아시트리주(삼산화비소) - 의약품 상세정보

1) 이 약에 의한 치료는 위험성을 수반하므로 원칙적으로 투여기간 중에는 입원환경에서 의사의 관리 하에 둘 것. 또한, 긴급의료체제가 정비된 의료기관에서 백혈병, 특히 급성전골수구성백혈병 (APL) 의 치료에 충분한 지식과 경험을 가진 의사의 관리 하에 치료를 실시할 것.

2) 이 약은 QT연장, 완전방실 블럭 등의 부정맥을 일으키는 경우가 있다. QT연장은 치명적이 될 수 있는 torsade de pointes(TdP)형의 심실성부정맥을 일으키는 일이 있으므로 실신이나 빈맥 등의 부정맥이 인정되는 경우에는 휴약하고, 증상에 따라서 투여중지도 고려할 것. 투여개시 전에는 12유도심전도를 실시하고 혈청전해질 (칼륨, 칼슘, 마그네슘) 및 크레아티닌에 대해서 검사할 것. 전해질이상이 인정되는 경우에는 시정하고, QT연장을 초래하는 병용약제의 투여를 피할 것. 이 약 투여 중에는 12유도심전도를 최저 주 2회 실시하고, 더욱이 심전도 모니터 등에 의한 감시도 고려할 것 (일반적 주의)및 중대한 이상반응의 항 참조).

3) 이 약은 APL분화증후군 (APL differentiation syndrome)으로 불리는 레티노인산증후군과 유사한 이상반응이 발현되고, 치사적이 되는 경우가 있으므로 경과를 충분히 관찰한다. 이러한 증상이 일어난 경우에는 휴약하고, 부신피질호르몬제의 펄스요법 등의 적절한 처치를 한다(중대한 이상반응의 항 참조).

4) 이 약 사용에 있어서 사용상의 주의사항을 참조하여 신중히 환자를 선택한다. 또한 이 약 사용 시에는 첨부문서를 숙독한다.

1) 비소에 대하여 과민증의 기왕력이 있는 환자

2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인

1) QT연장의 기왕력이 있는 환자, 저칼륨혈증, 또는 저마그네슘혈증, 심질환(부정맥, 허혈성심질환등)이 있는 환자[QT연장의 위험이 증대한다.]

2) QT연장을 일으키는 일이 알려지고 있는 약제를 투여중인 환자(상호작용 항 참조)

3) 심질환(심근경색, 심근장해등) 또는 그 기왕력이 있는 환자[증상이 악화할 위험이 있다.]

4) 간장해가 있는 환자[대사기능의 저하에 의해, 이 약의 체내농도가 상승할 가능성이 있다.]

5) 신장해가 있는 환자[배설 기능의 저하에 의해 이 약의 체내농도가 상승할 가능성이 있다.]

6) 고령자(고령자에 대한 투여 항 참조)

7) 소아 등(소아에 대한 투여 항 참조)

일본치료연구 및 사용성적조사에 있어서 총 증례 267예 중, 220예(82.4%)에서 이상반응이 인정되었다. 그 중 중요한 것은 심전도 QT연장(46.1%), ALT증가(27.7%), 간 기능이상(25.8%), AST증가(21.4%), 백혈구감소(17.6%), 백혈구증가증(14.6%), LDH증가(11.6%), CRP증가(11.6%), APL분화증후군(10.1%), ALP증가(10.1%)였다(제4회 안전성정기보고).

또한, 미국의 Phase I/II 시험 및 Phase III 시험에서만 보고된 이상반응은 빈도 불명으로 했다.

(1) 중대한 이상반응

1) 심전도 QT연장

이 약은 QT연장, 완전방실블럭 등의 부정맥을 일으키는 일이 있고, QT연장은 치명적으로 될 수 있는 torsade de pointes(TdP)타입의 심실성 부정맥을 일으키는 일이 있으므로, 투여 중에 12-유도 심전도를 최저 주 2회 실시하고, 이상소결이 인정되는 경우에는 적절한 처지를 한다. 또한, 증상에 따라서 휴약 또는 투여중지도 고려한다(「중요한 기본적 주의」항 참조). 미국에서는 암포테리신 B를 병용하고 있던 1예에서 이 약에 의한 관해도입요법 중에 TdP가 발생했다는 보고가 있다.

2) APL분화증후군

이 약은 APL분화증후군(APL differentiation syndrome)으로 불리는 레티노인산증후군과 유사한 이상반응이 발현하고, 치사적으로 돌아가는 일이 있으므로 경과를 충분히 관찰한다. 이러한 증상이 나타나는 경우에는 휴약하고, 부신피질호르몬제의 펄스요법 등의 적절한 처치를 한다.

