(주)글락소스미스클라인의 의약품 컴비비어정 상세정보및 약품식별 정보, 백색 내지 유백색의 장방형 필름 코팅 정제

1일 2회 1정씩 투여한다. (1일 총 투여량은 라미부딘 300밀리그램, 지도부딘 600밀리그램)

1) 체중 21kg 이상 30kg 미만인 소아

아침에 1/2정, 저녁에 1정 투여

2) 체중 14kg 이상 21kg 미만인 소아

1회 1/2정씩 1일 2회 투여

클리어런스가 감소된 신장애 환자(크레아티닌 클리어런스 ≤50mL/분)는 라미부딘과 지도부딘의 혈중 농도 증가로 인하여 용량 조절이 필요하므로 별도의 라미부딘 및 지도부딘 제제를 투여하는 것이 권장된다.

진행성 신장애 환자들은 지도부딘의 최대 혈장 농도가 건강인 보다 50% 이상 높다. 전신노출(지도부딘 농도-시간 곡선하 면적으로 추정)은 100% 증가되지만, 반감기는 유의성있게 변하지 않는다. 신장애 환자는 건강인에 비해 주요 글루쿠로나이드 대사물이 상당히 축적되지만 독성이 유발되는 것 같지는 않다.

혈액투석 및 복막투석은 지도부딘의 배설에 유의성 있는 영향을 주지 않지만, 소수의 환자들에서 혈액투석이 복막투석보다 글루쿠로나이드 대사물을 더 효과적으로 배설시켰다. 간헐투석에서는 크레아티닌 클리어런스에 의해 규정한 것 이외에 더 이상의 용량조절은 필요하지 않다.

간경변 환자에 대한 제한된 자료에 의하면 간장애 환자에서는 글루쿠론산 포합반응이 감소되므로 지도부딘이 축적될 수 있다. 지도부딘의 투여량 조절이 필요할 수 있으나 현재 정확한 권고사항은 만들어지지 않았다. 혈장 지도부딘 농도의 모니터링을 실시할 수 없으면 불내약성의 증후에 특별히 주의를 기울일 필요가 있으며, 투여 간격을 적절하게 연장시킨다. 중증 간장애 환자는 별도의 라미부딘 및 지도부딘 제제를 투여하는 것이 권장된다.

혈액학적 독성은 치료 전 골수 보전 상태와 치료 용량 및 치료 기간과 관련이 있는 것으로 보인다. 치료 전 골수 보전 상태가 불량한 환자, 특히 진행성 증후성 HIV 질환 환자의 경우에 중증 빈혈 또는 과립구감소증을 감시하기 위해 혈액학적 지표를 자주 모니터링 하는 것이 권장된다. 혈액학적 독성을 경험한 환자에 있어서 헤모글로빈의 감소가 2-4주에 걸쳐 조기에 나타날 수 있으며, 과립구 감소증은 대개 6-8주 후에 발생한다.

중증 빈혈 (헤모글로빈<7.5g/dL 또는 초기값보다 >25% 감소) 또는 중증 과립구 감소증 (과립구수 <750cells/mm³ 또는 초기값보다 >50% 감소)은 골수 회복의 증거가 나타날 때까지 투여를 중단할 필요가 있다. 경증의 빈혈 또는 과립구 감소증에 대해서는 1일 투여 용량을 감소시키는 것이 적절할 수 있다. 중증 빈혈 환자에 있어서는 용량조절이 반드시 수혈의 필요성을 감소시키는 것은 아니다. 용량 조절 이후에 골수 회복이 나타나면 혈액학적 지표와 환자의 내약성에 따라서 용량을 점차적으로 증가시켜도 된다. 이 약으로 용량조절은 불가능하므로, 별도의 지도부딘 및 라미부딘 제제를 사용해야 하며 각각의 처방정보를 참고하도록 한다.

1) 이 약은 용량이 정해져 있는 라미부딘과 지도부딘의 복합제이므로 일반적으로 라미부딘 또는 지도부딘과 병용하여 투여해서는 안 된다. 이 약과 다른 제제를 병용하는 경우에는 치료를 시작하기 전에 모든 제제에 대한 제품정보를 충분히 검토하도록 한다.

2) 지도부딘은 특히 진행성 HIV 감염 환자에 있어서의 과립구 감소증이나 수혈을 필요로 하는 중증 빈혈을 포함한 혈액 독성과 대개 관련이 있다. 지도부딘을 투여한 환자에서 범혈구 감소증이 보고되었는데, 약물투여를 중지하면 대부분 가역적이었다.

