레파세트정25밀리그램(시나칼세트염산염) - 의약품 상세정보

1) 경련 발작 : 해외 임상시험에서 경련 발작의 병력이 있는 환자 등에서 경련 발작이 발현했다는 보고가 있다.

2) 저혈압 및 심부전 악화 : 외국의 시판후 조사에서 심부전 환자에서 저혈압 및 심부전 악화가 보고되었으며, 이 부작용은 이 약과의 상관성을 배제할 수 없으며 혈중 칼슘 농도 감소에 의한 것으로 여겨진다. 임상시험 결과는 이 약 투여환자의 7%와 위약 투여 환자의 12%에서 저혈압이 발생하였으며, 심부전은 이 약 또는 위약 투여 환자의 2%에서 발생하였다.

1) 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

나. 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.(유당 함유 제제에 한함)

1) 저칼슘혈증 환자(저칼슘혈증을 악화시킬 우려가 있다.)(‘4. 일반적주의’항 참조)

2) 경련 발작이 있는 환자 또는 과거력이 있는 환자(해외 임상시험에서 경련 발작의 병력이 있는 환자 등에서 경련 발작이 발현했다는 보고가 있다.)

3) 간기능 장해가 있는 환자(이 약은 간에서 대사되므로 노출량이 증가한다.)(‘4. 일반적주의’항 참조)

4) 심부전환자(외국의 시판후 조사에서 심부전 환자에서 저혈압 및 심부전 악화가 보고되었으며, 이 부작용은 이 약과의 상관성을 배제할 수 없으며 혈중 칼슘 농도 감소에 의한 것으로 여겨진다. 임상결과는 이 약 투여환자의 7%와 위약 투여 환자의 12%에서 저혈압이 발생하였으며, 심부전은 이 약 또는 위약 투여 환자의 2%에서 발생하였다.)(‘1. 경고’항 참조)

5) 위장관출혈과 위장관궤양 또는 그 병력이 있는 환자(증상을 악화 또는 재발시킬 우려가 있다.)

1) 이 약물이 투여된 안전성 평가 대상 573례 중 이상반응(임상 검사치의 이상 포함)은 393례(68.6%)에서 확인되었다. 그 중 주요 이상반응은 구역·구토 124례(21.6%), 위부불쾌감 107례(18.7%), 식욕부진 56례(9.8%), 복부 팽만 34례(5.9%) 등의 소화기 증상, 저칼슘혈증·혈청 칼슘 감소 84례(14.7%), QT연장 33례(5.8%)였다.

(1) 중대한 이상반응

① 저칼슘혈증·혈청 칼슘 감소(14.7%) : 저칼슘혈증에 근거한다고 생각되는 증상(QT연장, 마비, 근경련, 기분 불량, 부정맥, 혈압 저하 및 경련 등)이 나타날 수 있으므로 이 약의 개시시 및 용량 조정시는 혈청 칼슘치를 주 1회 측정하고, 유지기에는 2주에 1회 이상 측정할 것. 이상이 확인되었을 경우에는 혈청 칼슘치를 확인하여 칼슘제나 비타민D제제의 투여를 고려할 것. 또, 필요에 따라서 이 약의 감량 또는 투여를 중지할 것.

② QT연장(5.8%) : QT연장이 일어날 수 있으므로 이상이 확인되었을 경우는 혈청 칼슘치를 확인하여 칼슘제나 비타민D제제의 투여를 고려할 것. 또, 필요에 따라서 이 약의 감량 또는 투여를 중지할 것.

③ 위장관 출혈, 위장관 궤양(빈도불명) : 위장관 출혈, 위장관 궤양이 발생할 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 확인될 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 할 것.

④ 의식 레벨의 저하(0.2%), 일과성 의식 소실(빈도불명) : 의식 레벨의 저하, 일과성 의식 소실 등이 나타날 수 있으므로 이상이 확인되었을 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 실시

⑤ 돌연사(0.3%) : 이 약 투여례에서 원인 불명의 돌연사가 보고되어 있다.

(2) 기타 이상반응

다음과 같은 증상이 나타났을 경우에는 감량·휴약 등의 적절한 처치를 실시

* 발현빈도 불명

2) 이 연구외의 연구(미국 및 유럽)에서 보고된 5% 이상의 이상반응으로 근육통, 현기증, 고혈압, 무기력증, 흉통, 감염이 추가로 보고되었다.

