텍피데라캡슐120밀리그램(디메틸푸마르산염) - 의약품 상세정보

1) 아나필락시스 및 혈관부종

이 약은 투여기간 중 아나필락시스와 혈관부종을 일으킬 수 있으며, 그 증상은 호흡곤란, 두드러기, 후두나 혀의 부종 등을 포함한다. 환자에게 아나필락시스나 혈관부종의 증상이 나타나는 경우 즉시 이 약의 복용을 중단하고 의사에게 알리도록 교육한다.

2) 진행성 다병소성 백질뇌증(Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)

이 약을 투여 받은 환자에게 진행성 다병소성 백질뇌증(PML)이 발생하였다. 진행성 다병소성 백질뇌증(PML)은 바이러스에 의한 뇌의 기회감염으로 발생되며, 사망 혹은 중증 장애를 일으킬 수 있다. 진행성 다병소성 백질뇌증(PML)이 의심되는 첫 번째 징후 또는 증상이 있을 경우 이 약의 투여를 중지하고, 적절한 진단평가가 이루어져야 한다. MRI 소견은 임상적 징후 또는 증상 전에 알 수 있다.

진행성 다병소성 백질뇌증(PML)의 증상은 다발성 경화증의 재발과 유사할 수 있다. 진행성 다병소성 백질뇌증(PML)의 전형적인 증상은 며칠에서 몇 주 동안 다양하게 진행성으로 나타나며, 몸의 한편으로 진행성의 약화(무력감) 또는 팔다리의 둔감, 시력 장애, 생각과 기억력의 변화, 혼동을 가져올 수 있는 지남력의 변화, 성향의 변화가 있다.(‘4. 이상반응’항 참조).

3) 림프구감소증

(1) 이 약은 림프구수를 감소시킬 수 있고 림프구수가 낮은 환자에 대해 연구된 바 없으므로, 이러한 환자에게는 주의하여 투여한다. 이 약의 치료 시작 전에 최근의 림프구수를 포함한 전혈구 검사 결과를 확인하며, 치료 시작 후 3개월마다 림프구수를 포함한 전혈구 검사를 실시하는 것이 권장된다. 또한 림프구수가 6개월 이상 0.5x10⁹/L 미만으로 낮게 지속되는 경우 이 약의 투여 중단을 고려해야 한다(‘5. 일반적 주의’항 참고).

(2) 이 약을 투여받는 환자에게는 감염 증상을 의사에게 보고하도록 교육하며, 심각한 감염이 있는 환자는 감염이 치료될 때까지 이 약의 치료를 시작해서는 안 된다. 환자에게서 심각한 감염이 발생하는 경우에는 이 약의 투여 중지를 고려하고, 이 약의 재투여 전에 유익성과 위험성에 대하여 재평가를 실시한다.

4) 간효소증가(≥3 ULN) 및 총 빌리루빈 수치 증가(≥2 ULN)를 포함한 약물유래 간손상은 이 약 투여시 발생할 수 있다. 발현 시간은 투여 후 즉시, 수주 혹은 더 오래 걸릴 수 있으며, 이러한 이상반응은 약물투여 중단 후 소실되었다. 치료시작 이전 및 치료 중, 혈청 아미노전이효소(ALT, AST) 및 총 빌리루빈 수치에 대한 모니터링을 실시하고, 만약 이 약에 의해 임상적으로 유의한 간 손상이 발생될 경우 이 약의 투여는 중단되어야 한다.

이 약의 주성분 또는 구성성분에 과민증인 환자

1) 림프구수가 낮은 환자(‘5. 일반적 주의’항 참조)

2) 감염 환자(‘5. 일반적 주의’항 참조)

3) 중증의 신장애 및 간장애 환자(연구된 바 없음)

4) 중증의 활성 위장관 질환 환자(연구된 바 없음)

5) 임부 및 수유부

이 약을 투여한 환자에서 나타난 가장 흔한 이상반응 (발생율 ≥10%)은 홍조와 위장관계 이상반응(예. 설사, 구역, 복통, 상복부 통증)이었다. 홍조와 위장관계 이상반응은 치료 초기(주로 첫 1개월)에 시작되는 경향을 보였고, 홍조와 위장관계 이상반응을 경험한 환자에서는 이 약 투여 기간 동안 이러한 증상의 간헐적 발생이 지속적으로 나타날 수 있다. 이 약의 투여환자에서 치료중단을 초래한 이상반응으로 가장 흔하게(발생율 ≥1%) 보고된 것은 홍조(3%)와 위장관계 이상반응(4%)이었다.

