일라리스주(카나키누맙,유전자재조합) - 의약품 상세정보

1) 종양 괴사 인자 (tumor necrosis factor, TNF) 억제제와 이 약의 병용은 이것이 중대한 감염의 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 권장되지 않는다.

2) 백신 접종 : 생백신은 이 약과 동시에 투여되어서는 안 된다.

- 이 약 주성분 및 다른 첨가제에 과민증인 환자

1) 이 약은 중대한 감염의 발생률 증가와 관련이 있다. 의사는 감염이 있는 환자, 감염이 재발한 이력이 있거나 또는 감염에 대해 취약할 수 있는 기저 질환을 가진 환자에게 이 약 투여 시 주의해야 한다.

2) 악성 종양 : 이 약 치료 환자에서 악성 종양 사건이 보고되었다. 항-인터루킨(interleukin, IL)-1 치료에서 악성 종양 발생의 위험은 알려지지 않았다.

3) 과민 반응 : 이 약 치료에서 과민 반응이 보고되었다. 이들 보고된 사례의 대부분은 경증이었다. 2,300명이 넘는 환자를 대상으로 한 이 약의 임상 개발 중, 아낙필락시스양 또는 아낙필락시스 반응은 보고되지 않았다. 그러나, 주사 가능한 단백질에서 드물지 않은 중증 과민 반응의 위험을 배제할 수 없다.

4) 대식세포 활성화 증후군 (SJIA 환자)

대식세포 활성화 증후군 (Macrophage activation syndrome, MAS)은 류마티스 질환이 있는 특정 SJIA 환자에서 발생할 수 있는 생명을 위협하는 질환으로 알려져 있으며, 적극적으로 치료해야 한다. 감염 증상 또는 SJIA의 악화가 MAS의 유발인자로 알려져 있기 때문에, 의사는 이에 주목해야 한다. 임상 시험 경험에 근거하여, 이 약은 SJIA 환자에서 MAS의 발생률을 증가시키는 것으로 보이지 않지만 확정적인 결론을 내릴 수는 없다.

5) 호중구 감소증 : 이 약을 포함하여 IL -1을 억제하는 의약품에서 호중구감소증이 관찰되었다. 호중구감소증 환자의 경우 이 약 치료를 시작해서는 안 된다. 치료 시작 전 호중구 수 평가가 권장된다.

CAPS, SJIA, 통풍성 관절염 또는 기타 IL-1 베타 매개성 질환, 및 건강한 지원자 대상의 중재 시험에서, 약 250명의 어린이 (2 ~ 17세)를 포함하여 2,300명이 넘는 시험대상자가 이 약으로 치료받았다.

가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 감염이었으며, 대부분 상기도 감염이었다. 중대한 감염이 관찰되기는 했지만, 보고된 반응 대부분은 경증 내지는 중등증이었다. 장기 치료에서 약물이상반응의 유형 또는 빈도에 대한 영향은 관찰되지 않았다.

이 약으로 치료한 환자에서 과민 반응과 기회 감염이 보고되고 있다.

1) CAPS

총 211명의 성인 및 소아 CAPS 환자 (FCAS/FCU, MWS, 및 NOMID/CINCA 포함)가 임상 시험에서 이 약을 투여받았다. 위약과 비교한 이 약의 안전성이 주요 3상 임상시험에서 연구되었으며, 이 시험은 8주 공개 라벨 기간 (파트 I), 이후 24주 무작위 배정, 이중-눈가림 및 위약-조절 중단 기간 (파트 II), 및 이 약 치료의 16주 공개 라벨 기간 (파트 III)으로 이루어졌다. 모든 환자는 이 약 150 mg 피하 또는 체중이 ≥15 kg이고 ≤40 kg인 경우 2 mg/kg으로 치료받았다

표 1. 주요 CAPS 임상 시험에서 보고된 약물이상반응 요약표

용량을 증가하는 장기, 공개 시험에서 감염 (위장염, 기도 감염, 및 상기도 감염), 구토 및 어지러움은 다른 용량군보다 600 mg 또는 8 mg/kg 용량군에서 더욱 빈번하게 보고되었다.

