독성이나 피부감염으로 인해 입원을 요한 경우가 없었다. 이 약을 투여한 환자에서 피부독성이 처음 발현되기까지의 시간 중앙값은 15일(범위: 1~221일)이었고 피부독성이 회복되기까지의 시간 중앙값은 48일(범위: 1~282일)이었다. 피부독성을 나타낸 피험자의 12%에서는 이 약의 용량 감량이 필요하였고 1%에서는 이 약의 영구 중단을 요하였다.

임상시험 COMBI-d에서는 어떠한 피부독성이든 발생률이 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자(55%)와 다브라페닙을 단독 투여한 환자(55%)에서 유사하였다. 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자에서 처음 피부독성이 발생하기까지의 시간 중앙값은 57일(범위: 1일~663일)이었고 피부독성이 회복되기까지의 시간 중앙값은 36일(범위: 1일~732일)이었다. 이 약과 다브라페닙을 병용 투여한 환자 중에서 중증의 피부 독성이 나타난 환자는 없었다. 피부독성으로 인해 이 약 및 다브라페닙을 병용 투여한 환자의 5%에서 이 약의 용량감량이 필요했으며, 피부독성으로 인하여 이 약의 영구 중단을 요한 환자는 없었다.

이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 임상시험들(n=559)에서, 중증의 피부독성은 0.7%(4/559명)의 환자에게서 발생하였다.

견딜 수 없거나 중증의 피부독성이 나타나면 이 약의 투여를 중지하고 다브라페닙을 병용 투여한 경우에는 다브라페닙의 투여도 중지한다. 3주 이내에 피부독성이 개선되거나 회복된 환자에게는 더 낮은 용량으로 이 약과 다브라페닙의 투여를 재개할 수도 있다[용법·용량 참조].

9) 고혈당증

고혈당증은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여할 때와 다브라페닙을 단독 투여할 때 발생할 수 있다. 인슐린 또는 경구용 혈당강하제의 용량증량이나 투여시작을 요한 고혈당증은 다브라페닙을 단독 투여하거나 이 약과 병용 투여할 때 발생하였다[다브라페닙에 대한 처방정보 전문 참조].

임상시험 COMBI-d에서 당뇨병의 병력이 있던 환자 중 더 집중적인 혈당강하요법을 필요로 한 환자의 비율은 이 약을 다브라페닙과 병용투여한 환자군에서 27%(4/15), 다브라페닙을 단독 투여한 환자군에서 13%(2/16)였다. 실험실 수치에 기초한 고혈당 발생률은 이 약을 다브라페닙과 병용투여한 환자에서 3등급 5%(11/208명), 4등급 0.5%(1/208명)였던데 비해, 다브라페닙을 단독 투여한 환자에서는 3등급은 4.3%(9/209명)이었고 4등급은 관찰되지 않았다.

기존에 당뇨병이나 고혈당증이 있는 환자에 대해서는 이 약을 다브라페닙과 병용 투여하는 동안 혈청 포도당 수치가 임상적으로 적절한지 모니터링한다. 중증의 고혈당 증상이 있는 경우에는 보고하도록 환자에게 조언한다.

10) 배태아 독성

작용기전에 기초할 때, 이 약은 임부에게 투여 시 태아에게 해를 입힐 수 있다[‘임부, 수유부 및 가임 여성에 대한 투여(5)’참조].

11) 횡문근융해증

트라메티닙을 복용 중인 환자들에서 횡문근융해증이 보고되었다. 일부 증례들에서, 환자들은 트라메티닙을 지속할 수 있었다. 보다 중증인 증례들에서는 입원, 트라메티닙의 일시 중단 또는 영구적 중단이 필요하였다. 횡문근융해증의 증후 및 증상은 지시된대로 적절한 임상적 평가와 치료가 보장되어야 한다.

12) 대장염 및 위장관 천공

이 약을 단독 투여 또는 다브라페닙과 병용 투여한 환자에서 치명적 결과를 포함한 대장염 및 위장관 천공이 보고되었다. 게실염, 위장관으로의 전이, 위장관 천공의 위험이 알려진 약물과의 병용 투여를 포함하여, 위장관 천공의 위험 요소가 있는 환자에게 이 약의 단독 투여시 또는 다브라페닙과 병용 투여시 주의해야 한다.

대장염과 위장관 천공의 증상이 나타난 환자는 즉시 진료를 받아야 한다.

이 약으로 사람 P450(CYP) 효소에 의해 매개되는 트라메티닙과의 약물상호작용을 평가한 공식 임상시험은 수행되지 않았다.