위약 대조 임상시험 및 비통제 임상시험에서 총 2,468명의 환자가 이 약을 투여 받았는데, 이 환자들은 전반적으로 3,588인년(person-year)에 해당하는 만큼 노출되었고 최대 4년까지 추적관찰되었다. 약 1,056명의 환자가 2년 이상 이 약을 투여받았다. 비통제 임상시험에서의 경험은 위약 대조 임상시험에서의 경험과 일치하였다.

위약군에 비하여 이 약 투여군에서 빈번하게 보고된 이상반응을 아래표에 나타내었다. 이 표는 2건의 위약 대조 이중눈가림 제3상 임상시험에 참여한 1,529명의 환자로부터 얻어진 것으로, 이 환자들은 24개월까지 2,371인년(person-years)에 해당하는 만큼 노출되었다. 아래표에 기술된 빈도는 이 약을 1일 2회 240mg 투여한 환자 759명과 위약을 투여한 환자 771명에서 얻은 자료에 기초하였다.

이상반응은 MedDRA 기관분류(System Organ Class)에 따라 분류되었으며, 적절한 MedDRA 용어를 사용하여 나타내었다. 이상반응의 빈도는 다음과 같이 나타내었다.

- 매우 흔하게 (≥1/10)

- 흔하게 (≥1/100 to <1/10)

- 흔하지 않게 (≥1/1, 000 to <1/100)

- 드물게 (≥1/10, 000 to <1/1,000)

- 매우 드물게 (<1/10,000)

- 빈도불명(현재 유용한 자료로 추정불가)

1. 시판 후 보고된 이상반응

1) 홍조

위약대조 임상시험에서 이 약 투여군에서 위약군에 비하여 홍조(각 34% 및 4%)와 안면홍조(각 7% 및 2%)가 증가하였다. 홍조는 보통 홍조 또는 안면홍조로 기술되나 다른 이상반응(예. 온열감, 발적, 가려움증, 작열감)을 포함할 수 있다. 홍조 반응은 치료 초기(주로 첫 1개월)에 시작되는 경향을 보였고, 홍조를 경험한 환자에서는 이 약 투여 기간 동안 이러한 증상의 간헐적 발생이 지속적으로 나타날 수 있다. 대부분의 환자에서 홍조의 중증도는 경증에서 중등증이었다. 전체적으로 이 약을 투여한 환자의 3%가 홍조로 인하여 투여를 중단하였다. 전신적인 홍반, 발진 및 가려움증으로 특징지어질 수 있는 심각한 홍조의 발생율은 이 약을 투여한 환자의 1% 미만이었다.

2) 위장관계

위장관계 이상반응의 발생율은 위약에 비해 이 약을 투여한 환자에서 증가하였다(예. 이 약 투여군 및 위약군에서 각각 설사(14% 및 10%), 구역(12% 및 9%), 상복부 통증(10% 및 6%), 복통(9% 및 4%), 구토(8% 및 5%), 소화불량(5% 및 3%)). 위장관계 이상반응은 치료 초기(주로 첫 1개월)에 시작되는 경향을 보였고, 위장관계 이상반응을 경험한 환자에서는 이 약 투여 기간 동안 이러한 증상의 간헐적 발생이 지속적으로 나타날 수 있다. 대부분의 환자에서 위장관계 이상반응의 중증도는 경증에서 중등증이었다. 전체적으로 이 약을 투여한 환자의 4%가 위장관계 이상반응로 인하여 투여를 중단하였다. 위장염과 위염을 포함하는 심각한 위장관계 이상반응의 발생율은 이 약을 투여한 환자의 1%였다.

