애디노베이트주[루리옥토코그알파페골(혈액응고인자VIII, 유전자재조합)] - 의약품 상세정보

1. 경고

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

3. 약물이상반응

4. 임부 및 수유부에 대한 투여

5. 소아에 대한 투여

6. 고령자에 대한 투여

7. 적용상의 주의

8. 보관 및 취급상의 주의사항

9. 약동학적 정보

1) 이 약의 약동학은 이 약을 예방적 요법으로 투여 받기 전인 26명과 이 약을 6개월 투여 받은 22명을 대상으로 한 다기관, 전향적, 공개 임상시험에서 애드베이트와 비교하여 평가하였다. 두 제품 모두 45 IU/kg 단회투여하였다. 표 2에 나타난 바와 같이, 약동학적 파라미터는 one-stage 응고분석법에 의해 측정된 혈장 혈액응고 제8인자 활성도를 근거로 하였고, 연령군(성인 및 청소년) 별로 기재하였다.

이 약과 애드베이트의 회복증가분은 서로 유사하였다. 이 약으로 6개월 예방적 투여를 하고 난 후 측정된 약동학적 파라미터는 초기 파라미터 추정치와 일치하였다.

2) 소아 약동학

표 2에 나타난 바와 같이, 18세(intent-to-treat 분석) 미만 대상자 39명에서 산출된 약동학적 파라미터는 2세에서 6세 미만 어린이 14명, 6세에서 12세 미만 어린이 17명 및 12세에서 18세 미만 청소년 8명에 대한 것이다. 12세 미만 어린이에서 이 약의 체중에 근거한 평균 청소율은 성인보다 더 높았고, 평균 반감기는 성인보다 더 낮았다. 12세 미만의 어린이에 대한 용량 조절이 필요할 수 있다.

약어

AUC: 혈중농도-시간곡선하면적

Vss: 체중이 보정된 정상상태의 분포용적

Cmax: 최고 혈중농도

Tmax:최고 혈중농도 도달시간

a 어린이의 경우 회복증가분 및 Cmax가 개별 약동학에 의해 측정되었으므로, 해당 없음. 개별 약동학에 의해 측정된 결과는 괄호 안에 포함되어 있다.

b 소실 추정값이 11.8 mL/(kg·h)인 대상자 1명을 포함하지 않고 계산한 평균 및 표준편차 추정치임. 전체 대상자를 포함한 중간값은 2.78 mL/(kg·h)이다.

10. 임상시험 정보

1) 출혈 시 보충요법 및 출혈의 억제 임상시험

치료 경험이 있는 중증 혈우병 A 환자 총 137명을 대상으로 한 다기관, 공개의 2/3상 임상시험으로 출혈의 예방 및 치료에 대한 이 약의 안전성 및 유효성을 평가하였다. 임상시험 계획서에 기재된 투여요건에 따라 이 약을 투여 받은 계획서 순응군(Per-Protocol 군)에서 이 약으로 치료받은 출혈은 총 518건이었다. 이 중 17명에게 나타난 361건의 출혈은 출혈 시 보충요법 군에서 발생하였고, 61명에게 나타난 157건은 예방요법 군에서 발생하였다. 계획서 순응군에서 전체 출혈 치료에 필요한 주입건당 용량의 중간값은 체중 1kg 당 29IU(Q1: 20.0IU; Q3: 39.2IU)였다. 계획서 순응군에서 경증, 중등도, 중증/중대한 출혈 치료에 필요한 주입 건 당 용량의 중간값은 각각 25.5IU/kg(Q1: 16.9IU/kg; Q3: 37.6IU/kg), 30.9IU/kg(Q1: 23.0IU/kg; Q3: 43.1IU/kg), 36.4IU/kg(Q1: 29.0IU/kg; Q3: 44.5IU/kg)였다.

치료받은 시험대상자에게 발생한 총 591건의 출혈이 이 약으로 치료받았으며, 이는 일상적 예방요법이나 출혈 시 보충요법에 배정되어 해당 제품을 1회 이상 투여 받은 안전성 분석군과 동일하게 나타났다. 이중 17명에게 나타난 361건의 출혈은 출혈 시 보충요법 군에서 발생하였고, 75명에게 나타난 230건의 출혈은 일상적 예방요법 군에서 발생하였다. 출혈 억제 유효성은 표 3에 요약되어 있다.

* ‘매우 우수(Excellent)’는 완전한 통증 완화 및 출혈의 객관적 징후의 중지를 의미함.