1) 다브라페닙

트라메티닙 2mg 1일 1회와 다브라페닙 150mg 1일 2회를 병용 투여했을 때 다브라페닙의 Cmax는 16%, AUC는 23% 증가하였다. 트라메티닙과 다브라페닙이 병용 투여 되었을 때, population PK 분석시 트라메티닙의 AUC가 12% 감소하였으며 그에 따라 트라메티닙의 생체이용률이 약간 감소하였다. 트라메티닙과 다브라페닙의 Cmax 및 AUC 변화는 임상적 연관성이 없다. 다브라페닙의 약물 상호작용 가능성에 대한 상세 내용은 다브라페닙 허가사항 전문을 참조한다. CYP3A4 또는 CYP2C8의 강한 저해제나 강한 유도제와 함께 다브라페닙을 동시 투여하는 것을 피해야 한다. CYP3A4 또는 CYP2C8의 강한 저해제나 강한 유도제와의 동시 투여가 불가피한 경우에는, 강한 저해제를 복용할 때는 이상반응에 대해, 강한 유도제를 복용할 때는 유효성 소실에 대해 환자를 면밀하게 모니터링 해야 한다. CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 또는 CYP2B6에 감수성이 있는 기질인 약물과 다브라페닙을 동시 투여하면 이들 약물의 유효성이 소실될 수 있다. 이들 약물과의 사용이 불가피한 경우에는 이들 약물을 대체하거나 유효성 소실여부에 대해 환자를 모니터링 해야 한다.

2) 트라메티닙에 대한 다른 의약품의 영향

트라메티닙은 대부분이 가수분해 효소로 매개된 탈아세틸화를 거쳐 대사되므로, 트라메티닙의 약동학이 대사 상호작용을 통해 다른 의약품에 의해 영향을 받을 가능성은 낮다. 이러한 가수분해 효소를 통한 약물-약물간의 상호작용은 배제될 수 없으며 트라메티닙에 대한 노출에 영향을 미칠 수 있다.

3) 다른 의약품에 대한 트라메티닙의 영향

생체 외(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 자료에 기초할 때, 트라메티닙이 CYP 효소나 수송체와의 상호작용을 통해 다른 의약품의 약동학에 유의한 영향을 미칠 가능성은 낮다. 트라메티닙이 장에서 BCRP 기질(예, 피타바스타틴)의 일시적 억제를 야기할 수 있지만, 이는 이러한 약물과 트라메티닙 사이에 시간 간격을 두고 (2시간 간격) 투여함으로써 최소화될 수 있다.

1) 임부

위험성 요약: 이 약은 임부에게 투여 시 태아에게 위해를 입힐 수 있다. 이 약이 임부에 사용된 적절하고 잘 조절된 연구는 없다. 동물(토끼, 랫트)에서의 생식 독성 연구에서 트라메티닙이 모체 독성 및 발달 독성을 유발함이 입증되었다. 랫트에서, 트라메티닙이 사람에서의 권장량인 1일 1회 2mg의 약 0.3배 및 1.8 배 농도에 노출된 후 태자 체중 감소와 착상후 소실 증가가 관찰되었다. 토끼에서, 트라메티닙이 사람에서의 최고 권장량인 1일 1회 2mg의 약 0.09배 및 0.3 배 농도에 노출된 후 태자 체중 감소 및 골형성 변이 발생률, 착상후 소실 증가가 관찰되었다. 임신 중에 이 약을 사용하거나 환자가 이 약을 투여하는 동안 임신하게 된 경우에는 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 알려야 한다[‘일반적 주의(3.10)’ 참조].

동물자료: 생식독성시험에서, 랫트와 토끼에게 기관형성기 동안 트라메티닙을 각각 0.125mg/kg/일, 0.31mg/kg/일 용량까지 경구투여하였다. 랫트에서 0.031mg/kg/일(사람의 권장용량인 1일 1회 2mg 노출량(AUC)의 약 0.3배) 이상의 용량 투여시 태자 체중 감소의 발달 독성이 있었다. 0.125mg/kg/일(사람의 권장용량인 1일 1회 2mg 노출량(AUC)의 약 1.8배) 용량 투여시 모체 독성이 있었고, 착상후 소실이 증가하였다. 토끼에서 0.039mg/kg/일(사람의 권장용량인 1일 1회 2mg 노출량(AUC)의 약 0.09배) 이상의 용량 투여시 태자 체중 감소의 발달 독성 및 골형성 변이 발생율이 증가하였다. 0.15mg/kg/일(사람의 권장량인 1일 1회 2mg의 약 0.3배) 용량 투여시 총 임신소실을 포함한 착상 후 소실이 대조군에 비해 증가하였다.