3) 백혈구증가증

이 약에 의해 고도의 백혈구증가증이 일어나는 일이 있으므로 충분히 관찰하고, 말초백혈구수가 30,000/mm³을 초과한 경우에는 휴약하고, 경과관찰이나 백혈구수에 따른 화학요법의 사용 등의 적절한 처치를 한다. 또한, 화학요법제를 사용할 경우에는 위험성을 수반하므로 충분히 주의한다(이 약과 화학요법제의 병용에 대한 유용성과 안전성은 확립되어 있지 않다).

4) 범혈구감소, 무과립구증, 백혈구감소, 혈소판감소

범혈구감소, 무과립구증, 백혈구감소, 혈소판감소가 나타나는 일이 있으므로, 충분히 관찰하고, 이상이 인정되는 경우에는 적절한 처치를 한다.

(2) 기타 이상반응

(3) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 50명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 22.0%(11/50명, 총 72건)로 보고되었다. 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 6.0%(3/50명, 총 7건)로 QT연장 4.0%(2/50명, 총 3건), AST증가, 간효소증가 각 2.0%(1/50명, 2건)로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 6.0%(3/50명, 총 7건)로 QT연장 4.0%(2/50명, 총 3건), AST증가, 간효소증가 각 2.0%(1/50명, 2건)이 보고되었다.

예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 20.0%(10/50명, 12건)로 보고되었으며, 폐렴 6.0%(3/50명, 3건), 사망, 상처, 수막종, 신경통, 알레르기성 비염, 약물발진, 이명, 이식편대숙주병, 족부백선 각 2.0%(1/50명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응으로 신경통 2.0%(1/50명, 1건)이 보고되었다.

※ 재심사 이상사례 분석평가 결과

이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

ㆍ 이비인후과계: 비염

ㆍ 호흡기계: 기침.

1) 이 약은 동물실험에서 최기형성을 시사한 소견이 인정되고 있고, 태아 등에의 영향이 의심되므로, 여성 환자에 있어서는 사용상의 주의를 엄수하고 다음의 점에 유의할 것.

① 투여개시 할 때는 임신하고 있지 않은 것을 확인한다.

② 임신할 가능성이 있는 환자에 대해서는 투여하지 않는 것을 원칙으로 한다. 부득이 투여할 경우에는 임신의 유지, 태아의 발육 등에 장해를 줄 가능성이 있음을 충분히 설명하고, 피임을 철저히 하도록 지도한다.

③ 투여 중에 임신이 확인된 경우 또는 의심되는 경우에는 즉시 투여를 중지한다.

2) 이 약은 동물실험에서 수컷 생식능에 미치는 영향이 확인되고 있으므로, 남성 환자에게 사용할 경우에는 투여 기간 중 및 최종투여 후 최소한 3개월은 피임시킨다.

3) 이 약 투여 시에는 자주 환자의 상태를 관찰하고, 생화학적 검사(전해질 등), 혈액학적검사 및 혈액응고능 검사는 관해도입요법에서는 최저 2회, 관해 후 요법에서는 최저 주1회 실시한다. 임상상태가 불안정한 환자에서는 더욱 자주한다.

4) 이 약은 QT 연장, 완전방실블럭 등의 부정맥을 일으키는 일이 있고, QT연장은 치명적일 수 있는 torsade de pointes(TdP)타입의 심실성부정맥을 일으키는 일이 있다. TdP 위험인자는 QT 연장의 정도, QT 연장을 일으키는 약제병용, TdP의 기왕력, 잠재한 QT연장, 울혈성심부전, 허혈성심질환, 칼륨배설형 이뇨제의 투여, 저칼륨혈증이나 저마그네슘혈증 등이다. 따라서, 이 약 치료 시에는 다음에 유의하여 심전도검사 및 혈청 전해질검사 등을 하고, 이상이 인정되는 경우에는 적절한 처치를 한다. 또한, 심전도검사의 적절한 영상판독이나 이상시 처치에 대하여는 순환기전문의의 조언을 얻는 것이 필요하다.

① 치료 개시 전: 12유도심전도를 실시하고, 혈청전해질(칼륨, 칼슘, 마그네슘) 및 크레아티닌에 대하여 검사 할 것. 전해질이상이 이미 인정되고 있는 경우에는 시정하고, QT 연장을 초래하는 병용약제의 투여를 피할 것. 그래도 500msec이상의 QTc 간격이 인정되는 경우에는 이 약에 의한 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여를 개시한다.