지도부딘을 투여 받은 환자에서 빈혈, 호중구 감소증, 백혈구 감소증(보통 호중구 감소증에 따른 이차적인 증상임)의 발현을 예상할 수 있는데, 진행성 HIV 질환 환자 및 치료 전 골수예비량이 부족했던 환자로서 고용량의 지도부딘을 투여 받은 경우(1200～1500mg/day) 더 빈번하게 나타났다.

이 약을 투여 중인 환자의 경우 혈액학적 변수를 주의 깊게 모니터링해야 한다. 이러한 혈액학적 영향은 치료 후 4～6주 전까지는 보통 관찰되지 않는다. 진행성 증후성 HIV 질환 환자에 대해서는 치료 시작 후 최초 3개월간은 최소한 2주에 1회씩, 그 후부터는 최소 1개월마다 1회씩 혈액검사를 실시하는 것이 일반적으로 권장된다. 초기 HIV 질환 환자에서는 혈액학적 이상반응이 빈번하지는 않으므로, 환자의 상태에 따라 1 내지 3개월에 1회 실시 등 혈액검사 횟수를 줄일 수 있다. 헤모글로빈치가 초기치보다 25% 이상 낮아지거나 호중구수가 초기치보다 50% 이상 감소하면 더 자주 모니터링해야 한다.

이 약으로 치료하는 중에 중증의 빈혈 또는 골수억제가 나타나거나 헤모글로빈 <9g/dL(5.59mmol/L) 또는 호중구수 <1000cells/mm³ 등의 골수불량이 이미 존재하는 환자의 경우 지도부딘의 용량조절이 필요하다. 이 약은 용량조절이 불가능한 복합제이므로 별도의 지도부딘 및 라미부딘 제제를 사용해야 하며, 이들 의약품에 대한 각각의 제품정보를 참고하도록 한다.

3) 지도부딘을 투여 받은 환자에서 한 명의 아나필락시스를 포함한 감작 반응이 보고되었다. 발적을 경험한 환자들은 의학적인 평가를 실시하도록 한다.

4) 라미부딘 및 지도부딘으로 치료를 받은 환자에서 드물게 췌장염이 발생하였으나, 이 약의 치료에 의한 것인지 HIV 질환에 기인한 것인지 명확하지 않다. 환자에게 복통, 오심, 구토, 생화학적 지표 상승이 나타나는 경우 췌장염을 고려해야 하며, 췌장염이 아닌 것으로 진단될 때까지 이 약 투여를 중지해야 한다.

5) 항레트로바이러스제로 병용치료를 받는 환자에서 중심비만증, Buffalo hump, 말초소모증, 얼굴소모증, 유방 확장, 혈청 지질 및 혈당 상승을 포함한 체지방 재분배/축적이 개별적으로 또는 동시에 관찰되었다. 단백질분해효소 저해제 및 뉴클레오시드 유사체 계열의 약물이 이들 이상 반응과 관련이 있으며, 일반적으로 지방이상증으로 불리지만 치료군 별, 개인 간에 위험성의 차이가 있음이 나타났다. 또한 지방이상증은 HIV 질병 상태, 고령, 장기간의 항레트로바이러스 치료 등이 중요한 역할을 하며, 상가 작용을 할 수도 있는 다인자 병인론으로 설명할 수 있다. 이들 증상의 장기 예후는 아직 불명확하나 이에 대한 적절한 평가를 하기 위해 지방 재분배의 신체적 징후 평가, 혈청 지질 및 혈당 측정 등을 포함한 적절한 임상검사를 실시해야 하며, 지방이상증이 있는 경우 임상적으로 적절히 관리해야 한다.

6) HIV 질환에서 발생할 수 있는 병리학적 변화와 유사한 근육병증 및 근육염은 지도부딘의 장기간 사용과 관련 있다. 따라서 이 약 사용에서도 발생할 수 있다.

1) 라미부딘, 지도부딘 또는 이 약의 다른 성분에 과민증의 병력이 있는 환자

2) 호중구수가 0.75×10⁹/L 미만 또는 헤모글로빈치가 7.5g/dL(4.65mmol/L) 미만으로 비정상적으로 낮은 환자

3) 이부프로펜(ibuprofen) 투여 중인 환자[지도부딘과 병용 투여한 경우, 혈우병 환자에 있어서의 출혈 경향이 증가할 수 있다.]