2) SJIA

2 ~ <20세의 SJIA 환자 총 201명이 임상 시험에서 이 약을 투여 받았다. 2개의 주요 3상 시험에서, 위약과 비교한 이 약의 안전성이 연구되었다.

MedDRA 버전 15.0 기관계 분류에 따라 이상반응이 나열된다. 각 기관계 분류 내에서 약물이상반응은 빈도 범주에 따라 가장 흔한 것이 먼저 제시된다. 빈도 범주는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000); 알 수 없는 빈도(이용 가능한 자료로 추정할 수 없음). 각 빈도 그룹 내에서, 중대성이 낮아지는 순서로 약물이상반응이 제시된다.

표 2. 주요 SJIA 임상 시험에서 보고된 약물이상반응 요약표

3) 소아 환자

2 ~ 17세 연령 범위의 소아 CAPS 환자 80명이 있었으며, 전체적으로 전체 CAPS 환자 (성인 및 소아 환자로 구성, N=211)와 비교하여 소아 환자에서 감염성 에피소드의 전반적인 빈도와 중증도를 포함한 이 약의 안전성과 내약성 프로파일과 관련하여 임상적으로 의미 있는 차이는 없었다. 가장 빈번하게 보고된 감염 사례는 상기도 감염이었다.

추가적으로, 2세 미만 소아 환자 6명이 소규모 공개 임상 시험에서 평가되었다. 이 약의 안전성 프로파일은 2세 이상 환자와 유사한 것으로 나타났다.

4) 노인 환자

65 세 이상 환자에서 유의한 안전성 프로파일 차이는 관찰되지 않는다.

감염

이 약의 치료는 의학적 중재가 필요한 활동성 감염 환자를 대상으로 시작되거나 지속되어서는 안 된다.

이 약의 치료 중, 비정상적 또는 기회 감염의 드문 사례 (아스페르길루스증, 비정형 마이코박테리아 감염, 대상 포진 포함)가 보고되었다. 이들 보고된 사례는 이 약과의 인과 관계를 배제할 수 없다.

임상 시험에서 PPD 피부 반응 검사를 받은 CAPS 환자의 약 12%에 대하여 이 약의 치료 중 추적 관찰 검사 결과는 양성이었으며, 잠복 또는 활동성 결핵 감염의 임상 증거는 없었다.

이 약과 같은 IL-1 억제제의 사용이 결핵의 재발 위험을 증가시키는지 여부는 알려지지 않았다. 치료 시작 전, 모든 환자는 활동성 또는 잠복 결핵 감염에 대해 평가되어야 한다. 특히 성인 환자의 경우, 이 평가가 세부 병력을 포함해야 한다. 예를 들어, 결핵 피부 반응 검사, 인터페론-감마-분비-검사 (Interferon-Gamma-Release- Assay, IGRA) 또는 흉부 X-선과 같은 적절한 스크리닝 검사가 모든 환자에서 시행되어야 한다 (국내의 권장 사항이 적용될 수 있다). 환자는 이 약의 치료 중 및 치료 후에 결핵의 징후와 증상에 대해 면밀하게 모니터링 되어야만 한다. 모든 환자는 이 약 치료 중 결핵을 시사하는 징후 또는 증상 (예, 지속적인 기침, 체중 감소, 미열)이 나타나는 경우 의학적 조언을 구하도록 교육받아야 한다. 특히 고위험 환자에서 PPD 검사가 음성에서 양성으로 전환 될 경우, 결핵 감염을 스크리닝 하기 위하여 다른 방법이 고려되어야 한다.

이 약과 다른 의약품과의 상호작용은 공식적으로 연구된 바 없다. 간 CYP450 효소의 발현은 IL-1 베타와 같이 만성 염증을 자극하는 사이토카인에 의해 억제될 수 있다. 따라서, CYP450의 발현은 카나키누맙 (canakinumab)과 같은 강력한 사이토카인 억제 요법을 도입하는 경우 정상화될 수 있다. 이것은 용량이 개별적으로 조절되는 좁은 치료역 (therapeutic index)의 CYP450 기질에서 임상적으로 적절하다. 이러한 종류의 의약품으로 치료 중인 환자에서 카나키누맙으로 치료시작 시, 효과 또는 활성 물질 농도에 대한 치료적 모니터링이 시행되어야 하며 필요에 따라 의약품의 개별 용량이 조절되어야 한다.