3) 국내 시판 후 조사결과

(1) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 이 약을 투여받은 656명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 24.39%(160/656명, 총 275건)로 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율은 인과관계와 상관없이 4.27%(28/656명, 총 41건)로 복막염 0.61%(4/656명, 총 4건), 호흡곤란 0.46%(3/656명, 총 5건), 전신쇠약, 저혈압 각 0.46%(3/656명, 총 3건), 위장관출혈, 흉통 각 0.30%(2/656명, 총 2건), 오심, 구토, 대장용종, 장염, 토혈, 가슴 불편함, 골절, 아킬레스건 파열, 코피, 폐렴, 신우신염, 세기관지염, 발작, 심부전 악화, 혈압조절 부전, 당뇨병성궤양, 심방세동, 시술부위 반응감염, 뇌경색, 빈혈, 수술부위반응, 찢긴 상처 각 0.15%(1/656명, 총 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 저혈압 0.30%(2/656명, 총 2건), 위장관 출혈, 아킬레스건 파열, 코피 각 0.15%(1/656명, 총 1건)이 보고되었다. 예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 11.89%(78/656명, 총 103건)로 상기도감염 1.68%(11/656명, 총 12건), 감기 0.91%(6/656명, 총 7건), 목/어깨통증 0.91%(6/656명, 6건), 호흡곤란 0.76%(5/656명, 총 7건), 피로, 한랭감, 기침, 기관지염 각 0.76%(5/656명, 총 5건), 시술부위반응 0.46%(3/656명, 총 4건), 대상포진 0.46%(3/656명, 총 3건), 옆구리통증, 진전 각 0.30%(2/656명, 총 2건), 대장용종, 넘어짐, 인플루엔자양증상, 골절, 관절염, 뼈통증, 아킬레스건파열, 요통, 점액낭염, 족저근막염, 가래증가, 기좌호흡, 인후통, 코피, 콧물, 폐렴, 폐렴악화, 신우신염, 농양, 세기관지염, 하기도감염, 다리떨림, 말초신경염, 수근관증후군, 하지불안, 혈압조절부전, 당뇨병성궤양, 지루성피부염, 불안, 수면장애, 저혈당, 눈염증, 눈충혈, 백내장, 뇌경색, 정맥협착, 부고환낭종, 타박상, 수술부위반응, 찢긴상처 각 0.15%(1/656명, 총 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 1.52%(10/656명, 총 11건)로 기관지염 0.46%(3/656명, 총 3건), 아킬레스건파열, 족저근막염, 상기도감염, 코피, 진전, 다리떨림, 불안, 시술부위반응 각 0.15%(1/656명, 총 1건)이 보고되었다.

(2) 재심사 이상사례 분석평가 결과

이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989∼2016.6.30)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 없었다.

1) 저칼슘혈증 : 이 약 투여중에는 정기적으로 혈청 칼슘치를 측정하여 저칼슘혈증이 발현하지 않도록 충분히 주의할 것. 저칼슘혈증의 발현 혹은 발현의 우려가 있는 경우에는 이 약의 감량 및 칼슘제나 비타민D제제의 투여를 고려할 것(용법용량 참조). 또, 이 약 투여중에 칼슘제나 비타민D제제의 투여를 중지했을 때에는 저칼슘혈증의 발현에 주의할 것. 또한 저칼슘혈증과의 관련 가능성이 있다고 생각되는 증상으로서 이 약의 임상시험에서는 QT연장, 마비, 근육경련, 기분불량, 부정맥, 혈압저하 및 경련 등이 보고되어 있다.

2) 이 약의 개시시 및 용량 조정시는 여러 차례 환자의 증상을 관찰하여 이상반응의 발현 등에 주의할 것.

3) 과도한 갑상선호르몬수치의 변화 : 부갑상선호르몬 수치가 100pg/mL 이하로 떨어질 경우 무형성골증(adynamic bone disease)이 발생할 수 있다. 임상시험에서 1년간 이 약 투여 후 환자에서 골조직을 평가하였다. 연구 개시 시점에 경미한 부갑상선기능항진성 골질환을 가지 환자 3명이 이 약 투여 후 무형성골증(adynamic bone disease)이 발생하였다. 이 환자 중 2명은 연구 기간 중 부갑성선호르몬 수치가 100pg/mL이하였다. 투석을 받고 있는 만성신부전 환자를 대상으로 한 3개의 3상 임상시험(6개월 간 투여)에서 이 약 투여 환자의 11%는 평균 부갑상선 호르몬 수치가 100pg/mL이하로 떨어졌다. 만약 이 약을 복용하는 환자에서 부갑상선호르몬 수치가 150pg/mL이하로 떨어질 경우 이 약이나 비타민D제제의 양을 감소시키거나 중단해야 한다.

4) 간장애 환자 : 이 약의 노출시 중등도 및 중증 간장애 환자(Child-Pugh 방법에 의함)에서 이 약의 노출도(AUC 기준으로)가 정상인보다 각각 2.4배 및 4.2배 높았다. 중등도 및 중증 간장애 환자에서 이 약의 투여시 PTH와 혈청 칼슘농도는 면밀히 모니터링 되어야 한다.

