삼페넷주150밀리그램(트라스투주맙) - 의약품 상세정보

1) 심기능 장애(Cardiac dysfunction)

트라스투주맙 투여 시 울혈성 심부전[뉴욕심장학회(NYHA)등급 2-4등급] 또는 무증상 심기능 장애의 위험이 증가한다. 특히, 안트라싸이클린(독소루비신이나 에피루비신)을 포함한 화학요법 후, 트라스투주맙 단독 또는 파클리탁셀이나 도세탁셀과 병용투여 받은 환자에서 이러한 사례가 관찰되었다. 그 정도는 중등도-중증이었으며 사망과 관련이 있었다. 또한 심질환 위험성이 큰 환자(고혈압, 입증된 관상동맥질환, 울혈성 심부전, 이완기 장애, 55% 미만 LVEF, 고령자)에 투여 시 주의를 기울여야 한다. 트라스투주맙의 치료대상 환자, 특히 이전에 안트라싸이클린 및 사이클로포스파미드를 투여 받은 환자는 치료개시 전에 병력 및 신체검사와 ECG, 심초음파도, MUGA scan 또는 MRI등의 심기능을 평가해야 한다. 트라스투주맙 투여를 결정하기 전에 주의 깊게 위험-유익성에 대한 평가를 내려야 한다.

집단 약동학 모델 시뮬레이션에 따르면 트라스투주맙 투여 중단 후 7개월까지 트라스투주맙이 순환계에 존재할 수 있다. 트라스투주맙 투여 중단 후 안트라싸이클린을 투여 받은 환자에서 심기능 장애가 증가될 수 있다. 가능하다면 전문의는 트라스투주맙 투여 중단일로부터 7개월까지 안트라싸이클린이 포함된 치료요법을 피하도록 해야하며 안트라싸이클린을 투여하는 경우 심장 기능을 주의 깊게 모니터해야 한다.

치료 전 검사 시 심혈관계 문제가 있는 환자의 경우 일반적인 심장 평가가 고려되어야 하며, 치료 중에는 심장 기능을 모니터해야 한다(예. 매 3개월마다). 모니터링을 통해 심기능 장애를 나타내는 환자를 발견할 수 있다. 무증후성 심기능 장애를 더 빈번한 모니터링을 통해 알아낼 수 있다(예. 매 6-8주마다). 좌심박출률 (LVEF)이 지속적으로 감소된 환자가 계속 무증후성일 경우 트라스투주맙의 임상적 이점이 없다면 전문의는 트라스투주맙의 투여 중지를 고려해야 한다. 조기 유방암 환자에서 LVEF가 55% 이하인 경우 치료시 주의를 기울여야 한다.

LVEF 퍼센트가 치료 전 수치에서 10 point 및 50% 미만으로 떨어졌을 때, 트라스투주맙 투여를 중단하고 약 3주 이내에 LVEF를 다시 평가해야한다. LVEF가 개선되지 않거나 감소할 경우 또는 임상적으로 유의한 울혈성심부전이 발생할 경우 치료상 유익성이 위험을 상회하지 않는 한 트라스투주맙의 투여 중단을 심각하게 고려해야 한다. 이러한 환자의 경우 심장 전문의에 진료를 의뢰해야 하며 계속 관리되어야 한다.

트라스투주맙 투여 중 증후성 심부전이 발생할 경우 표준 요법으로 치료되어야 한다. 심기능 장애를 경험한 환자에서 트라스투주맙 투여의 지속 또는 재투여에 대한 안전성은 전향적으로 연구되지 않았다. 그러나 임상시험에서 심부전 또는 무증후성 심기능 장애가 발생한 대부분의 환자는 표준 요법으로 개선되었다. 표준요법은 ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 및 베타차단제를 포함하였다. 심장증상과 트라스투주맙 치료에 의한 임상적 유익성을 함께 나타낸 환자 중 대부분은 추가 심장 증상 없이 트라스투주맙 투여를 계속 실시하였다.

- 전이성 유방암

트라스투주맙과 안트라싸이클린은 전이성 유방암에서 동시에 투여하지 않는다. 기존에 안트라싸이클린을 투여 받았던 전이성 유방암환자의 경우에도 트라스투주맙과 안트라싸이클린을 병용 투여 했을 때 보다는 그 위험도가 낮으나 트라스투주맙의 투여로 인한 심기능 장애의 위험이 있다.

- 조기 유방암

조기 유방암 환자의 경우 치료 전, 치료 중 매 3개월마다, 치료 종료 후 매 6개월마다 24개월까지 심장평가를 실시해야 한다. 안트라싸이클린을 함유한 화학요법제를 투여 받는 환자는 추가적인 모니터링이 요구되고, 지속적인 LVEF 감소가 있는 경우 트라스투주맙의 치료 종료로부터 5년 이상 해마다 모니터링 해야 한다.