3) 간의 아미노전이효소

위약 대조 임상시험에서 간 아미노전이효소의 증가가 관찰되었다. 증가를 나타낸 환자 대다수의 간 아미노전이효소는 정상 상한치(ULN)의 3배 미만이었다. 위약 대비 이 약을 투여한 환자에게서 간 아미노전이효소 증가의 발생율 증가는 주로 치료시작 후 첫 6개월 동안 나타났다. ALT와 AST가 정상 상한치(ULN)보다 3배 이상 증가한 환자는 위약군에서 각 5% 및 2%, 이 약 투여군에서 각 6% 및 2%가 발생하였다. 간 아미노전이효소 증가로 인한 투여를 중단한 환자는 1% 미만으로, 이 약 투여군과 위약군에서 유사하게 발생하였다. 위약 대조 임상시험에서 총빌리루빈 정상 상한치(ULN)의 2배 이상 증가와 간 아미노전이효소 정상 상한치(ULN)의 3배 이상 증가가 동시에 나타난 사례는 없었다.

4) 신장

위약 대조 임상시험에서 단백뇨의 발생율은 위약군(7%)에 비하여 이 약 투여군에서(9%) 더 높게 나타났다. 신장 및 비뇨기계 이상반응의 전체적인 발생율은 위약군과 이 약 투여군에서 유사하게 나타났다. 심각한 신부전에 대한 보고는 없었다. 뇨분석에서 1+이상의 단백수치가 나타난 환자 백분율은 이 약 투여군(43%)과 위약군(40%)에서 유사하였다. 위약군과 비교하여 이 약 투여군에서 eGFR이 증가(단백뇨(≥1+)의 2회 연속 재발이 나타난 환자 포함)한 것으로 관찰되었다.

5) 혈액학

위약 대조 임상시험에서 대부분의 환자(>98%)는 치료개시 전에 정상적인 림프구 수치를 나타냈다. 이 약을 투여시 평균 림프구수가 첫 1년에 걸쳐 감소했다. 평균적으로 림프구수는 베이스라인의 약 30%까지 감소하였으나, 평균 및 중앙 림프구수는 정상 한도 내에 있었다. 림프구수가 0.5x10⁹/L 미만으로 감소된 환자는 위약군에서 1% 미만, 이 약 투여군에서 6%로 나타났다. 이 약 투여군에서 림프구수가 0.2x10⁹/L 미만인 환자가 1명 보고되었으며 위약군에서는 없었다. 위약군 및 이 약 투여군에서 감염(각 58% 및 60%)과 심각한 감염(2% 및 2%)의 발생율은 유사하였다. 감염 및 심각한 감염의 발생율 증가는 림프구수 <0.8x10⁹/L 및 <0.5x10⁹/L인 환자에서는 관찰되지 않았다. 중등도에서 중증의 지속적인 림프구수감소증에서 진행성 다병소성 백질뇌증(PML)이 발생하였다. 평균 호산구수의 일시적인 증가가 치료 첫 2개월 동안 나타났다.

임상시험에서(통제 및 비통제시험), 적어도 6개월 동안 림프구수가 0.5x10⁹/L이상, 0.8x10⁹/L미만인 환자는 9%였고, 적어도 6개월 동안 림프구수가 0.5x10⁹/L미만인 환자는 2%였다. 이 환자들의 치료지속 시 대부분은 림프구수가 0.5x10⁹/L미만이었다.

6) 진행성 다병소성 백질뇌증(Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)

이 약을 4년간 투여 받은 다발성경화증 환자에서 진행성 다병소성 백질뇌증으로 인한 사망례가 한 건 보고되었다. 임상시험 기간에 환자는 이 약을 복용하는 동안 지속적인 림프구 감소증(림프구 수가 3.5년 동안 0.5x10⁹/L 미만)을 경험하였으나, 이 사례에서 림프구 감소증의 영향은 밝혀지지 않았다. 환자에게서 면역 기능을 약화시킬 수 있는 다른 질환은 관찰되지 않았으며, 환자는 진행성 다병소성 백질뇌증(PML)과 관련이 있다고 알려진 나탈리주맙을 임상시험 이전에 투여 받지 않았고 면역억제제 및 면역조절제의 병용투여도 없었다.