주의를 요하는 병용투여

65세 이상의 환자에 있어서의 부작용(특히 QT연장)의 발현빈도는 65세 미만의 환자와 비교하여 높은 경향이 확인되었기 때문에 부작용이 발현했을 경우에는 감량하는 등 주의할 것.

1) 임산부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인에게는 투여하지 않는 것이 바람직하지만 부득이하게 투여하는 경우에는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우만 투여할 것. (임신 중의 투여에 관한 안전성은 확립되어 있지 않다. 동물실험(랫드 및 토끼)에서 어미 동물의 저칼슘혈증, 체중증가 억제 및 섭이량 감소, 태아 중량의 감소가 관찰되었다. 또 동물실험(랫드 및 토끼)으로 태반을 통과하는 것이 보고되고 있다.)

2) 수유중의 부인에게 투여하는 것을 피하고 부득이하게 투여하는 경우에는 수유를 중지할 것. (동물실험(랫드)에서 유즙중으로 이행하는 것이 보고되었고 수유기 신생아의 체중 증가 억제가 확인되었다.)

19세 이하 소아 및 청소년에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다(사용경험이 없다).

이 약의 과량투여시 저칼슘혈증을 발현시킬 수 있다. 과량투여의 경우, 저칼슘혈증의 징후 및 증상을 관찰하고 저칼슘혈증의 발현 또는 발현의 우려가 있는 경우에는 칼슘제의 주사(링거액 투여) 등을 고려할 것. 또한 이 약은 단백 결합율이 높기 때문에 혈액 투석이 과량투여의 효과적인 처치가 되지 않는다.

약제 교부 시 PTP포장의 약제는 PTP시트에서 꺼내어 복약하도록 지도할 것. (PTP시트의 잘못된 복용으로 인해 딱딱한 모서리가 식도 점막을 자극하고 또는 천공을 일으켜 종격동염 등의 중대한 합병증을 일으키는 것이 보고되어 있다.)

1) 투석 도입전의 이차성 부갑상선 기능 항진증을 수반하는 만성 신부전 환자에게 이 약을 투여한 해외 임상시험에서, 투석 시행중인 환자에 비해 혈중 칼슘 농도가 정상하한(8.4mg/dL) 미만이 되기 쉽다는 보고가 있다. 또한 투석 도입 전의 환자에 대한 투여는 승인되지 않았다.

2) 해외에서 이 약 투여 후의 급격한 PTH의 저하에 의해 저칼슘혈증 및 저인산혈증을 수반하는 골기아증후군(hungry bone syndrome)이 발현했다는 보고가 있다.

3) 발암성

마우스와 랫드를 대상으로 발암성 시험이 실시되었다. 마우스 및 랫드에서 사료와 함께 각각 200 및 35mg/kg/day까지의 용량을 투여하였을 때 이 약과 관련한 어떠한 종양도 관찰되지 않았다.

4) 유전독성시험

이 약은 박테리아, 포유류 세포, 마우스 소핵을 이용한 시험에서 유전독성을 나타내지 않았다.

5) 수태능

랫드의 수태능 및 초기배발생시험에서 이 약을 25mg/kg/day(인체 노출량(하루 180mg)의 3배 용량)까지 경구 투여한 결과, 암컷 및 수컷의 수태능에 영향을 미치지 않았다. 이 약 75mg/kg/day 용량에서 암컷 및 수컷 랫드에서 미약한 부작용(체중 및 식이량 감소)이 나타났다.

6) 최기형성

이 약을 50mg/kg/day 용량(인체 노출량(하루 180mg)의 4배 용량)까지 임신기간 동안 암컷 랫드에게 경구 투여한 결과, 최기형성이 관찰되지 않았다. 이 약을 25mg/kg/day 용량(인체 노출량(하루 180mg)이하의 용량)까지 임신기간 동안 암컷 토끼에게 경구 투여한 결과 최기형성이 관찰되지 않았다. 임신기간 및 수유기 동안 이 약 25mg/kg/day(인체 노출량(하루 180mg)의 3배 용량)까지의 용량을 임신 랫드에게 경구 투여한 경우, 모체에서 저칼슘혈증(분만시 사망 및 출생후 초기 차산자 사망)의 증상과 출생후 모체와 차산자의 체중 증가량 감소가 관찰되었다. 이 약은 토끼에서 태반을 통과하였다. 임신 여성을 대상으로 임상시험이 수행되지 않았다. 이 약은 태아에게 이 약의 유익성이 위험성을 상회할 경우에만 임신기간동안 사용할 수 있다.