조기 유방암 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 심근경색 병력이 있는 환자, 약물치료가 필요한 협심증환자, 울혈성 심부전(NYHA Ⅱ-Ⅳ)이 있거나 병력이 있는 환자, 55%미만 LVEF, 기타 심근병증, 약물치료가 필요한 부정맥환자, 임상적으로 유의한 판막질환환자, 조절이 어려운 고혈압환자(단, 표준 약물 치료로 조절 가능할 경우 임상시험 참여 가능), 혈역학적 심낭삼출환자(Hemodynamic effective pericardial effusion)는 제외되었기 때문에 이 환자들에 대한 유익성/위험 비율에 대한 자료가 없다. 따라서 이러한 환자에 트라스투주맙 투여는 권장되지 않는다.

- 보조요법 치료

트라스투주맙과 안트라싸이클린 약물은 보조요법 치료에서 동시에 투여하지 않는다.

조기 유방암 환자에서 도세탁셀과 카보플라틴의 비-안트라싸이클린 요법과 트라스투주맙 병용투여 시에 비해 안트라싸이클린 포함 요법 후 트라스투주맙 병용투여 시 증후성 및 무증후성 심장 이상사례의 발생률 증가가 관찰되었으며 이러한 증가는 탁산계 약물에 이어 순차적으로 투여시보다 탁산계 약물과 병용투여 시 더욱 현저했다. 사용된 요법에 상관없이, 대부분의 증후성 심장 이상사례는 첫 18개월 이내에 발생하였다.

중앙 추적조사기간이 5.5년이었던 3개 주요 임상시험 중 하나(BCIRG006)에서 증후성 심장 이상사례나 LVEF 이상사례의 누적 발생율의 지속적인 증가가 나머지 두 대조군(안트라싸이클린+싸이클로포스파미드 투여 후 탁산 투여, 탁산+ 카보플라틴+트라스투주맙)에서 약 1%에 비해 안트라싸이클린 투여 후 탁산과 트라스투주맙을 병용한 군에서 최대 2.37%로 관찰되었다.

보조요법에 관한 임상시험에서 확인된 심장 이상사례의 위험 요인은 고령(>50세), 트라스투주맙 투여 전 낮은 LVEF(<55%) 또는 LVEF의 감소(10-15 point), 파클리탁셀 투여 시작 전/후 낮은 LVEF(<55%), 트라스투주맙 투여, 항고혈압 약물 이전 투여 또는 병용투여였다. 보조요법이 끝난 후 트라스투주맙을 투여하는 환자에서, 트라스투주맙 투여 전 축적된 안트라싸이클린 및 체질량지수(BMI)가 25kg/m²을 넘는 경우 심기능 장애의 위험이 있었다.

- 수술 전 보조요법/수술 후 보조요법

수술 전 보조요법/수술 후 보조요법 치료에 적합한 조기 유방암 환자에서, 트라스투주맙은 화학요법제 치료를 받지 않은 환자에 대해 저용량의 안트라싸이클린 요법과 동시 투여할 수 있다(최대 누적용량 : 독소루비신 180mg/m², 에피루비신 : 360mg/m²).

수술 전 보조요법 치료에서 저용량의 안트라싸이클린과 트라스투주맙을 동시에 투여 받은 환자는 수술 후에 추가적인 세포독성 화학요법제를 투여하지 않는다. 기타 상황에서 추가적인 세포독성 화학요법제의 필요성은 개개 요인에 따라 결정한다.

현재 저용량의 안트라싸이클린과 트라스투주맙을 동시에 투여한 경험은 제한적이다. 임상시험에서, 트라스투주맙은 수술전 보조요법으로 안트라싸이클린(독소루비신의 누적 용량 180mg/m² 또는 에피루비신 300mg/m²) 3-4주기 투여를 포함한 수술전 보조 화학요법제와 병용투여 하였다. 증후성의 심장 기능 장애는 트라스투주맙 투여 군에서 낮았다(115명 중 2명, 1.7%).

65세 이상 그룹의 임상 경험이 제한적이기 때문에 수술전/수술후 보조요법 치료에서 65세 이상인 환자에게는 권장하지 않는다.