1) 중등증 또는 중증의 신장해 환자의 경우 클리어런스 감소로 인하여 라미부딘 노출에 대한 최종 혈장 반감기는 증가한다. 이들 환자에게는 라미부딘의 투여 횟수를 조절하는 등 용량 조절이 필요하므로 별도의 지도부딘, 라미부딘 제제를 사용하는 것이 권장된다.

2) 라미부딘의 임상 시험과 시판 후 사용 결과 만성 B형 간염 환자 중 일부에서 라미부딘의 투여중지에 따라 간염이 재발될 수 있으며 특히 대상부전성 간질환 환자에서 더욱 심각한 반응이 나타날 수 있음이 확인되었다. 만약에 HIV 및 B형 간염 바이러스에 동시 감염된 환자에게 이 약을 투여한 후 투여를 중지하는 경우에는 간기능 검사 및 HBV 복제 표식자 검사 등을 통하여 환자를 주기적으로 모니터링 하여야 한다.

3) 지도부딘과 라미부딘을 포함한 항레트로바이러스 뉴클레오사이드 유사체를 단독으로 혹은 병용으로 사용한 경우 치명적인 사례를 포함하여 유산산증 및 지방증을 동반한 중증 간비대가 보고되었다. 이들 사례는 대부분 여성에서 나타났다. 유산산증의 지표로서 전신쇠약, 식욕부진, 설명되지 않는 갑작스러운 체중감소, 위장관계 증상, 호흡기계 증상(무호흡, 빠른 호흡)과 같은 임상적 증상이 나타날 수 있다. 이 약을 특히 간질환에 대한 위험인자가 있는 것으로 알려진 사람에게 투여할 때에는 주의를 기울여야 한다. 유산산증 또는 현저한 간독성(트랜스아미나제의 상승 없는 지방증과 간비대 포함)으로 의심되는 임상 증상이나 실험실적 검사 이상을 나타낸 환자에 대해서는 이 약의 투여를 중지한다.

4) 면역 재구성 증후군(Immune Reconstitution syndrome) : 항레트로바이러스 치료요법(ART)의 시작 시점에서 HIV에 감염된 중증의 면역결핍 환자들은 무증상 혹은 잔류성 기회감염 병원체에 대한 염증반응이 일어날 수 있고 이는 중대한 임상 상태 또는 증상의 악화를 유발할 수 있다. 이러한 반응들은 전형적으로 항레트로바이러스 치료요법(ART)을 시작한 첫 몇 주 또는 첫 몇 달 이내에 관찰되었다. 관련 예로는 거대세포바이러스망막염, 전신 및/또는 국소 마이코박테리아 감염 및 폐포자충폐렴(Pneumocystis jiroveci pneumonia, 종종 PCP로 불림)이 있다. 어떠한 염증성 증상일지라도 지체 없이 평가하고, 필요시 치료를 시작하여야 한다. 면역 재구성 증후군 환자에서 자가면역장애(그레이브스병, 다발근육염, 길랭-바레증후군 등)의 발생 또한 보고되었다. 발병 시기는 다양하며 치료 시작 몇 달 후 발생 할 수도 있다.

5) 비타민 B12 결핍환자[지도부딘에 의해 빈혈이 발현될 위험이 있다.]

HIV 질환 치료를 위해 라미부딘 또는 지도부딘을 단독으로 투여하거나 병용투여 시 이상반응이 보고되었으나, 많은 경우에서 라미부딘이나 지도부딘의 투여와 관계된 것인지, HIV 질환에 사용되는 다른 다양한 약물에 기인한 것인지, 질병 진행과정의 결과인지 분명하지 않다.

이 약, 지도부딘 또는 라미부딘과 다른 항레트로바이러스 제제와의 병용투여에 대한 안전성 관련 정보는 제한적이므로 연관된 이상반응의 해설을 위해서는 각각의 항레트로바이러스 제제의 제품정보를 참고하도록 한다.

이 약은 라미부딘과 지도부딘을 함유하고 있으므로, 이상반응의 유형과 중증도는 각 성분과 관련이 있을 것이다. 두 성분의 병용투여로 독성이 증대된다는 증거는 없다.

이 약 복용 시 이상반응

1) 24명의 건강한 자원자를 대상으로 한 임상 시험에서 이 약(또는 별도의 라미부딘 150밀리그램, 지도부딘 300밀리그램)과 관련이 있을 것으로 생각되는 이상반응은 두통(4), 오심(4), 시각장해(1), 정맥염(1) 등이었다.