시판 후 조사에서도 6개월 이상 지속적인 림프구감소증(<0.8x10⁹/L)이 있는 환자에게서 진행성 다병소성 백질뇌증(PML)이 발생하였다. 림프구감소증의 역할은 확실하지 않으나 주로 림프구수가 0.5x10⁹/L 미만인 환자에서 진행성 다병소성 백질뇌증(PML)이 발생하였다.

7) 시판 후 보고된 이상반응

시판 후, 두드러기, 혈관부종, 호흡곤란 등의 과민증이 보고되었으며, 지속된 중등내지 중증의 림프구감소증에서 진행성 다병소성 백질뇌증(PML)이 보고되었다.

간기능장애(총빌리루빈 정상 상한치(ULN)의 2배 이상 증가와 간 아미노전이효소 정상 상한치(ULN)의 3배 이상 증가)가 시판 후 보고되었다. 이러한 장애는 투여 중단 후 소실되었다.

1) 이 약의 투여 중 다른 푸마르산 유도체를 병용투여(국소 또는 전신)하지 않는다.

2) 혈액/실험실적 검사:

(1) 이 약의 치료 시작 전에 최근의 림프구수를 포함한 전혈구 검사 결과를 확인하며, 치료 시작 후 3개월마다 림프구수를 포함한 전혈구 검사를 실시하는 것이 권장된다. 또한 림프구수가 6개월 이상 0.5x10⁹/L 미만으로 낮게 지속되는 경우 이 약의 투여 중단을 고려해야 한다. 6개월 이상 림프구수가 0.5x10⁹/L 이상 및 0.8x10⁹/L 미만인 환자는 유익성과 위해성을 평가하도록 한다.

림프구감소증로 인해 이 약의 투여가 중단되거나 일시 중지된 경우 림프구수 회복이 지연될 수 있으므로, 림프구수가 정상으로 회복될 때까지 지속적으로 림프구수를 확인해야 한다.

(2) 6개월 이상 림프구수가 0.5 x 10⁹/L미만인 환자는 이 약의 중단을 고려해야 한다. 림프구수는 회복될 때까지 추적되어야 하며, 6개월 이상 중등도의 림프구감소증이 있는 환자는 유익성과 위험성을 평가해야 한다.

(3) 회복될 때까지 대체 치료방법이 없는 경우, 치료중단 후 이 약의 투여 지속여부에 대한 결정은 임상적인 판단을 바탕으로 이루어 져야 한다.

(4) 임상시험에서 이 약을 투여한 환자의 신장 및 간기능에 대한 실험실적 수치의 변화가 관찰되었다. 이러한 실험실적 수치 변화에 대한 임상적 영향은 확인되지 않았으나, 치료 개시 전, 치료 시작 후 3개월과 6개월, 이후 매 6~12개월마다, 그리고 임상적으로 필요하다고 판단되는 경우에 신기능(예. 크레아티닌, BUN, 뇨분석)과 간기능 (예. ALT, AST)의 평가를 실시하는 것이 권장된다.

3) 홍조 : 의사는 중증의 홍조가 발생할 수 있는 가능성을 인지하고 이를 환자에게 알려야 한다. 임상시험에서 이 약을 복용한 환자의 34%에서 홍조가 나타났다. 대부분은 경증에서 중등증이었으나, 이 약을 복용한 환자 총 2,560명 중 3명에서 과민반응 또는 아나필락시스 유사반응으로 보이는 심각한 홍조를 경험하였다. 이는 생명을 위협할 정도는 아니었으나 입원치료를 필요로 하였다.