임상 시험에서, 이 약은 요산염 저하 치료 (urate lowering therapy, ULT)와 함께 안전하게 투여되었다.

중대한 감염의 발생률 증가는 다른 IL-1 차단제와 TNF 억제제의 병용 투여와 관련이 있었다. 이 약을 TNF 억제제와 함께 사용하는 것은 이것이 중대한 감염의 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 권장되지 않는다.

이 약을 투여 받는 환자에 대한 생백신 접종의 효과 또는 생백신에 의한 이차적인 감염 전파에 대한 자료는 없다. 따라서, 생백신은 이 약과 병용 투여되지 않아야 한다. 가능하다면 소아와 성인 환자는 이 약 치료 시작 전 현행 예방접종 지침에 따라 모든 예방접종을 완료할 것이 권고된다.

건강한 성인 시험대상자를 대상으로 하는 시험의 결과에서 이 약 300 mg 단회 투여는 독감 및 당화 단백질 기반 수막구균 백신 예방 접종 후 항체 반응의 유도와 지속에 영향을 미치지 않았음이 입증되었다.

4세 이하 CAPS 환자 대상의 56주, 공개 시험의 결과에서, 생백신이 아닌, 표준 치료 어린이 예방접종을 시행한 모든 환자에서 보호 수준의 항체가 발생하였음을 보여주었다.

1) 임부 및 가임여성

임부 또는 가임 여성에서 카나키누맙 사용 경험은 제한적이다. 동물 시험은 생식 독성과 관련하여 직ㆍ간접적으로 유해한 영향을 보여주지 않는다. 태아/모체에 대한 위험은 알려지지 않았다. 동물 생식 시험이 인간에 대한 반응을 항상 예측하는 것은 아니기 때문에, 카나키누맙은 명확하게 필요한 경우에만 임부에게 투여되어야 한다.

마우스의 항-마우스 IL-1 베타 항체를 이용한 마우스 시험에서 출산 및 분만에 대한 영향은 나타나지 않았다

2) 수유부

카나키누맙이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 동물 시험에 따르면, 마우스의 항-마우스 IL-1 베타 항체는 젖을 먹는 마우스 새끼의 발생에 바람직하지 않은 효과를 나타내지 않았고, 이 항체는 마우스 새끼에게 이행된 것으로 나타났다. 이 약의 치료 중 수유는 권장되지 않는다.

1) 소아

크리오피린 관련 주기적 증후군 (CAPS) : 2세 미만의 CAPS 환자에서 이 약의 안전성ㆍ유효성은 입증되지 않았다. 2세 미만의 환자에 대한 자료는 제한적이다.

전신성 소아 특발성 관절염 (SJIA) : 2세 미만의 SJIA 환자에서 이 약의 안전성ㆍ유효성은 입증되지 않았다.

2) 노인 : 노인 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

1) 신장애 환자 : 신장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

2) 간장애 환자 : 이 약은 간장애 환자를 대상으로 특별히 연구된 바 없다. 이 약은 인간 IgG 면역글로불린 항체이므로, 간장애가 이 약의 약동학에 영향을 끼치지 않을 것으로 예상된다.

1) CAPS

- 혈액학

CAPS 환자를 대상으로 한 이 약의 임상 시험 중 헤모글로빈 평균값이 증가했고 백혈구, 호중구, 혈소판 평균값이 감소했다.

- 간 아미노전이효소

CAPS 환자에서 아미노전이효소의 상승이 드물게 관찰되었다.

- 빌리루빈

이 약으로 치료 받은 CAPS 환자에서 아미노전이효소의 동반 상승이 없는 무증상성 및 경증 혈청 빌리루빈 상승이 관찰되었다.