2) 주입관련 반응, 알러지양 반응 및 과민반응

트라스투주맙 투여 시 주입관련반응이 발생하는 것으로 알려져 있다. 주입관련반응은 과민반응과 임상적으로 구별하기 어려울 수 있다. 주입관련 반응의 발생 위험을 감소시키기 위해 전 처치를 할 수도 있다. 트라스투주맙 주입에 따라 보고된 중대한 이상사례로 호흡곤란, 저혈압, 천명, 고혈압, 기관지연축, 심실위부정빈맥, 산소 포화도 감소, 아나필락시스, 호흡곤란증후군, 두드러기, 혈관부종이 있다. 이러한 이상사례의 대부분은 초회 주입 중 또는 초회 주입 시작으로부터 2.5시간 이내에 발생하였다. 주입관련 반응이 나타나면 트라스투주맙의 주입을 중단시키거나 주입속도를 감소시키고 증상이 소실될 때까지 환자를 모니터링 해야 한다. 대부분의 환자에서 증상이 소실되었고 이후 트라스투주맙의 주입을 재개하였다. 환자에 주입관련 반응이 나타나는지 관찰해야 하며, 메페리딘 또는 파라세타몰과 같은 진통/해열제나 디펜히드라민과 같은 항히스타민제로 이러한 증상을 치료할 수 있다. 중대한 이상사례는 산소, 베타작용제, 코르티코스테로이드와 같은 보조 치료를 통해 성공적으로 치료되었다. 드물게 이러한 반응은 치명적인 결과를 초래하는 임상 경과와 관련이 있었다. 진행성 종양의 합병증 및 동반질환으로 인해 안정 시 호흡곤란인 환자는 치명적인 주입관련 반응의 위험이 증가될 수 있으므로 이러한 환자들에게는 트라스투주맙을 투여하지 않는다. 초기 개선 후 임상적 악화 및 급격한 임상적 악화를 동반한 지연 반응이 보고되었다. 주입 후 수 시간에서 일주일 이내에 사망이 발생하기도 했다. 매우 드물게 트라스투주맙 주입 시작으로부터 6시간 이상 지난 후 주입반응 또는 폐 증상이 발생하기도 했다. 환자에게 이러한 지연성 반응의 가능성을 경고해야 하며 증상이 발생되었을 경우 전문의에게 연락하도록 해야 한다.

3) 폐이상사례 : 드물게 중증 폐이상사례가 트라스투주맙의 시판후조사에서 보고되었으며 이는 때때로 치명적일 수도 있다. 이러한 이상사례로 폐침윤을 포함한 간질성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군, 폐렴, 간질성 폐렴, 흉막 삼출, 호흡곤란, 급성 폐부종 및 호흡부전 등이 보고되었다.

간질성 폐질환과 연관된 위험 요소로는 탁산계 약물, 젬시타빈, 비노렐빈, 방사선 요법과 같이 이러한 질환과 연관이 있는 것으로 알려진 여타의 항종양약물 요법을 이전에 투여 받았거나 동시에 투여하는 경우가 있다. 이는 주입관련 이상사례의 일부분이거나 지연형 이상사례와 함께 나타날 수 있다. 전이성 악성종양과 그에 따른 합병증의 발병으로 인해 안정 시 호흡곤란을 나타내는 환자는 폐질환의 위험성이 증가할 수 있다. 따라서 이러한 환자에 트라스투주맙을 투여하지 않는다. 폐렴환자, 특히 탁산계 약물을 병용 투여하는 경우 주의해야 한다.

1) 트라스투주맙, 설치류 유래 단백 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 병력이 있는 환자

2) 진행성 악성종양에 의한 중증 안정시 호흡곤란 또는 산소보충이 필요한 환자

1) 안트라싸이클린계 약물을 투여 중인 환자 또는 이전에 치료경험이 있는 환자 (심부전 등의 심장장애가 나타나기 쉽다)

2) 흉부로 방사능을 조사 중인 환자(심부전 등의 심장장애가 나타나기 쉽다)

3) 심부전증상이 있는 환자(증상이 악화될 우려가 있다)

4) 관상동맥질환(심근경색, 협심증 등)환자 또는 그 병력이 있는 환자(증상이 악화될 우려가 있다. 또는 심부전 등의 심장장애가 나타나기 쉽다)

5) 고혈압환자 또는 그 병력이 있는 환자(심부전 등의 심장장애가 나타나기 쉽다)

6) 안정시 호흡곤란(폐전이, 순환계질환 등에 의한)이 있는 환자 또는 그 병력이 있는 환자(점적주입관련 반응이 중증화 되기 쉽다)

1) 최근까지 트라스투주맙의 사용과 관련하여 보고된 가장 중대하고/또는 흔한 이상사례로는 심기능 장애, 주입관련 반응, 혈액독성(특히, 호중구감소증), 감염 및 폐이상사례가 있다.

정맥 주사 제형에 관한 이상사례 표

이상사례들은 다음의 빈도를 근거로 분류되었다: 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100∼<1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000∼<1/100), 드문(≥1/10,000∼<1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려지지 않음(현재의 데이터로는 추정할 수 없음). 각 빈도 그룹 내에서는 그 정도가 감소하는 순으로 이상사례를 제시하였다.