라미부딘과 지도부딘 병용 또는 지도부딘 복용 시 이상반응

2) 시험 약물과의 연관성에 상관없이 주요 대조 임상시험에서 5% 이상의 발현율이 보고된 이상반응 사례는 다음 <표 1>과 같다.

<표 1. 성인 대상 주요 4개의 대조 임상시험에서 보고된 일반적인 이상반응> (발현율≥5.0%)

3) 치료기간 동안 관찰된 일반적인 실험실적 검사수치 이상은 다음 <표 2>와 같다.

<표 2. 성인 대상 주요 4개의 대조 임상시험에서 보고된 일반적인 실험실적 검사수치 이상*>

ULN = 정상치의 상한선

ANC = 절대 호중구수

n = 평가된 환자 수

* 이들 실험실적 검사 이상의 빈도는 투여 전에 경증의 실험실적 검사 수치 이상을 보였던 환자에서 더 높았다.

라미부딘과 지도부딘 병용 또는 라미부딘 복용 시 이상반응

4) 라미부딘은 내약성이 우수하며, 임상시험에서 보고된 대부분의 중증 이상반응 사례들은 약물과 관련이 없는 것으로 보인다. 성인을 대상으로 한 4개의 주요 대조 임상시험에서 권장량의 라미부딘(150mg 1일 2회)과 지도부딘(600mg/일)을 투여한 환자에서 보고된 이상반응과 대단위로 실시된 공개 시험에서 보고된 중증의 이상반응을 <표 3>에 나타내었다.

<표 3. 성인 대상 주요 4개 임상시험 및 대단위 공개시험에서 보고된 중증 이상반응>

5) 성인에서 드물게 췌장염이 발생하였으며, 소아에서는 빈번하게 발생하였다. 임상적인 증상이나 증후 또는 실험실적 검사수치 이상이 확인되면 라미부딘 치료를 즉각 중단한다. 췌장염의 병력 또는 췌장염이 발생할 기타 유의성 있는 위험 인자를 갖고 있는 소아 환자에게는 다른 만족스러운 대체요법이 없는 경우에 한하여 라미부딘과 다른 항레트로바이러스 제제를 병용투여하도록 한다.

6) 시판 후 임상경험에서 라미부딘이 포함된 병용요법에 의하여 드물게 이상반응이 보고되었다.

라미부딘 단독투여 시 이상반응

7) 라미부딘을 투여한 환자에서 다음의 이상반응들이 나타났다.

<표 4. 라미부딘을 투여한 환자에서 나타난 이상반응>

8) 이외 재생불량성빈혈, 적아구노, 범혈구감소, 백혈구 감소 등의 중증 혈액장애가 나타날 수 있다.

9) 또한 체지방의 재분배/축적이 나타날 수 있는데, 이러한 이상반응의 빈도는 병용하는 항레트로바이러스제제를 포함하여 다양한 요인에 의해 좌우된다.(1. 경고 항 참조)

지도부딘 단독투여 시 이상반응

10) 임상시험에 참여한 HIV 감염 환자들은 기본적인 HIV 질환 증상 및 증후 또는 치료하는 동안의 이상반응들을 함께 가지고 있기 때문에 지도부딘의 투여에 의한 것인지 약물에 의한 것인지 구분하는 것이 어렵다. 그러나 약물과의 연관성을 배제할 수는 없다. <표 5>는 진행성 HIV 질환 환자를 지도부딘으로 위약대조 시험을 했을 때 5% 이상에서 발생한 이상반응들을 요약한 것이다. 지도부딘을 투여 받은 환자에서 심한 두통, 구역, 불면증, 근육통이 임상적으로 유의성 있게 큰 비율로 나타났다.

11) 지도부딘으로 투여 받은 환자 가운데 5% 미만에서 발생한 임상적인 이상 반응은 다음과 같다. 대부분이 위약을 투여 받은 환자들에서도 나타난 것이므로 약물과의 관련성은 알 수 없다.

