벨카이라주 (데속시콜산) - 의약품 상세정보

1) 아래턱경계 신경의 손상

임상시험 동안, 비대칭 웃음 또는 안면 근육 쇠약(마비)으로 발현된 아래턱경계 신경 손상 증례가 보고되었다. 신경 손상 가능성을 방지하기 위해, 안면 신경의 아래턱경계의 분지내 또는 그와 아주 근접한 부위에 이 약을 주사해서는 안 된다. 시험에서 보고된 모든 아래턱경계 신경 손상은 자연적으로 해결되었다.(1-298일 범위, 중앙값 44일)

2) 취약구조의 근접 부위 주사시 위험성

잠재적인 조직 손상을 방지하기 위해, 침샘, 림프절, 근육 내에 또는 이와 매우 근접한 부위(1-1.5 cm)에 이 약을 주사해서는 안 된다.

3) 턱밑 부위 외의 피하지방 치료에 대해서는 이 약의 안전성과 유효성이 확립되지 않았으며 권장되지 않는다.

1) 주사 부위에 감염이 있는 환자

2) 소아

1) 임상시험 시에 투여 부위 반응, 예를 들어 턱밑 부위의 통증, 부기, 경화가 있는 상태에서 연하곤란(삼킴장애)이 발생하였다. 연하곤란 증례는 자연적으로 해결되었다 (1-81일 범위, 중앙값 3일). 현재 연하곤란이 있거나 이전에 그러한 과거력이 있는 경우에는 상태가 악화될 수 있으므로, 그러한 환자에게는 이 약의 주사를 피하도록 한다.

2) 임상시험에서, 이 약으로 치료를 받은 시험대상자의 72%가 주사 부위 혈종/멍을 경험하였다 출혈 이상이 있거나 현재 항혈소판 또는 항응고제 요법으로 치료를 받고 있는 환자의 경우, 치료 부위에서 과도한 출혈이나 멍이 발생할 수 있으므로 이 약을 주의하여 사용해야 한다.

3) 과도한 피부 이완, 돌출된 넓은목근띠 (platysma bands) 또는 턱밑 지방 감소 시에 외관상 바람직하지 않은 결과를 초래할 수 있는 기타 상태가 동반된 환자에게 이 약을 사용하는 것에 대해서는 신중히 고려한다.

4) 이전에 턱밑 부위의 수술 또는 치료를 받은 적이 있는 환자에서는 주의하여 사용한다. 해부 구조 및 기준에 변화가 있거나 흉터 조직이 존재하는 경우에는 이 약을 안전하게 투여하거나 원하는 치료 결과를 얻는데 영향을 줄 수 있다.

임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되기 때문에, 어떠한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상약물반응의 발생률은 다른 약물에 관한 임상시험에서의 발생률과 직접 비교될 수 없으며 실제 진료 시에 관찰되는 발생률을 반영하지 못할 수도 있다. 2건의 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험에서, 513명의 환자가 이 약을 투여 받았고 506명의 환자가 위약을 투여 받았다. 베이스라인에서 환자군의 신체질량지수(BMI) 평균은 29 kg/m²이었고 중등증 내지 중증의 턱밑지방 돌출도(0∼4의 척도에서 2∼3으로 평가됨)를 나타내었으며 과도한 피부 이완은 없었다. 환자는 1개월 이상의 간격으로 최대 6회의 치료를 받았고, 마지막 치료를 받은 후 최대 6개월 동안 추적관찰을 받았다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 아래와 같다.

(표 1) 2개의 임상시험을 통합한 경우의 이상반응^a

a. 이 약을 투여한 환자군에서 2% 이상이며 위약군보다 발생빈도가 높은 이상반응

b. 아래턱경계 신경의 마비

이 약의 사용과 관련된 기타 이상반응으로는 주사 부위 출혈, 주사 부위 변색, 전실신/실신, 림프절병증, 주사 부위 두드러기, 목 통증이 있다.

30일을 초과하여 지속되고 10%를 초과하는 시험대상자에서 발생한 이상반응은 주사 부위 무감각(42%), 주사 부위 부종/부기(20%), 주사 부위 통증(16%), 주사부위 경화(13%)였다.