다음 표에 제시된 이상사례는 주요(pivotal)임상시험 및 시판 후 환경에서 트라스투주맙과 화학요법의 병용 또는 트라스투주맙 단독요법 시 보고된 이상사례들이다. 포함된 이상사례는 주요 임상시험에서 나타난 가장 높은 비율을 근거로 하고 있다.

표. 주요 임상시험(N=8386) 및 시판후 조사에서 트라스투주맙 단독요법 또는 화학요법과의 병용요법에서 보고된 이상사례

⁺표시는 치명적 결과와 연관되어 보고된 이상사례들이다.

¹표시는 대개 주입관련 반응과 연관되어 보고된 이상사례들이다. 이들에 대한 구체적인 %는 이용 가능하지 않다.

^*안트라싸이클린과 탁산계 약물의 투여 후 병용 요법에서 관찰된 이상사례

2) 트라스투주맙과 인과관계는 없지만 지금까지 보고된 기타 이상사례는 다음과 같다.

- 감염 : 연조직염, 단독, 패혈증, 뇌막염, 기관지염, 대상포진, 방광염

- 혈액 및 림프계 : 백혈병

- 면역계 : 아나필락시스, 아나필락시스성 쇼크

- 정신계 : 비정상적 사고

- 신경계 : 운동실조, 불완전마비, 뇌혈관 장애, 뇌부종, 졸음증, 혼수

- 귀 및 미로 장애 : 현기증

- 심장 : 심낭삼출, 서맥

- 호흡기, 흉곽 및 종격동 : 딸꾹질, 운동성호흡곤란

- 위장관계 : 위염

- 간담도 : 간부전

- 근골격계 및 연결조직 : 근골격계 통증

- 신장계 : 배뇨 곤란

- 생식기 및 유방 : 유방통증

- 전신 및 투여부위 : 가슴 불편

3) 트라스투주맙의 주요 이상사례에 대한 설명은 다음과 같다.

심기능 장애

뉴욕심장학회(NYHA) 2-4등급 심장독성(심부전)은 트라스투주맙 투여와 연관된 흔한 이상사례이며, 이는 치명적일 수 있다. 트라스투주맙 투여 시 호흡곤란, 기좌호흡, 기침증가, 폐부종, S3 gallop, 심실박출계수 감소와 같은 심기능 장애의 징후 및 증상이 나타났다.

조기 유방암에 관한 3개 주요 임상시험에서 보조요법으로 화학요법과 병용하여 트라스투주맙을 정맥 투여하였을 때, 3/4등급 심기능 장애(증후성 울혈심부전)는 화학요법 단독투여군(트라스투주맙을 투여하지 않은 군)과 탁산 투여 후 트라스투주맙을 투여한 군에서 유사하였고(0.3-0.4%), 탁산과 트라스투주맙을 동시에 투여한 환자에서 발생율이 가장 높았다(2.0%). 수술 전 보조요법으로 트라스투주맙과 저용량 안트라싸이클린 요법을 동시 투여한 경험은 제한적이다.

보조화학요법 완료 후 트라스투주맙을 투여했을 때 12개월의 중앙 추적조사기간 후 1년 투여군 중 0.6%에서 NYHA class III-IV의 심부전이 관찰되었다. 3.6년의 중앙 추적조사기간 후에도 1년 투여군 중 중증 울혈성심부전 및 좌심실기능부전 발생률은 각각 0.8% 및 9.8%로 낮았다. 임상시험 BO16348에서 8년의 중앙 추적조사기간 후 트라스투주맙 1년 투여군 중 중증 울혈성 심부전(NYHA III 및 IV) 발생률은 0.8% 였고, 경증의 증후성 및 무증후성 좌심실기능부전 발생률은 4.6%이었다.

중증 울혈성 심부전을 나타낸 트라스투주맙 투여 환자의 71.4%, 경증의 증후성 및 무증후성 좌심실기능부전을 나타낸 환자의 79.5%는 가역성(발생 후 연속 2번 이상 LVEF 값이 50% 이상인 것으로 정의)을 나타냈다.

심기능 장애 관련 이상사례 중 약 17%는 트라스투주맙 투여가 끝난 후 발생하였다.