‘우수(Good)’은 뚜렷한 통증 완화 및/또는 출혈 징후의 개선을 의미함.

‘보통(Fair)’은 1회 주입 후 통증 완화 가능성 및/또는 통증의 경미한 완화 및 출혈 징후의 경미한 개선을 의미함. 완전한 해결을 위해 1회 이상의 추가 주입이 요구된다.

‘효과없음(None)’은 개선이 없거나 상태의 악화를 의미함.

2) 일상적 예방요법 임상시험

치료 경험이 있는 중증 혈우병 A 환자 총 159명을 대상으로 한 다기관, 공개의 2/3상 임상시험으로 출혈의 예방 및 치료에 대한 이 약의 안전성 및 유효성을 평가하였다. 이 임상시험에서 주 2회 예방 투여요법의 유효성을 출혈 시 보충요법과 비교하고, 출혈 치료 시 지혈 유효성을 측정하였다. 치료 경험이 있는 남성 중증 혈우병 A 환자(PTP, 12세에서 65세) 총 137명에게 이 약을 1회 이상 주입하였다. 137명 중에서 25명은 청소년(12세에서 18세 미만)이었다.

대상자 중 120명은 주 2회 예방적 투여로 이 약을 체중 1kg 당 40-50 IU의 용량을 투여 받았고, 17명은 출혈 시 보충요법으로 이 약을 체중 1kg 당 10-60 IU의 용량을 투여 받았다. 예방요법의 주입 건당 평균 용량은 체중 1kg 당 44.4(표준편차: 3.9) IU였고, 투여간격의 중간값은 3.6일이었다. 등록 전에 예방적 투여를 받은 경험이 있는 대상자 98명 중 91명(93%)은 임상시험에서 일상적 예방요법을 받는 동안 투여 빈도가 감소하였으며, 감소의 중간값은 33.7%였다(투여간격이 거의 하루 더 늘어남.). 예방요법을 받는 대상자 120명 중 118명(98%)은 용량 조절 없이 시작할 때의 권고 요법을 그대로 유지하였고, 2명은 표적 관절 출혈 때문에 예방요법 기간 동안 용량을 60 IU/kg까지 증량하였다.

치료받은 시험대상자 총 120명은 일상적 예방요법 군에서 주 2회 요법으로 이 약을 투여 받았고, 추가 17명은 출혈 시 보충요법 군에서 출혈이 발생했을 때 치료를 받았다. 치료받은 시험대상자에서 연간 출혈률의 중간값(평균)은 출혈 시 보충요법 군이 41.5(40.8)인데 비해, 주 2회 예방요법을 받는 동안은 1.9(4.7)였다(표 4). 계획서 순응군에서 연간 출혈률의 중간값(평균)은 출혈 시 보충요법 군이 41.5(40.8)인데 비해, 주 2회 예방 요법을 받는 동안은 1.9(3.7)였다. 음이항 모형을 사용하여 연간 출혈률을 추산했을 때, 예방요법 군의 대상자가 출혈 시 보충요법 군의 대상자에 비해 연간 출혈률이 유의하게 감소하였다(p<0.0001).

치료받은 시험대상자 중 일상적 예방요법 군에서 이 약을 투여받은 12세에서 18세 미만의 청소년 23명의 연간 출혈률 중간값(평균)은 2.1(5.2)인데 비해, 18세 이상 97명의 연간 출혈률 중간값(평균)은 1.9(4.6)였다. 연령, 표적 관절의 유무, 임상시험 전 투여요법을 포함하여 조사된 베이스라인 하위집단에 상관없이 두 투여군 간 연간 출혈률이 감소한 것으로 관찰되었다. 예방요법 기간 동안 발생한 출혈의 대부분 (95%)은 경증/중등도였다. 예방요법 군에서는 120명 중 45명(38%)이 출혈을 경험하지 않았고, 120명 중 68명(57%)이 관절 출혈을 경험하지 않았다. 투여요법을 준수한 대상자(계획서 순응군) 101명 중 40명(40%)이 출혈이 없었다. 출혈 시 보충요법 군의 대상자는 모두 관절 출혈을 비롯한 출혈을 경험하였다.