① 전신 : 체취, 오한, 입술 부종, 인플루엔자 증상, 통각과민, 등통, 림프선증, 흉통

② 정신신경계 : 분노, 착란, 신경과민증, 실신, 우울, 불안정성, 정신명료도 손실, 간질

③ 특이 감각 : 약시, 청력 손실, 광선공포증

④ 위장관계 : 변비, 연하곤란, 혀부종, 트림, 고창, 잇몸출혈, 직장출혈, 구강 궤양

⑤ 심혈관계 : 혈관 확장

⑥ 호흡기계 : 기침, 비출혈, 비염, 인두염, 부비동염, 쉰목소리

⑦ 비뇨기계 : 배뇨곤란, 다뇨, 뇨 빈번, 뇨 저류

⑧ 근골격계 : 관절통, 근경련, 진전, 연축, 근증

⑨ 피부 : 여드름, 가려움증, 두드러기, 손톱 색소침착

⑩ 간 : AST 수치 상승을 포함한 간기능 검사 이상

12) 중증이거나 생명을 위협할 정도의 기대하지 않은 반응이나 예상되었던 반응 모두에 대해 초기 HIV 질환 및 무증후성 HIV 감염환자에 대한 위약대조 시험을 모니터링 하였다. 기타 증상 및 증후의 발생에 대한 데이터도 수집하였다. 질환에 의한 것인지 약물 투여에 의한 것인지에 관한 관련성은 보고되지 않았다. <표 5, 6, 7>은 지도부딘을 투여 받는 환자에서 통계학적으로 유의성 있게 크게 보고된 반응들을 요약한 것이다.

<표 5. 진행성 HIV 질환 환자에서 나타난 이상반응>

<표 6. 초기 증후성 HIV 질환 환자에 나타난 이상반응>

<표 7. 무증후성 HIV 감염 환자에 나타난 이상반응*>

*5% 이상에서 보고

**위약과 비교하여 통계학적인 유의성이 없음

***무증후성 환자에 대해 권장 용량의 세 배 투여

13) 지도부딘을 투여 받는 환자에서 보고된 이상반응은 다음과 같다. 진행성 HIV 질환 같은 의학적으로 복잡한 상황에서는 이상반응과 약물과의 관련성은 평가하기 힘들다. 증상의 정도로 이를 평가할 수 있다면 지도부딘 용량의 감소 또는 치료 중단을 고려할 수 있다.

<표 8. 지도부딘을 투여한 환자에서 보고된 이상반응>

14) 지도부딘의 치료는 피하지방의 손실과 연관되어 있다.(5. 일반적 주의 항 참조)

15) 지도부딘에 의한 가장 심각한 이상 반응은 수혈을 필요로 할 수도 있는 빈혈, 호중구감소증 및 백혈구 감소증 등인데 고용량(1200-1500mg/day) 투여 시 및 CD4 세포수가 100/mm³ 미만인 진행성 HIV 질환 환자들에서(특히 치료 전에 골수 예비량 부족일 때) 빈번하게 나타난다. 용량 감소 또는 치료 중단이 필요할 수도 있다. 빈혈은 약물에 대해 대적혈구증(MCV) 증가에 의한 적혈구 성숙 불량에 기인한 것으로 보인다. 호중구감소증의 빈도는 지도부딘 치료 시작 시에 호중구수, 헤모글로빈 수치 및 혈청 비타민 B12가 낮은 환자와 아세트아미노펜을 병용투여하고 있는 환자에서 증가한다.

16) 치료 시작 시에 진행성 감염증상 환자에서 지도부딘의 사용과 관련된 이상반응의 빈도 및 강도가 훨씬 크게 나타났다. <표 9, 10, 11>은 치료 시작 시에 HIV 질환의 진행 정도에 따라 위약대조 임상시험에서 관찰된 혈액학적 이상반응의 비교 사례를 나타낸 것이다.

<표 9>

<표 10>

<표 11>

17) 지도부딘 치료를 받는 한 환자에서 아나필락시스를 포함한 감작반응이 보고되었다.

※ 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 399명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계 여부와 상관없이 29.57%(118명/399명)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 21.3%(85명/399명)이다. 구역이 8.27%(33명)로 가장 많았고, 그 다음으로 구토 3.26%(13명), 복부불쾌 3.01%(12명), 빈혈 2.76%(11명), 식욕부진 1.25%(9명), 설사 2.01%(8명), 발진 1.25%(5명), 현기증 1.25%(5명), 소화불량증 1.00%(4명), 두통 0.75%(3명), 피로 0.75%(3명), 백혈구감소증 0.75%(3명), 복통 0.25%(1명), 손톱변색 0.25%(1명), 감각이상 0.25%(1명), 과중성지방혈증 0.25%(1명), 무력 0.25%(1명), 불면 0.25%(1명), 근육통 0.25%(1명), 근육염 0.25%(1명), 호흡곤란 0.25%(1명), 간기능검사치이상 0.25%(1명) 순으로 나타났다. 이 중 예상하지 못한 이상반응은 근육염, 과중성지방혈증 각 1 명씩 보고되었다.