1) 이 약은 의사에 의해 투여되어야 한다.

2) 돌출되거나 과도한 턱밑 지방의 다른 잠재적 원인(예, 갑상선 비대 및 경부 림프절병증)이 있는지 환자를 검사해야한다.

1) 임신

① 약물 관련 위해성을 알아보기 위해 임산부를 대상으로 수행된 적절하고 잘 통제된 연구는 없다. 동물 생식시험에서, 인체최대권장용량(MRHD)인 100mg의 5배에 달하는 용량으로 장기형성 단계 동안 랫트에게 데속시콜산을 피하 투여한 경우에 태자 손상이 관찰되지 않았다

② 장기형성 기간 동안 데속시콜산의 피하 투여 방식으로, 랫트와 토끼에서 배태자 발생 시험을 수행하였다. 동물 용량을 인체 용량과 비교하기 위한 근거에서, 인체최대권장용량은 1.7 mg/kg (100 mg/60 kg)이었다. mg/m²비교에 근거한 이 약의 인체최대권장용량보다 5배 높은 최대 평가 용량(50 mg/kg)까지의 용량에 대해, 랫트에서 태자 손상의 증거가 관찰되지 않았다. 하지만 mg/m²비교에 근거한 이 약의 인체최대권장용량보다 2배 높은 최저 용량(10 mg/kg)을 포함한 모든 평가 용량 수준에 대해, 토끼에서 폐 중엽 손실이 확인되었다. 이러한 효과는 모체 독성과 관련된 것일 수 있으며, 이 또한 모든 평가 용량 수준에서 확인되었다.

2) 수유

합성 데속시콜산이 인간의 모유에 존재하는지에 관한 정보, 약물이 모유 수유 영아에게 미치는 영향이나 약물이 모유 생성에 미치는 영향에 관한 가능한 정보는 없다. 수유부에 대한 이 약의 임상적 필요성 및 이 약 또는 수유부의 기저 상태로 인해 모유 수유 영아에게 나타날 가능성이 있는 유해효과와 모유 수유의 발달 및 건강상 유익성을 함께 고려해야 한다.

소아에서 이 약의 안전성ㆍ 유효성은 확립되지 않았다. 이 약을 소아에게 투여하지 않는다.

임상시험에는 제한된 수의 65세 이상의 환자가 포함되었으며 젊은 시험대상자와 고령자 사이의 반응에서 임상적 차이가 확인되지 않았다. 일반적으로 고령 환자에서는 보통 투여 범위의 최저 용량부터 시작하며 간, 신장 또는 심장 기능 저하 및 동반 질환이나 기타 약물 요법의 빈도가 더 높다는 점을 반영하여 치료 시 주의하여야 한다.

과량을 투여하거나 제안된 투여 지점 사이의 간격을 좁혀서 이 약을 주사하는 경우에는 이상반응의 위험이 증가할 수 있다.

이 약은 투명하고 무색이며 미립자를 함유하지 않는다. 미립자나 변색이 있는지 용기를 육안으로 조사하고, 용액이 변색된 경우나 미립자가 함유된 경우에는 용기를 폐기한다. 사용 후에는 용기에 남아 있는 용액을 모두 폐기한다.

1) 약리학 및 약동학적 정보

① 작용기전

이 약은 세포용해성 약물이며 세포조직에 주사시 물리적으로 세포막을 파괴하여 용해를 일으키는 세포용해성 약물이다.

② 약력학적 정보

심장전기생리- 이 약은 치료용량에서 QTc interval을 연장시키지 않는다.

③ 약동학적 정보

내인성 데속시콜산의 혈장 수치는 개개인별로 상당히 큰 편차가 있다. 대부분의 자연적으로 발생한 담즙산조성물은 장간순환고리(Enterohepatic circulation loop)에서만 순환한다.