3) 12세 미만 소아 대상자를 대상으로 한 일상적 예방요법 임상시험

치료 경험이 있는 소아 중증 혈우병 A 환자(PTP) 총 73명을 대상으로 한 전향적, 비대조, 다기관 3상 임상시험으로 이 약의 안전성 및 유효성을 평가하였으며, 이 중 66명은 별도의 소아 임상시험에서 이 약을 투여 받았다(6세 미만 32명, 6세에서 12세 미만 34명). 예방적 요법은 40-60 IU/kg의 이 약을 주 2회 투여하는 것으로, 평균 투여량은 51.1 IU/kg이었다. 투여 받은 시험대상자 66명에 대한 전체 연간 출혈률의 중간값은 2.0이었고, 자발적 및 관절 출혈에 대한 연간 출혈률의 중간값은 둘 다 0이었다. 예방요법을 받은 66명 중에서 25명(38%)은 출혈이 없었고, 44명(67%)은 자연 출혈이 없었으며, 48명(73%)은 관절 출혈이 없었다.

소아 임상시험 기간 동안 관찰된 출혈 70건 중 82.9%가 1회 주입으로 억제가 되었고, 91.4%는 1회 내지 2회 주입으로 억제가 되었다. 출혈의 억제는 출혈 70건 중 63건 (90%)이 ‘매우 우수’ 내지 ‘우수’ 로 평가되었다.

4) 수술 전후 관리 임상시험

치료 경험이 있는 중증 혈우병 A 환자 총 26명을 대상으로 한 다기관, 공개의 3상 임상시험으로 수술 또는 기타 침습수술 시, 이 약의 안전성 및 유효성을 평가하였다.

21 명의 혈우병 A 환자에 대해서 21 건의 대수술 시와 5 건의 소수술 시에 이 약을 투약하였고, 수술 이전 기간에는 주요 수술의 경우 환자의 PK 파라미터, 경미한 수술의 경우 IR, 계획된 수술에 필요한 FVIII 목표 수준에 근거하여 개인별로 적절하게 조절하되, 일반적으로 주요 수술은 정상의 80-100%까지, 경미한 수술은 정상의 30-60%까지 FVIII의 혈장 농도가 상승하도록 투여량을 조정하였다. 수술 중 및 수술 후 기간 동안에는 수행된 수술의 종류 및 지혈 어려움의 강도에 따라 결정하되 주요 수술의 경우 수술 후, 주입 전 FVIII 수준은 수술 후 첫 72시간 동안 정상의 80% 이상, 수술 후 4-7일차에는 50% 이상이어야 하고, 8일차부터 퇴원 시까지 FVIII 수준은 30% 이상으로 유지하도록 하였다. 경미의 수술의 경우, 수술 후, 주입 전 FVIII 수준은 시험조사자에 의해 필요하다고 판단된 대로 첫 24시간 이상 동안 정상의 30-60%로 유지되도록 하였다. 이 약의 투여는 치유가 될 때까지 지속되어야 하고, 투여 권고사항의 지침을 따르도록 하였다.

24건의 수술(주요 수술 21건, 경미한 수술 3건)에서의 이 약의 투약 결과, 글로벌 지혈 유효성평가(GHEA)는 모두 우수(exellent)로 평가 받아 비혈우병인이 동일한 유형의 대수술 시 예상되는 출혈양과 비교동등한 수준의 출혈을 보였다.

5) 가교자료

한국인을 포함한 다국가 3상 임상시험에서 한국인과 비-한국인 피험자간에 동일한 계획서에 따라 동일한 용량기준을 적용하였으며, 안전성 및 유효성 결과 측면에서 다음과 같은 유사함을 보여주었다. 한국인 모집단에서 45±5 IU/kg (N=9) 의 용량으로 일주일에 두 번의 예방요법으로 투여한 피험자의 33.3.%는 출혈 에피소드를 경험하지 않았다. 출혈이 없는 피험자의 비율은 비-한국인 피험자의 비율(37.8%)과 유사하였다. 일주일에 두 번, 이 약을 예방요법으로 투여하는 동안 한국인과 비-한국인 피험자간의 ABRs 결과 값을 비교하였을 때 각 평균값은(95% 신뢰구간) 3.2 [1.5;7.1] 및 4.4 [3.4;5.6] 이었다. 스크리닝 시 한국인 모집단에서 비-한국인 비해 관절증 비율이 더 높았음에도 불구하고, 더 낮은 ABRs 결과를 보였다(Joint 및 Arthrophathy비: 한국인 77.8%, 88.9% / 비 –한국인64.3%, 57.1%). 한국인 모집단에서의 출혈치료는 총 7명의 피험자에서 나타난 47 treated bleeding 에피소드에 대해 excellent or good으로 평가되었고 모든 출혈 에피소드는 한번의 투여 후 해결되었다. 3명의 한국인 피험자에서 나타난 모든 9개의 이상반응은 serious 하지 않았고 치료약과 관련이 없었다.