4) 감염

(1) 이 약을 투여받는 환자에게는 감염 증상을 의사에게 보고하도록 교육하도록 하며, 심각한 감염이 있는 환자는 감염이 해결될 때까지 이 약의 치료를 시작해서는 안 된다.

(2) 환자에게서 심각한 감염이 발생하는 경우에는 이 약의 투여 중지를 고려하고, 이 약의 재투여 전에 유익성과 위험성에 대하여 재평가를 실시한다.

(3) 위약대조 제3상 임상시험에서 감염(60%와 58%) 및 심각한 감염(2%와 2%) 발생률은 이 약 투여군 및 위약군에서 유사하게 나타났다. 림프구수가 < 0.8x10⁹/L 또는 < 0.5x10⁹/L인 환자에서 심각한 감염의 발생율 증가는 관찰되지 않았다. 위약 대조 임상시험에서 이 약을 투여하는 동안 평균 림프구수는 투약 1년째에 베이스라인의 약 30%까지 감소되었고, 이후에는 그 상태가 유지되었다. 평균 림프구수는 정상 한도내에 있었다.

5) 운전 및 기계 사용에 대한 영향 : 이 약이 운전 및 기계를 사용하는 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다.

상호작용 연구는 성인에서만 수행되었다.

1) 다발성 경화증 환자에게 일반적으로 사용되는 약물인 인터페론 베타-1a 또는 글라티라머아세테이트와의 병용투여시 이 약에 미치는 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았다.

2) 건강한 지원자를 대상으로 한 임상시험에서 4일 동안 이 약 투여 30분 전에 비-장용성 코팅된 아세틸살리실산 325mg의 투여는 이 약의 약동학적 프로파일을 변화시키지 않았으며, 홍조의 발생율과 빈도를 감소시켰다. 그러나 아세틸살리실산의 장기간 사용은 홍조관리에 권장되지 않는다. 이 약과의 병용투여를 실시하기 전에 아세틸살리실산 치료에 대한 잠재적 위험성을 먼저 고려해야 한다.

3) 적정량의 음주(포도주 125mL)는 이 약에 대한 노출을 변화시키거나 이상반응을 증가시키지는 않았으나, 희석되지 않은 강한 알코올성 음료(30 v/v% 이상)의 다량 섭취는 이 약의 용출율을 증가시킬 수 있으며, 이로 인하여 위장관계 이상반응의 발생 빈도가 증가될 수 있다.

4) 이 약은 항암제 또는 면역억제제와의 병용투여시험이 수행되지 않았으므로 병용투여시 주의한다. 다발성경화증 임상시험에서 재발에 대한 병용치료로 정맥주사 코르티코스테로이드의 단기간 사용은 임상적으로 유의한 감염의 증가와 관련이 없었다.

5) 이 약의 투여 중 백신접종은 연구되지 않았다. 이 약의 투여가 일부 백신의 유효성을 감소시킬 수 있는 지 여부는 알려지지 않았다. 생백신은 임상적 감염의 위험성 증가를 가져올 수 있으며, 예외적인 경우가 아니면 이 약 투여 환자에게 생백신을 투여해서는 안 된다. 이러한 잠재적인 위험은 백신접종하지 않은 사람에 대한 위험보다 중대한 것으로 간주된다.

6) 이 약 투여환자에게 신장 독성이 있는 약물(아미노글리코시드, 이뇨제, NSAIDs 또는 리튬 등)과의 병용투여는 신장이상반응(예, 단백뇨)의 가능성을 증가시킬 수 있다.

7) 생체외(In vitro) CYP 유도시험에서 이 약과 경구용 피임제 사이의 약물상호작용은 나타나지 않았다. 이 약물과 경구용 피임제(norgestimate과 ethinyl estradiol)의 병용 생체내 시험(in vivo)에서 경구용 피임제의 노출에 어떠한 변화도 보이지 않았다. 다른 종류의 프로게스토겐을 포함한 경구용 피임제와 이 약물의 약물상호작용 임상시험은 실시되지 않았지만 다른 경구용 피임제에 대한 영향은 없을 것으로 예상된다.