② 치료 중: 12유도심전도를 최저 주2회 실시하고, 다시 심전도모니터 등에 의한 감시도 고려하고, 칼륨농도를 4mEq/L이상, 마그네슘농도를 1.8mg/dL이상으로 유지할 것. QT간격이 500msec를 초과한 환자는 수반하는 위험인자가 있는 경우에는 즉시 이것을 시정하는 처치를 강구하고, 이 약에 의한 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여를 계속한다. 실신이나 빈맥 등의 부정맥이 인정되는 경우에는 혈청전해질을 검사하고, QTc간격이 460msec이하로 떨어지고 전해질 이상이 시정되고, 실신이나 빈맥 등의 부정맥이 인정되지 않게 될 때 까지 휴약하고, 증상에 따라서 투여중지도 고려한다.

③ 치료 종료 후: 이 약에 의한 QT연장 등의 부정맥이 인정되는 경우는 증상이 인정되지 않을 때 까지 심전도모니터나 12유도심전도 검사를 하고 적절한 처치를 한다.

5) 이 약에 의해 APL분화증후군(발열, 호흡곤란, 체중증가, 폐침윤, 흉수 또는 심낭액저류 등으로 특징되며, 백혈구증가증을 수반하는 경우와 수반하지 않는 경우가 있다)이 발현하고, 치사적으로 되는 일이 있으므로 경과를 충분히 관찰 한다. 또한 이러한 증상이 나타나는 경우에는 휴약하고, 부신피질호르몬제의 펄스요법 등 적절한 처치를 한다.

6) 이 약에 의해 고도의 백혈구증가증이 일어나는 일이 있으므로, 충분히 관찰하고, 말초백혈구수가 30,000/mm³ 을 넘는 경우에는 휴약하고, 경과관찰이나 백혈구 수에 따른 화학요법제 사용 등의 적절한 처치를 한다. 또한, 화학요법제의 사용 시에는 위험성을 수반하므로 충분히 주의한다.(이 약과 화학요법제의 병용에 대한 유효성과 안전성은 확립되어 있지 않다.)

7) 급성전골수구성백혈병에 같이 발생하는 파종성혈관내응고증후군(DIC)에서는 선용활성항진을 수반하는 치명적인 출혈경향(뇌출혈, 폐출혈등)이 보고되고 있다. 이 약 투여 중에 이러한 증상이 나타나는 경우에는 혈소판수혈 등의 적절한 처치를 한다. 또한, 이 약 투여 중에는 급격한 백혈구·아구·전골수구의 증가에 따라, DIC의 악화가 보고되고 있고, 이러한 증상이 나타나는 경우에는 적절한 처치를 한다.(일반적 주의 및 중대한 이상반응의 백혈구증가증 항 참조).

8) 이 약은 간기능 이상을 일으키는 일이 있으므로 간기능 검사를 투여 전, 투여 중에 정기적으로 하고, 이상이 인정되는 경우에는 휴약하고, 적절한 처치를 한다.

9) 이 약은 혈당치의 상승을 일으키는 일이 있으므로 투여 전, 투여 중에는 정기적으로 검사하고 이상이 인정되는 경우에는 휴약하고, 적절한 처치를 한다.

10) 신경장해는 무기비소의 장기노출에 의한 독성으로서 알려지고 있다. 이 약은 착감각, 감각감퇴 등의 신경장해를 일으키는 일이 있으므로 충분히 관찰하고, 중증인 경우에는, 휴약, 투여중지 등의 적절한 처치를 한다.

병용에 주의 한다.

[약물동태(약물상호작용)의 항 참조]

고령자는 생리기능이 저하되어 있는 일이 많고 이상반응이 나타나기 쉬우므로, 환자의 상황을 관찰하면서 신중히 투여한다.

1) 동물실험에서 최기형작용이 보고되고 있으므로, 임신 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인에는 투여하지 않는다.[동물실험에서 무기비소는 태반을 통과하므로 배 흡수의 증가, 신경관이상, 무안구증, 소안구증이 인정된다.]

2) 임신할 가능성이 있는 부인에서는 투여하지 않는 것을 원칙으로 하지만 부득이 투여하는 경우에는 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는 것으로 판단되는 경우에 만 투여한다. 환자에게 태아의 독성 가능성에 대해 충분히 설명하여 이해시키고 피임을 철저히 지도한다. 미국에서의 투여 중에 임신했던 1예에서 유산의 보고가 있다.」

3) 수유부에 투여하는 경우에는 수유를 중지시킨다.

[비소는 유즙 중에 이행하기 때문에 수유 중 유아에 대한 심각한 이상반응을 야기할 가능성이 있다.]

저 출생체중아, 신생아, 유아, 유아 또는 소아에 대한 안전성이 확립되어 있지 않다.

1) 징후 및 증상: 중독한 급성비소중독(예 : 경련, 근탈력감, 착란상태등)

2) 처치: 중독한 급성비소중독을 시사하는 증상이 발현되는 경우에는 이 약 투여를 신속히 중지하고, 킬레이트치료 등을 검토한다.