■ 흡수및분포

이 약의 주성분인 데속시콜산은 피하주사를 통해 빠르게 흡수된다. 이 약의 단회 최고권장용량(100mg)을 투여하였을때, 최고 혈장농도(mean Cmax)가 주사후 약 18분(Tmax)에 관찰되었다. 평균 혈장농도값은 1024±304 ng/mL 이었고, 이 약을 투여하지 않은 상태에서 측정한 24시간 동안의 내인성 담즙산의 baseline에서의 평균 최고 혈장농도와 비교하여 3.2배 높은 수치였다. 단회치료에서의 최고권장 용량(100mg) 투여 후, 데속시콜산의 평균 AUC_0-24는 7896±2269ng·hr/mL이며, 내인성 담즙산의 수치와 비교하여 1.6배 높았다. 데속시콜산의 수치는 치료 후 24시간 이내에 내인성 데속시콜산의 수준으로 되돌아갔다. 제안된 치료 빈도에서 이 약의 축적은 없을 것으로 예상된다.

데속시콜산은 혈장에서 단백질에 결합하는 비율이 상당히 높다(98%).

■ 대사 및 배설

내인성 데속시콜산은 콜레스테롤 대사의 산물이며, 대변으로 그대로 배설된다. 정상적인 상태에서는 데속시콜산이 과도하게 대사되지는 않는다.

이 약의 주입으로 체내에 유입된 데속시콜산은 장간순환에서의 내인성 담즙산 풀(pool)에 합류하며 내인성 데속시콜산과 함께 배설된다.

■ In vitro에서의 약물상호작용의 평가

In vitro 에서의 연구결과는 데속시콜산이 임상적으로 적절한 농도에서 CYP P450 효소를 유도하거나 억제하지 않음을 보여주었다. 데속시콜산은 다음의 수송체를 억제하지 않는다. : P-gp, BCRP, MRP4, MRP2, OATP1B1, OATP2B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, NTCP, 및 ASBT.

■ 특정인구군

-간 장애 : 이 약은 간장애를 가진 환자에서 연구되지않았다. 간헐적인 투여 빈도를 고려하였을때, 총 담즙산 풀(pool)의 대략 3% 정도를 차지하는 적은 수준의 투여용량이며 내인성 데속시콜산 수치가 상당한 편차가 있는것을 고려하였을때 이 약의 주사에 따른 데속시콜린산의 약동학은 간 장애에 의해 영향을 받을 확률이 적을것으로 보인다.

-성별에 따른 약동학적 영향 : 데속시콜산은 약동학적으로 성별에 의한 영향을 받지않는다.

2) 임상시험 정보

중등증 내지 중증의 돌출되거나 과도한 턱밑 지방의 개선에 사용되는 이 약을 평가하기 위해 무작위, 다기관, 이중맹검, 위약대조군의 동일한 2개의 임상시험이 행해졌다. 임상시험은 중등증 내지 중증의 돌출되거나 과도한 턱밑 지방과 관련된 건강한 성인(19세∼65세, BMI(신체질량지수) ≤ 40kg/m²)을 모집하였다. (예, 총 5개의 등급범위에서 2등급 내지 3등급에 해당되는 환자모집, 0등급= 없음, 4등급 = 극도로), 해당 등급은 의사 및 환자에 의해 판단되어졌다. 환자들은 1개월 이상의 간격으로 최대 6회까지 치료를 받았으며 환자 수는 이 약 투여군 514명, 위약투여군 508명 이었다. 임상시험 중 아이스팩, 국소용 및/또는 주사용 국소 마취제의 사용이 허용되었다. 투여 용량으로써 1 cm 간격으로 각각 0.2 mL씩 턱밑지방에 투여한다. (면적당 용량 2mg/cm²) 각 치료 세션에는 전체 치료부위에서 최대 100mg(10mL) 투여가 허용되어진다. 환자들은 첫번째 치료세션에서 평균 6.4mL를 투여 받았다. 총 6회의 치료를 받은 환자들은 6회째 치료세션에서 평균 4.4mL의 약을 투여 받았다. 환자의 59%가 총 6회의 치료를 받았다.