8) 디메틸푸마르산염은 전신순환에 도달하기 전에 에스테라제에 의해 광범위하게 대사되며, CYP P450계의 관여 없이 트리카르복시산 회로(tricarboxylic acid cycle)을 통해 추가적인 대사가 발생한다. In vitro CYP-억제 및 유도연구, p-glycoprotein 연구 또는 디메틸푸마르산염과 모노메틸푸마르산염(디메틸푸마르산염의 주요대사체)의 단백결합 연구에서 잠재적 약물상호작용의 위험성은 확인되지 않았다.

1) 임부

(1) 임신한 여성에게 디메틸푸마르산염을 사용한 데이터는 없거나 제한적이다. 동물시험 결과 생식독성이 나타났으므로, 이 약을 임부나 적절한 피임법을 사용하지 않는 가임여성에게 투여하는 것은 권장되지 않는다. 이 약이 명백히 필요하고 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 임부에게 투여하여야 한다.

(2) 생식발생독성시험 결과를 혈중농도곡선하면적(AUC)에 근거하여 살펴보면, 이 약을 사람에 대한 권장용량의 4배 및 7배를 랫드 및 토끼에게 투여하였을 때 태자에 영향이 없는 모체독성을 나타내었다. 랫드에게 사람에 대한 권장용량의 11배를 투여하였을 때 태자무게 감소 및 골화지연이 관찰되었고, 토끼에게 사람에 대한 권장용량의 16배를 투여하였을 때 유산 증가가 관찰되었다. 임신한 랫드에게 사람에 대한 권장용량의 11배를 투여하였을 때, 새끼의 체중감소 및 수컷의 성적 성숙 지연이 관찰되었다.

2) 수유부

디메틸푸마르산염 또는 그 대사체가 유즙으로 분비되는지 여부는 확인되지 않았으므로, 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 수유부에게 이 약을 투여하고자 하는 경우에는 아이에게 수유하는 이점과 수유부에 대한 치료의 유익성을 고려하여 수유중단 또는 이 약의 투여중단 여부를 결정해야 한다.

3) 수태능

이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 비임상시험 결과에서는 디메틸푸마르산염이 수태능 감소의 위험성 증가와 관련이 있음을 시사하지는 않았다.

소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

이 약에 대한 임상시험에서 55세 이상의 환자에 대한 투여는 제한적이었으며, 65세 이상의 환자가 충분히 포함되지 않아 이 약이 젊은 환자에 비하여 고령자에서 다르게 반응하는지 판단할 수 없다.

1) 위약 대조 임상시험에서 뇨중 케톤 측정(1+이상)결과 위약(10%)에 비해 이 약 투여환자(45%)에서 더 높게 나타났다.

2) 1,25-dihydroxyvitamin D 수치는 위약 투여 환자에 비해 이 약 투여 환자에서 감소하였고(베이스라인으로부터 2년째 백분율 중앙값 감소는 각각 25% 및 15%), 부갑상선호르몬(PTH) 수치는 위약 투여 환자에 비해 이 약 투여 환자에서 증가하였다(베이스라인으로부터 2년째 백분율 중앙값 증가는 각각 20% 및 15%).

이 약을 과량투여한 사례가 보고되었고, 보고된 증상은 잘 알려진 이 약의 이상반응 양상에 포함되었다. 이 약의 배설을 향상시킬 수 있는 알려진 치료적 조정 방법이나 알려진 해독제는 없다. 과량투여 발생 시 임상적으로 바람직한 증상 치료법을 실시한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.

설치류를 대상으로 한 2년간의 발암성시험 결과, 마우스에게 75mg/kg/일(혈중농도곡선하면적(AUC)에 근거하였을 때 사람에 대한 권장용량), 랫드에게 100mg/kg/일혈중농도곡선하면적(AUC)에 근거하였을 때 사람에 대한 권장용량의 2배) 투여시 신장세포암의 발생률이 증가하였다. 이러한 결과가 인체에서의 위험성을 증가시키는지 여부는 확인되지 않았다.