전이성 유방암에 관한 주요 임상시험에서 파클리탁셀과 트라스투주맙 병용 시 심기능 장애 발생률은 9-12%였고, 파클리탁셀 단독투여시 1-4%였다. 트라스투주맙 단독요법 시 발생률은 6-9%였다. 심기능 장애 발생률은 안트라싸이클린/사이클로포스파미드와 트라스투주맙을 동시에 투여한 환자에서 가장 높았고(27%), 이는 안트라싸이클린/ 사이클로포스파미드 단독 투여군에 비해 유의하게 높았다(7-10%). 심기능을 전향적으로 관찰한 후속 임상시험에서 증후성 울혈성심부전의 발생율은 트라스투주맙과 도세탁셀을 투여한 환자에서 2.2%였고 도세탁셀 단독투여군에서 0%였다. 위 임상시험들에서 심기능 장애가 발생한 대부분의 환자(79%)는 울혈성심부전 표준치료를 받은 후 개선되었다.

조기 유방암에 관한 주요 임상시험 MO16432에서 3주기의 독소루비신(누적 용량 180mg/m²)이 포함된 수술 전 보조화학요법과 트라스투주맙을 병용투여하였다. 트라스투주맙 투여군에서 증후성 심기능장애 발생률은 1.7%였다.

조기 유방암에 관한 주요 임상시험 BO22227에서 4주기의 에피루비신(누적 용량 300mg/m²)을 포함한 수술 전 보조화학요법과 트라스투주맙을 병용투여하였다. 중앙 추적조사기간 40개월 시점에서 울혈성 심부전 발생률은 트라스투주맙 투여군 중 0%였다.

주입관련, 알러지양 반응 및 과민반응

트라스투주맙 임상 시험에서 관찰된 주입관련반응 및 과민반응에는 오한 그리고/또는 발열, 호흡곤란, 저혈압, 천명, 기관지연축, 빈맥, 산소포화도 감소, 호흡곤란증후군, 발진, 구역, 구토, 두통 등이 있었다.

주입관련반응은 과민반응과 임상적으로 구별하기 어려울 수 있다.

모든 등급의 주입관련반응 발생률은 적응증, 트라스투주맙 단독투여/병용투여, 정보 수집 방법에 따라 연구마다 달랐다.

아나필락시스양 반응이 일부에서 관찰되었다.

혈액 독성

열성 호중구감소증이 매우 흔하게 발생하였다. 흔하게 발생한 이상사례는 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판감소증과 호중구감소증이었다. 저트롬빈혈증의 발생 빈도는 알려지지 않았다. 안트라싸이클린 요법 후 트라스투주맙과 도세탁셀 병용투여 시 호중구감소증의 위험이 약간 증가할 수 있다.

폐이상사례

트라스투주맙 투여와 관련 있는 중증의 폐이상사례가 발생할 수 있으며 이는 치명적인 결과와 연관될 수 있다. 폐침윤, 급성 호흡 곤란 증후군, 폐렴, 간질성 폐렴, 흉막 삼출, 호흡 곤란, 급성 폐부종과 호흡 부전을 포함하였으며, 이에 국한되지는 않는다.

4) 국내 시판 후 조사결과(허셉틴주(트라스투주맙))

국내에서 679명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과, 이상사례 발현증례율은 37.7%(259명/679명, 701례)로 보고되었다.

이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 약물이상반응의 발현증례율은 27.0% (183명/679명, 444건)이며, 구역 31명(4.6%), 근육통 29명(4.3%), 호중구감소증 23명(3.4%), 신경병증 19명 (2.8%), 발열 17명(2.5%), 감각이상 14명(2.1%), 오한, 식욕부진, 말초신경병증 각 13명(1.9%), 구토, 무력증 각 12명(1.8%), 호흡곤란 10명(1.5%), 두통 9명(1.3%), 관절통, 탈모증 각 8명 (1.2%), 소양증 7명(1.0%), 백혈구감소증, 소화불량, 피로 각 6명(0.9%), 변비, 통증, 흉통, 발진 각 5명(0.7%), 등통증 4명(0.6%), 뼈통증, 말초부종, 열성호중구감소증, 박출계수 감소, 설사, 점막염, 전신쇠약, 발적 각 3명 (0.4%), 간부전, 빈맥, 심계항진, 안면부종, 묽은 변, 상복부통증, 부종, 안면홍조, 불면, 무감각, 감기유사증상 각 2명(0.3%), ALP증가, 간염, 상세불명의 간기능검사이상, 고콜레스테롤혈증, 단순포진, 심부전, 심혈관질환, 방광염, 고창, 질 출혈, 복부불쾌감, 복통, 장폐색증, 토혈, 과민반응, 등불편, 사지통증, 실신, 수면장애, 발작, 어지러움, 주입부위반응, 두드러기, 손발톱이상, 손발톱주위염, 여드름, 홍반, 상세불명의 출혈, 객담, 상기도감염, 인후통, 코건조, 코피 각 1명(0.1%) 순으로 나타났다.