2) SJIA

- 혈액학

위약 군 환자 2명 (4.0%)과 비교하여 이 약군 환자 5명 (10.4%)에서 ≤0.8× 정상하한 (lower limit of normal, LLN)의 백혈구 수 (white blood cell count, WBC) 감소가 보고되었다.

1x10⁹/L미만으로의 일시적인 절대 호중구 수 (absolute neutrophils count, ANC)의 감소가 위약 군 환자 1명 (2.0%)과 비교하여 이 약군 환자 3명 (6.0%)에서 보고되었다. ANC <0.5x10⁹/L인 1건의 증례가 이 약 군에서 관찰되었고, 위약 군에서는 관찰되지 않았다.

경증 ( 75x10 ⁹/L) 및 일시적인 혈소판 수 감소가 이 약 치료 환자 3명(6.3%) vs 위약 치료 환자 1명 (2.0%)에서 관찰되었다.

- ALT/AST

>3× 정상 상한 (upper limit of normal, ULN)의 높은 ALT 및/또는 AST 가 이 약 치료 환자 2명 (4.1%) 및 위약 치료 환자 1명 (2.0%)에서 보고되었다. 다음 방문 시, 모든 환자는 수치가 정상이었다.

이 약의 과량 투여 경험은 제한적이다. 초기 임상 시험에서, 환자 및 건강한 지원자는 급성 독성의 증거 없이 10 mg/kg의 고용량을 정맥 내 또는 피하로 투여 받았다. 과량 투여의 경우, 어떠한 약물이상반응의 징후, 증상 또는 효과에 대해 환자를 모니터링하고 필요 시, 적절한 대증 요법을 시작할 것을 권고한다.

1) 의사가 적절하다고 판단한 경우, 주사방법을 적절하게 교육한 후 환자 또는 보호자가 이 약을 주사할 수 있으며, 필요 시 의학적 조치를 취할 수 있다.

2) 이 약은 개별 사용을 위하여 일회용 바이알로 공급된다. 1 mL 주사기와 18 G 또는 21 G X 2" 주사 바늘을 사용하여 1.0 mL 주사용수를 천천히 바이알에 주입하여 내용물을 용해한다. 약 45˚ 각도로 약 1분간 바이알을 천천히 돌려 섞고 5분간 세워둔다. 그 다음으로 부드럽게 바이알을 거꾸로 뒤집었다 되돌리는 과정을 10회 반복한다. 가능한 손가락으로 고무마개를 만지지 않도록 한다. 실온에서 약 15분간 세워두고, 흔들지 않는다. 용액에 입자가 존재하는 경우 사용하지 않는다. 마개에 남아있는 용액을 제거하기 위하여 바이알 측면을 가볍게 두드려준다. 용액은 입자가 눈으로 관찰되어서는 안되며, 투명 내지는 유백광이어야 한다. 또한 용액은 무색이어야 하며, 혹은 밝은 갈색-황색조를 띨 수 있다. 용해 후 60분 이내에 사용하지 않는 경우, 용액을 냉장고(2℃ ~ 8℃)에 보관하고 24시간 이내에 사용해야 한다.

투여량 (0.2 mL~1.0 mL)에 따라 필요한 양을 조심스럽게 취하고, 27 G X 0.5" 주사바늘을 사용하여 피하 주사한다. 흉터 조직에 주사하는 경우 이 약에의 노출이 불충분할 수 있으므로, 흉터 조직으로의 주사는 피해야 한다.

1) 개봉하지 않은 바이알은 2℃ ~ 8℃에서 보관해야 한다.

2) 이 약은 냉동보관하지 않는다.

3) 이 약은 빛을 피하기 위하여 원래의 포장용기에서 보관한다.

4) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

- 생식능

인간의 생식능력에 대한 이 약의 잠재적 영향에 대하여 공식적인 시험은 수행되지 않았다. 카나키누맙은 마모셋 (C. jacchus)의 수컷 수태능 파라미터에 효과를 나타내지 않았다. 마우스의 항-마우스 IL-1 베타 항체는 수컷 또는 암컷 마우스의 수태능에 바람직하지 않은 효과를 나타내지 않았다.