11. 약리작용

1) 재조합 항혈우병인자(제품명: 애드베이트주)의 페길화한 약으로 효과적인 지혈이 필요한 선천성 혈우병 A 환자에게 결손된 혈액응고 제 8인자를 일시적으로 보충해 주는 약이다. 이 약은 제 8인자 제거 수용체 (LRP1)에 대한 결합을 감소시키는 모분자인 애드베이트를 페길화함으로써 최종 반감기를 연장시킨다.

2) 혈우병 A는 혈액응고 제8인자의 결핍된 질환이며, 이 질환에 의해서 활성화부분트롬보플라스틴시간(aPTT)에 의해 측정된 환자의 혈액 응고시간이 길어지게 된다. 이 약을 투여하면 유효 투여기간 동안 aPTT가 정상화된다. 이 약의 투여는 제8인자의 혈장 농도를 증가시키고, 혈우병 A 환자의 응고 결함을 일시적으로 치료할 수 있다.

12. 비임상 정보

1) 안전성약리시험

토끼 및 cynomolgus 원숭이를 대상으로 한 2건의 GLP-준수 in vivo 연구에서 이 약의 혈전형성 가능성 및 체온, 심혈관, 호흡기 파라미터에 미치는 영향을 조사하였다. Wessler et al.에 의해 개발된 토끼 울혈 모형(rabbit stasis model)에서 이 약 900 IU FVIII/kg BW의 명목 용량을 투여하여 최대 예상 임상용량인 100 IU FVIII/kg에 대해 큰 안전역(safety margin)(9배)을 확보할 수 있도록 하였다. 이 약 정맥 투여 후 혈전형성 가능성에 대한 증거가 없었다.

통합 전파원격측정시스템(ITS)을 사용하여 의식이 있고, 구속되지 않은 상태의 cynomolgus 원숭이에 대해 체온, 심혈관, 호흡기 파라미터를 48시간 동안 지속적으로 모니터링하였으며, 투여 24시간 전에 시작하여 투여 후 24시간에 종료하였다. 이 약을 단회 정맥투여로 진행(150 또는 600 IU FVIII/kg)하였을 때, 투여된 두 용량 모두에서 임상 부작용, 심혈관계 또는 호흡기계 부작용을 일으키지 않았다.

2) 반복투여독성시험

이 약 350 또는 700 IU FVIII/kg를 29 일간 격일로(15회 투여) 랫드에 정맥 투여한 다음, 2 주의 회복기간을 가졌다. 1일차와 29일차에 독성동태 코호트로부터 일련의 혈액 검체를 채취하여 전신 독성동태 프로파일을 확인하였다.

최대 700 IU FVIII/kg의 고용량까지 약물-관련 임상 증상 및 체중, 사료 섭취량, 검안경검사, 임상병리검사, 소변검사, 정액검사 또는 장기 중량의 변화가 없었다. PEG에 의해 발생할 가능성이 있는 공포형성을 확인하기 위해 뇌와 척수에 대한 특별 재평가가 수행되었지만 투여받은 동물의 뇌나 척수에서 병리조직학적 변화를 나타내는 어떠한 소견도 보고되지 않았고, 이들 장기에 공포형성이 없는 것을 확인할 수 있었다. 29일차에 FVIII 활성 및 FVIII-결합 PEG의 검출 수준이 낮은 것은 중화항체의 존재와 상관관계가 있었다. 랫드에서 이 약의 NOAEL은 29 일간 격일로 15회 주사한 700 IU FVIII/kg이었다.

cynomolgus 원숭이를 대상으로 실시한 반복투여 독성시험에서 수컷 2마리와 암컷 2마리에게 총 26일 동안 5일마다 1회씩(총 6회 적용) 700 IU FVIII/kg를 정맥주사로 투여하였다. 추가로 수컷 1마리와 암컷 1마리에게 완충액을 투여하였다. 반복투여 동안 임상 징후, 혈액검사 및 임상화학검사, 체중 측정, 장기 중량 , 항체 형성의 징후가 없었고, 실험기간 내내 사망이나 시험 품목 또는 참조 품목 관련 체중 변화도 없었다. 용량 증량 단계 및 반복투여 단계 동안 aPTT가 단축되었고, thrombin-antithrombin 복합체와 D-dimer가 증가하였는데, 이것은 약리학적 특성이고, 이 약과 관련이 있는 것으로 간주되었다. 반복투여 단계 동안 aPTT가 연장되었으며, 이는 항-FVIII 중화항체 형성과 관련이 있을 가능성이 있었다.