해당 임상시험에서, 평균 나이는 49세였으며 평균 BMI(신체질량지수)는 29kg/m²이었다. 대부분의 환자는 여성(85%) 및 백인(87%) 이었다. 베이스라인에서 51% 의 환자가 중등증의 임상의 평가 턱밑지방지수를 가지고 있었으며, 49%가 중증의 턱밑지방지수를 가지고 있었다.

공동 일차 유효성 평가(Co-primary efficacy assessment)는 마지막 치료가 끝나고 12주 후에 임상의평가 및 환자평가 턱밑 지방 지수 모두에서 적어도 1등급 및 2등급 이상의 개선에 기초하였다. 추가적으로, 턱밑지방부피의 변화는 MRI (자기공명영상)을 이용하여 하위군에서 평가되어졌다(N=449, 통합임상). 턱밑지방의 시각적 및 감정적인 영향은(행복감, 성가심, 타인에 대한 의식, 당혹감, 나이들어보임, 살쪄보임) 6개의 설문을 이용하여 각 질문마다 0 (전혀 그렇지않음)에서 10단계(극도로/아주 그러함)로 평가되어졌다. 임상의 및 환자평가를 통해 측정된 바에 따르면 턱밑 지방 부피의 감소는 위약군과 비교하여 이 약 투여군에서 더 자주 관찰되었다(표2). 방문별 통합반응비율은 그림4.에 제시되어있다.

(표 2) 마지막 치료 후 12주차의 임상의 및 환자 통합반응의 2단계 및 1단계 이상의 개선

1. 턱밑 지방의 임상의보고 및 환자보고평가 모두에서 적어도 2등급 이상의 개선

2. 턱밑 지방의 임상의보고 및 환자보고평가 모두에서 적어도 1등급 이상의 개선

(그림 4) 임상의 및 환자 통합반응에서의 1등급 및 2등급 이상의 개선

(통합반응에서 적어도 2등급이상의 개선)

치료평가시점

(통합반응에서 적어도 1등급이상의 개선)

치료평가시점

(참고 : 환자들은 마지막 치료 후 4주, 12주, 및 24주차에 추적되었다. 환자의 41%가 6회 미만의 치료를 받았으며, 24주차 이전에 post-treatment period로 진입하였다. 2~4회의 치료세션 후 대부분의 환자가 임상의보고평가에서 적어도 1등급 이상의 개선을 보였다.)

MRI(자기공명영상) 로 평가시 위약 투여군과 비교하여 이 약을 투여한 환자군의 많은 비율이 턱밑지방부피에서 적어도 10% 이상의 감소를 보였다.(이 약 투여군 : 43%, 위약투여군: 5%)

전반적인 환자보고 만족 및 자각적인 시각적 속성이 이 약 투여군에서 위약군과 비교하여 월등한 향상이 있었다.

(그림 5) 마지막 치료 후 12주차에서의 평균 턱밑지방 영향(Submental Fat Impact)의 변화

대부분의 환자들이 턱밑지방 부피의 감소를 보였음에도, 90% 이상의 환자들이 베이스라인과 비교하여 32주차에 (마지막 치료 후 12주차) 피부이완지수(Skin laxity score)는 변화가 없거나 개선되었다.

이 약의 치료 후에 유효성 반응자(Efficacy Responders)의 장기 안전성 및 유지가 평가되었다. 최초에 이 약으로 치료받은 반응자의 일부가 추적관찰 연구를 지속하였고, 유효성 반응자의 유지는 최대 5년까지 관찰되었다.

3) 독성학적 정보

이 약의 잠재적 발암원성을 평가하기 위한 장기연구는 아직 시행되지 않았다. 이 약은 In vitro (Ames test 및 인체림프구에서의 염색체변형 분석) 및 In vivo (쥐의 적혈구 미세 핵분석)유전독성 분석시험에서 음성을 보였다. 교미이전, 교미기간중, 임신7일차(암컷랫트)에 매주 1회씩 최대 50 mg/kg (mg/m²환산시 인체최대권장용량(MRHD)의 5배)까지 피하로 데속시콜산을 주입한 수컷 및 암컷 랫트에서 생식기계능에는 영향이 관찰되지 않았다.