참고 : 통상 킬레이트 요법은 디메르카프롤 1회 2.5mg/kg을 최초 2일간은 4시간마다 1일 6회, 3일째에는 1일 4회, 이후 10일간 또는 회복할 때까지 매일 2회 근육 내 주사한다. 그 후, 페니실아민 250mg을 경구로 최고 1일4회(≦1,000mg/day)까지 투여해도 좋다.

1) 이 약은 10mL의 바이알주사제이다. 남은 용액을 후에 투여에 사용하지 말 것.

2) 투여 시에 이 약이 혈관 외로 누출한 경우는 즉시 투여를 중지하고 가능한 한 국소에서 남은 약을 회수한다.

3) 다른 약제 또는 수액과 혼합하지 않는다.

1) 취급 시에 고무장갑, 방호안경 등의 착용이 필요하다.

2) 눈, 피부에 접촉된 경우에는 댜량의 물로 충분히 씻고 의사의 진단을 받는다.

3) 사용후의 잔액 및 약액이 접촉된 기구 등은 적용법에 따라 폐기 한다.

1) 변이원성·암원성·생식발생독성: 3가 비소는 염색체이상에 기인하는 유전독성을 유발한다. 역학적으로 사람에 대한 비소의 발암작용이 알려지고 있으나, 상세한 비소의 발암기전은 명확하지 않다. 생식발생독성에 관해서는 비소는 태반을 통과하는 것으로 알려져 있고, 모체에 영향을 미치는 투여량에 대해서는 기형을 포함한 발육독성을 유발하는 것으로 생각되고 있다. 또한, 동물에서 숫컷 생식기에 영향이 인정되고 있다.

2) 약물동태^주1)

주¹⁾ 이 약의 승인된 1회 용량은 0.15mg/kg이다.

① 혈장 중 농도

가. 일본인 14명의 재발 또는 난치성 APL환자에서의 치료연구에서 이 약 0.15mg/kg을 1일 1회 최대 60일간 반복투여(2시간 지속주입)한 12명의 환자에서 비소의 형태별(무기비소 및 메틸화 비소)혈장 중 농도를 정량했다. 초회 투여 후, 무기비소[비소(3가)+비소(5가)]는 투여종료 직후에 Cmax(평균22.6ng/mL: 미국에서의 측정치에 근사)에 달하고, 그 후 2상성으로 소실했으나, 대사물인 메틸화비소(메틸알손산 및 디메틸알신산)는 혈중에 늦게 출현하여 24시간까지 서서히 상승했다. 또한, 반복투여기간 중 무기비소의 Cmax는 거의 일정한 추이를 나타냈으나, 메틸화비소 농도는 투여횟수에 따라 상승했다. 무기비소의 약물동태 파라메타는 다음과 같다.

주2)평균치±표준편차 (n=11~12)

주3)평균치±표준편차 (n=6)

나. 미국의 Phase Ⅰ/Ⅱ시험에서 12예의 재발 및 난치성 APL환자에게 이 약 0.06~0.20mg/kg 을 투여했을 때 총 비소의 약물 동태 파라메타는 다음과 같다.

평균치±표준편차

② 대사

삼산화비소의 대사는 비소(5가)↔비소→메틸알손산 →디메틸알신산이다. 메틸화의 주요부위는 간장이다.

③ 분포

비소는 혈액이 많은 조직으로 신속히 분포하여, 간장, 신장 등에서 고농도로 된다. 손발톱에는 다른 조직에 비해 보다 장기에 걸쳐서 잔존하나, 현저한 축적을 시사하는 장기는 인정되지 않는다.

④ 배설

재발 또는 난치성APL 일본인 환자에게 이 약 0.15mg/kg을 1일 1회 반복투여하고, 비소의 형태별 뇨중 배설율(% of dose)을 측정했다. 투여 초일 (0~24시간)의 배설율은비소(3가)와 비소(5가)에서 각각 6%, 메틸알손산과 디메틸알손산에서 약 3~5%이고, 무기비소 및 디메틸화비소의 총 배설은 약 20%였다.

⑤ 약물상호작용

다른 약제와의 약물상호작용에 대해서는 평가되지 않았다. 삼산화비소를 대사하는 효소는 메틸트랜스페라제이고, 시토크롬P450에 속하는 효소는 아니다. 삼산화비소는 15㎍/mL의 농도에서 사람 간 마이크로솜의 주요한 P450분자종을 저해하지 않았다.

3) 임상성적

미국의 PhaseIII 시험에서는 40예의 재발 또는 난치성APL 환자에서 일본의 치료연구에서는 14예의 트래티노인 난 반응성/재발·난치APL환자에 0.15mg/kg투여했다.

또한 미국의 PhaseI/II 시험에서 0.06~0.2mg가 12명의 재발 또는 난치성 APL 환자에게 투여되었다. 완전관해율은 75%(9/12)였다.