이 약을 투여받은 반복투여 단계의 모든 동물에서 human FVIII 및 페길화된 human FVIII에 특이성을 가진 항체가 발생하였다. 또한, 4마리 중 3마리에서 PEG에 대한 항체가 발생하였다. 완충대조액을 투여받은 동물에서는 human FVIII, 페길화된 human FVIII 또는 PEG에 특이성을 가진 항체가 발생하지 않았다. 이 약을 투여받은 4마리 중 2마리에서 human FVIII 활성에 대한 중화항체가 발생하였고, 4마리 중 3마리에서 페길화된 human FVIII 활성에 대한 중화항체가 발생하였다. 다른 모든 동물은 항체 역가가 정량한계보다 낮았다. 이 약에 대한 항체의 형성은 cynomolgus 원숭이에게 이종 사람 단백질을 반복 적용하면 발생할 것으로 예상된 면역반응으로, 다른 비-페길화 FVIII 제품에서도 잘 알려진 사항이다. 항-PEG 항체 형성으로 인한 이상반응은 발생하지 않았다. 결론적으로, 이 약은 NOAEL인 700 IU FVIII/kg의 반복투여에서 내약성이 우수하였다.

cynomolgus 원숭이 대상 반복투여 독성시험에서 이 약을 150, 350 또는 700 IU FVIII/kg 용량 수준으로 4 주 기간 동안 5일마다(총 6회 적용) 동물에게 정맥 투여하였다. 모든 용량 수준에서 실험기간 내내 독성의 징후나 사망이 없었다. 이 약을 투여받은 모든 동물에서 투여 마지막 주 동안 적혈구 파라미터(RBC, HGB, HCT)의 감소와 같은 경미한 소견뿐만 아니라, 토혈(중간용량 투여군 1마리, 고용량 투여군 2마리) 또는 혈종(저용량 투여군 1마리, 중간용량 투여군 1마리, 고용량 투여군 1마리)과 함께 망상적혈구수치의 증가, aPTT의 연장이 나타났다. 이러한 관찰사항은 cynomolgus 원숭이 FVIII 활성의 부분적 감소를 초래했을 가능성이 상당한 내인성 FVIII 에 대한 교차‑반응성 항-FVIII 중화항체의 형성에 의해 발생했을 수 있었다. 회복단계의 12일차까지 aPTT의 부분적 회복이 나타났다. 이 약의 영향 때문에 나타난 육안 및 현미경적 소견은 없었다. 뇌와 척수에 대한 특별 병리조직학적 재-검사 결과, 이들 장기에 공포형성이 없는 것으로 확인되었다.

이 약을 투여 받은 모든 동물에서 human FVIII, 페길화된 human FVIII, PEG에 특이성을 가진 투여-관련 결합 항체가 발생하였다. 이 약 투여군 30마리 중 28마리에서 31일차에 측정했을 때, human FVIII에 대한 결합 및 중화항체가 발생하였다. 투여 전 검체에서는 중화항체가 발견되지 않았다. 결합 및 중화항체의 형성은 이 약를 6회 투여 받은 동물의 대부분에서 TK 분석 기간 동안 관찰된 통계적으로 유의한 노출의 감소에도 반영되었다. 29일차의 FVIII 활성 및 FVIII-결합 PEG 수준은 1일차에 비해 감소하였는데, 이는 이 약에 대한 중화항체의 존재와 아주 상관관계가 높았다.

이 약에 대한 항체의 형성은 cynomolgus 원숭이에게 이종 사람 단백질을 반복하여 적용하면 발생할 것으로 예상된 면역반응으로, 비-페길화된 FVIII 제품에서도 잘 알려져 있다. 항-PEG 항체의 형성이 이상반응을 일으키지 않았다. 따라서, 이 연구에서 NOAEL은 고용량인 700 IU FVIII/kg였다.

3) 기타

이 약의 발암가능성을 평가하기 위한 장기간 동물실험은 수행되지 않았으며, 이 약이 유전독성이나 수태능에 미치는 영향을 판정하기 위한 연구는 수행되지 않았다.