이 중 중대한 이상사례는 총 5명(0.7%, 6건)이었으며 열성호중구감소증 2명(0.3%), 심부전 1명(0.1%), 장폐색증 1명(0.1%), 토혈 1명(0.1%)이었다.

중대하고 예상하지 못했던 약물이상반응은 없었으며, 중대하지 않았으나 예상하지 못했던 약물이상반응은 신경병증 19명(2.8%), 전신쇠약, 발적 각 3명(0.4%), 안면홍조, 무감각, 안면부종, 묽은 변 각 2명(0.3%), ALP 증가, 간염, 상세불명의 간기능검사이상, 고콜레스테롤혈증, 단순포진), 질 출혈, 고창, 복부불쾌감, 장폐색증, 토혈, 등불편, 신체불편, 실신, 수면장애, 발작, 손발톱주위염, 상세불명의 출혈, 객담, 코건조 각 1명(0.1%)이 나타났다.

1) 트라스투주맙은 운전이나 기계조작 능력에 영향을 미치지 않는다. 그러나 주입관련 증상을 경험한 환자들은 증상이 감소될 때까지 운전이나 기계조작을 하지 않도록 해야 한다.

2) HER2 발현여부 검사는 시험절차가 검증될 수 있는 실험실에서 숙련된 병리전문의에 의해 정확하게 실시되어야 한다.

3) 전이성 위암에서 이 약은 정확하고 검증된 방법으로 측정된 IHC2+ 및 확증적 SISH나 FISH 결과, 또는 IHC3+로 정의된 HER2 과발현 전이성 위암 환자에게 사용해야 한다.

4) 다른 생물의약품으로 대체조제 시 처방의의 동의가 필요하다.

5) 생물의약품의 추적 가능성을 향상시키기 위하여 투여된 제품의 제품명 및 배치 번호를 환자 파일에 명확히 기재해야 한다.

6) 보조요법으로 이전에 트라스투주맙을 투여했던 환자에 대한 재투여 임상 시험 자료는 현재 이용 가능하지 않다.

1) 인체에서 트라스투주맙을 가지고 실시한 정규 임상시험 약물상호작용 시험자료는 없다. 임상시험에서 투여한 병용투여약물과의 유의한 상호작용은 나타나지 않았다.

2) 기타 항암제의 약동학에 대한 트라스투주맙의 영향

HER2 양성 전이성 유방암 여성 환자에 대한 연구 BO15935 및 M77004의 약동학 자료는 파클리탁셀과 독소루비신 노출(그리고 그 주요 대사체 6-α 히드록실파클리탁셀, POH, 독소루비시놀, DOL)이 트라스투주맙(부하용량 8mg/kg 투여 후 매 3주 6mg/kg 정맥투여, 또는 부하용량 4mg/kg 투여 후 매주 2mg/kg 정맥 투여) 존재 하에서 변하지 않음을 시사한다.

하지만 트라스투주맙은 독소루비신 대사체 중 하나인 7-데옥시-13-디하이드로- 독소루비시논(D7D)의 전체 노출을 증가시킬 수 있다. D7D의 생물학적 활성 및 노출 증가에 따른 임상적 영향은 불분명하다.

JP16003은 HER2 양성 전이성 유방암인 일본 여성에 트라스투주맙(4mg/kg 부하용량 투여 후 매주 2mg/kg 정맥 투여) 및 도세탁셀(60mg/m2 정맥투여)을 투여한 단일군 연구(single-arm study)이다. 이 연구 결과, 트라스투주맙 병용 투여는 도세탁셀의 단회 투여 약동학에 영향을 주지 않았다. 연구 JP19959는 BO18255(ToGA)의 하위연구로, 트라스투주맙 병용 여부에 따른 카페시타빈 및 시스플라틴의 약동학을 연구하기 위해 진행성 위암 일본 여성 및 남성을 대상으로 수행되었다. 그 결과 카페시타빈의 생물학적 활성 대사체(예. 5-FU)에 대한 노출은 시스플라틴이나 시스플라틴과 트라스투주맙 병용 투여에 영향을 받지 않았다. 그러나 카페시타빈 자체는 트라스투주맙과 병용 시 혈중 농도가 높아지고 반감기가 길어졌다. 또한 시스플라틴의 약동학은 카페시타빈이나 카페시타빈과 트라스투주맙 병용 투여에 영향을 받지 않았다.

3) 트라스투주맙의 약동학에 대한 기타 항암제의 영향

트라스투주맙 단독요법(4mg/kg 부하용량/매주 2mg/kg 정맥 투여) 후 시뮬레이션된 혈중 트라스투주맙 농도와 HER-2 양성 전이성 유방암 일본 여성에서 관찰된 혈중 농도(연구 JP16003)를 비교하였을 때 도세탁셀 병용 투여가 트라스투주맙의 약동학에 영향을 준다는 어떠한 증거도 발견되지 않았다.