2) 수유부

이 약이 사람의 유즙에 존재하는지와 수유 중인 영아 또는 모유 생성에 대한 영향은 알져져 있지 않다. 많은 약물이 사람의 유즙에 존재하고 수유 중인 영아에서는 이 약으로 인한 이상반응이 나타날 가능성이 있으므로, 수유부에게 영아에 대한 잠재적 위험성을 알려야한다. 모체에 대한 약물의 중요성을 고려하여 수유를 중단할지 이 약의 투여를 중단할지 결정해야 한다.

3) 가임 여성

이 약은 임신 중에 투여되면 태아에게 위해를 일으킬 수 있다. 가임 여성에게는 이 약을 투여하는 동안과 마지막 용량 투여 후 4개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하도록 조언한다. 다브라페닙은 호르몬성 피임제의 효과를 무력하게 할 수 있기 때문에, 이 약을 다브라페닙과 병용 투여할 때는 환자에게 매우 효과적인 비호르몬성 피임법를 사용하도록 조언한다. 이 약을 투여하는 동안 임신하게 되거나 임신이 의심되는 경우에는 의료진에게 연락하도록 환자에게 조언한다[‘임부, 수유부 및 가임 여성에 대한 투여(5)’ 참조].

4) 수태능

여성: 이 약은 여성 환자의 수태능에 손상을 일으킬 수 있다.

남성: 다브라페닙을 투여한 동물에서 정자형성에 대한 영향이 관찰되었다. 남성 환자에게는 정자 생성능 손상(비가역적일 수 있음)의 가능성이 있다고 조언하고, 이 약을 다브라페닙과 병용하여 치료를 시작하기 전에 수태능 및 가족계획에 대한 상담을 받도록 조언한다.

소아환자에서는 단일 약물로서 또는 다브라페닙과의 병용요법으로서의 이 약의 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다.

어린 동물을 대상으로 한 비임상 연구에서 성숙 동물에서 관찰되지 않았던 다브라페닙 이상반응이 나타났다.

이 약을 단일 약물로서 연구한 임상시험에는 65세 이상의 피험자가 젊은 피험자와 다르게 반응하는지 판단하기에 충분한 수가 포함되지 않았다. 임상시험 METRIC에서 65세 이상의 피험자는 49명(23%), 75세 이상은 9명(4%)이었다

임상시험들 중 다브라페닙과 함께 이 약을 병용 투여받도록 무작위 배정 된 559명의 환자 중 65세 이상의 피험자는 24%, 75세 이상은 6%가 포함되었다. 이 약과 다브라페닙을 병용투여 받은 환자군에서 고령자 및 젊은 환자군 간의 유효성에는 차이가 없었지만, 말초부종 (26% vs 12%) 및 식욕저하 (21% vs 9%)는 고령자군에서 상대적으로 높게 나타났다.

신장애가 이 약의 약물동력학에 미치는 영향을 평가한 공식적인 임상시험은 수행된 바 없다. 모집단 약물동력학 분석에 기초할 때 경증 또는 중등도의 신장애 환자에서는 용량을 조절할 것이 권장되지 않는다. 중증 신장애 환자에서의 이 약의 적정 용량은 확립되지 않았다.

간장애가 이 약의 약물동력학에 미치는 영향을 평가한 공식적인 임상시험은 수행된바 없다. 모집단 약물동력학 분석에 기초할 때 경증 간장애 환자에서는 용량을 조절할 것이 권장되지 않는다.

중등도 또는 중증 간장애 환자에서의 트라메티닙의 적정용량은 확립되지 않았다.

트라메티닙은 운전 또는 기계 조작 능력에 경미한 영향을 미친다. 판단력, 운동 및 인지 기술을 요하는 작업의 수행 능력을 고려할 때는 반드시 해당 환자의 임상적 상태와 이상 반응 프로파일을 염두에 두어야 한다. 환자가 이러한 활동에 영향을 미칠 수 있는 피로, 어지러움 또는 안과적 문제들에 대한 가능성을 알도록 해야 한다.

이 약의 과량투여는 보고되지 않았다. 임상시험에서 평가된 이 약의 최고용량은 4mg 1일 1회 경구투여한 경우와, 10mg을 연속 이틀간 1일 1회 경구한 다음 3mg을 1일 1회 투여한 것이었다. 이들 두 가지 중 하나로 투여 받은 환자 7명에서, 2건의 망막색소상피박리가 나타나 28%의 발생률을 나타내었다. 이 약은 혈장단백에 잘 결합하기 때문에, 이 약의 과량투여 처치에 있어 투석은 효과적이지 못할 것이다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 동결하지 않는다. 빛, 습기로부터 보호하기 위해 원래의 포장용기에서 보관한다. 방습제(desiccant)를 제거하지 않는다.