HER2 양성 전이성 유방암 여성을 대상으로 한 두 2상 연구(BO15935 및 M77004)와 트라스투주맙과 파클리탁셀을 병용 투여한 한 3상 연구(H0648g), 트라스투주맙을 단독 투여한 두 2상 연구(WO16229 및 MO16982)의 약동학 연구 결과를 비교하였다. 연구 내부와 연구 간에 걸쳐 개개 및 평균 트라스투주맙 최저 혈중 농도가 달랐으나, 파클리탁셀 병용 투여가 트라스투주맙의 약동학에 끼친 영향은 분명하지 않다.

아나스트로졸 병용 투여는 트라스투주맙의 약동학에 영향을 주지 않는다.

1) 생식독성시험은 트라스투주맙의 사람 유지용량인 주 2㎎/㎏에 25배 용량을 암컷 cynomolgus 원숭이에 투여하여 실시하였으며 수태능력의 손상 또는 태자에 대한 악영향은 나타나지 않았다. 태자발달 초기(임신 20-50일째) 및 말기(임신 120-150일째) 중 트라스투주맙의 태반이행이 나타났다. 임신 여성에 투여 시 트라스투주맙이 태아독성을 유발하거나 수태능력에 영향을 미치는지는 알려진 바 없다. 동물생식시험에서 사람의 반응을 항상 예측할 수는 없지만, 트라스투주맙 투여의 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회할 때만 트라스투주맙을 투여해야 한다.

시판 후 조사에서 트라스투주맙을 투여 받은 임부에서 태아의 치명적인 폐형성저하증을 초래하는 양수과소증과 관련 있는 태아의 신장 발달과/혹은 기능 장애가 보고되었다. 임신할 가능성이 있는 여성은 트라스투주맙 치료기간 중 및 치료 종료 후 7개월 동안 효과적인 피임이 요구된다. 임신한 여성, 트라스투주맙 투여 중에 임신하거나 마지막 트라스투주맙 투여 후 7개월 이내에 임신한 환자에게는 태아에 대한 유해한 영향의 가능성을 알려야 한다. 만약 임부가 트라스투주맙으로 치료 받았을 시에는 다학제적 팀에 의한 주의 깊은 모니터링이 필요하다.

2) 수유기 cynomolgus 원숭이를 대상으로 트라스투주맙의 사람유지용량인 주 2㎎/㎏의 25배 용량을 투여하여 실시한 시험에서 트라스투주맙은 모유 중으로 이행되는 것으로 입증되었다. 신생원숭이의 혈청 중 트라스투주맙의 존재가 출생에서 1개월 령에 이르기까지 이들의 성장 및 발생에 어떠한 부정적 영향을 미치지는 않았다. 트라스투주맙이 사람의 모유에 분비되는지는 알려져 있지 않다. 사람 IgG는 사람 모유 중으로 이행되며, 신생아에 대한 위해 가능성은 알려져 있지 않기 때문에 트라스투주맙 치료기간 중 및 치료종료 후 7개월 동안은 수유를 피해야 한다.

18세 이하의 소아환자에서 트라스투주맙의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

임상자료에서 트라스투주맙의 분포는 연령 또는 혈청 크레아티닌에 따라 변하지 않는 것으로 나타났다. 임상시험에서 고령 환자에게 트라스투주맙을 감량투여하지 않았다. 고령자 및 신, 간장애 환자만을 대상으로 한 약물동태 연구는 실시되지 않았으나, 이 환자군에 대한 약물동태 분석에 따르면 연령 및 신장애는 트라스투주맙의 분포에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

임상시험에서 과량투여 예는 없었으며 임상시험에서 트라스투주맙 단독으로 1회 10㎎/㎏를 초과하여 투여된 적은 없다. 이 용량까지는 내약성이 좋았다.

1) 재용해 용액 조제(Reconstitution)

적절한 무균조건하에 조제해야 한다. 이 약 1 바이알에 멸균 주사용수(다른 재용해 용매를 사용해서는 안 된다.) 7.2mL을 가하여 재용해시킨 용액의 용적은 7.4mL, pH는 6.0이며 농도는 약 21mg/mL가 된다. 이 약 1 바이알에는 정확한 조제를 위해 표시 용량 150mg보다 약 4%가 더 충전되어 있다. 재용해 중 이 약 취급 시 주의를 기울여야 한다. 재용해 중 과다하게 거품을 발생시키거나 재용해된 용액을 흔들게 되면 바이알에서 적량을 취할 수 없다.

재용해 용액 조제방법

- 멸균된 시린지를 사용하여 7.2mL의 멸균 주사용수를 바이알 내의 동결건조 분말에 직접 닿도록 서서히 주입한다.

- 재용해가 잘 되도록 바이알을 서서히 회전시킨다(흔들지 말 것). 재용해 시 제품에 미세한 거품이 생길 수 있으므로 재용해 후 바이알을 약 5분간 정치한다. 재용해된 용액은 무색～미황색 투명한 용액이며 육안으로 검출되는 입자가 없어야 한다.

2) 4mg/kg의 부하용량과 2mg/kg의 유지용량을 근거로 하여 투여용량은 다음과 같이 산출한다.

3) 점적주입용 희석액 조제

무균조건하에서 재용해 용액 적당량을 바이알로부터 취해 0.9% 생리식염액 250mL 함유 주입백에 넣는다. 포도당 주사액은 단백질 응집을 유발하기 때문에 사용해서는 안 된다. 거품이 생기는 것을 막기 위하여 이 백을 서서히 거꾸로 하여 혼합한다. 주사제는 투여 전 이물질 유무 및 변색여부를 육안으로 검사해야 한다. 점적주입 희석액은 조제 후 즉시 사용해야 한다. 무균조건하에서 조제하였다면 24시간동안 2-8℃에서 냉장 보관할 수 있다. 이 약과 폴리염화비닐(polyvinylchloride)백, 폴리에틸렌(polyethylene)백 또는 폴리프로필렌(polypropylene)백간의 부적합성은 나타나지 않았다. 이 약은 다른 약물과 혼합하거나 희석해서는 안 된다.

4) 이 약의 점적주입용 희석액 조제시 폴리염화비닐(polyvinylchloride)백, 폴리에틸렌(polyethylene)백 또는 폴리프로필렌(polypropylene)백에 든 0.9% 생리식염주사액 만을 사용해야 하며 다른 재질의 용기를 사용해서는 안 된다 (국내에서 유리용기 및 다른 재질의 백 사용 시 침전발생 사례가 보고된 바 있다).

5) 재용해 용액 및 점적주입용 희석액의 보관 시 주의사항

재용해 용액 : 멸균 주사용수로 재용해하였을 때 이 재용해 용액은 2-8℃에서 48시간동안 물리화학적으로 안정하다. 투여 후 남은 재용해 용액은 버려야 하며 재용해 용액을 동결해서는 안 된다.

♦ 점적주입용액 : 0.9% 염화나트륨 용액이 들어있는 폴리염화비닐(polyvinyl chloride)백, 폴리에틸렌(polyethylene)백 또는 폴리프로필렌(polypropylene)백 내에서 주입용 희석액은 2-8℃에서에서 24시간까지 보관할 수 있다.

♦ 이 약의 재용해 용액이나 점적주입용 희석액은 미생물학적인 측면을 고려하여 즉시 사용하는 것이 바람직하다. 통제되고 검증된 무균조건하에서 재용해 및 희석하지 않은 경우 보관해서는 안 된다. 즉시 사용하지 않을 경우, 사용 전 대기시간 및 보관조건에 대한 책임은 사용자에게 있다.

이 약은 2~8℃에서 동결을 피하여 냉장 보관한다.

이 약은 25℃를 초과하지 않는 실온에서 1회에 한하여 최대 4주 동안 보관할 수 있으며, 실온보관 되었던 제품은 다시 냉장 보관해서는 안 된다. 냉장고에서 꺼낸 후 4주 이내에 사용되지 않은 제품은 폐기해야 한다.

차광을 위하여 이 약을 항상 외부 포장에 담아 보관한다.

1) 대조약과의 동등성

이 약은 품질, 비임상, 임상 시험 결과 대조약과의 동등성이 입증되었다.

2) 이 약과 대조약과의 동등성을 증명하기 위한 임상시험에서 건강한 성인 남성 지원자와 HER2 양성 조기 또는 국소 진행성 유방암 여성 환자 총 983명을 대상으로 약물동태학 및 유효성에 대한 동등성을 평가하는 임상시험을 수행하였다. 108명의 건강한 성인 남성 지원자를 대상으로 진행된 임상약리시험에서 일차 평가변수인 혈중농도 곡선하면적 (AUC_inf, AUC_last) 및 최대 혈청농도(C_max)에서 이 약과 대조약간의 약물동태학적 동등성을 증명하였다. 875명의 HER2 양성 조기 또는 국소 진행성 유방암 환자를 대상으로 분석한 약물의 유효성 평가에서 수술 전 보조요법 치료 및 수술 후 이 약과 대조약의 bpCR률은 이 약을 투여한 군 [208/402 (51.7%)]과 대조약군 [167/398 (42.0%)]로서 임상적으로 의미있는 차이를 나타내지 않았다.