1) 이 약은 HIV 감염 환자를 치료한 경험이 있는 의사에 의해 투여가 시작되고 모니터링 되어야 한다.

2) 환자가 이 약 또는 다른 항레트로바이러스제를 투여 받는 동안에도 기회감염 및 HIV 감염에 의한 다른 합병증의 발현 등이 지속될 수 있으므로, HIV 감염 환자를 치료한 경험이 있는 의사의 세밀한 관찰이 요구된다.

3) 이 약을 포함하여 현재 사용되고 있는 항레트로바이러스제가 성행위나 혈액오염을 통한 HIV 전염을 예방한다는 것은 증명되지 않았음을 환자에게 조언해야 하며, 적절한 주의가 계속되어야 한다.

4) 이 약을 장기 투여하였을 때의 유효 성분에 대한 안전성 및 유효성 프로파일이 완전히 확립되지 않았다.

5) 이 약을 투여하고 있는 환자들은 자가 투여 약물과의 병용에 대해 주의를 기울여야 한다.(6. 상호작용 항 참조)

6) 용량조절이 필요한 사례에 대해서는 별도의 라미부딘 및 지도부딘 제제를 투여하는 것이 권장되며, 이러한 경우 이들 의약품에 대한 각각의 제품정보를 참고하도록 한다.

7) 12세 미만의 14kg 미만 소아에게는 이 약을 투여해서는 안 되며, 라미부딘 및 지도부딘 단일제제에 대한 제품정보를 참고하도록 한다.

8) 운전이나 기계조작 능력에 라미부딘 또는 지도부딘이 미치는 영향은 연구된 바 없으며, 이 약의 약리작용으로부터 이러한 능력의 손상을 예측할 수도 없다. 그럼에도 불구하고, 환자의 운전 또는 기계 조작 능력을 고려할 때는 그 환자의 임상적 상태와 이 약의 이상반응 측면을 염두에 두어야 한다.

9) C형 간염에 동반 감염된 환자에서 지도부딘이 HIV 치료 병용요법의 한 부분으로 사용되었을 때 정확한 기전은 밝혀지지 않았으나, 빈혈을 악화시킨다는 보고가 있다. 따라서, 리바비린과 지도부딘의 병용 투여는 권장되지 않으며, 이러한 요법이 이미 확립되었을 때는 항레트로바이러스 병용요법에서 지도부딘의 대체가 고려되어야 한다. 지도부딘 사용으로 인한 빈혈의 기왕력이 있는 환자에서는 특별히 주의하여야 한다.

10) 골괴사 사례들은 병인론이 다인자(코티코스테로이드 사용, 알콜 섭취, 심한 면역억제, 높은 체질량 지수)로 여겨지지만, 특히 진행성 HIV감염 그리고/혹은 항레트로바이러스제 병용치료에 장기간 노출된 환자들에서 골괴사 사례 보고가 있다. 환자들은 관절통, 관절강직, 보행장애를 겪게 되면 의학적 상담을 구할 것을 권고한다.

11) 지도부딘 치료는 피하지방의 손실과 연관되어 있으며 지방위축증의 발생률 및 중증도는 누적 노출과 관련이 있다. 이러한 지방 손실은 얼굴, 사지, 엉덩이에 가장 분명하게 나타나며 부분적으로만 가역적일 수 있고 지도부딘이 없는 요법으로 전환할 경우 호전되는 데 수개월이 걸릴 수 있다. 이 약과 다른 지도부딘 함유 제제로 치료시 정기적으로 지방위축증과 관련된 징후가 평가되어야 하며, 지방위축증의 발생이 의심되는 경우 가능한 경우 대체요법으로 전환하여야 한다.

이 약은 라미부딘과 지도부딘을 포함하고 있기 때문에 이 두 약물에서 개별적으로 확인된 상호작용이 이 약에서 나타날 수 있다. 라미부딘의 간대사 및 혈장 단백 결합은 제한적이며 미변화체가 신장을 통해 거의 대부분 배설되므로 라미부딘의 경우 대사에 의한 상호작용이 있을 가능성은 낮다. 지도부딘도 단백 결합은 유사하게 제한적이며, 주로 간 포합에 의해 불활성 글루쿠론산 대사체로 배설된다. 글루쿠론산 포합반응에 의해 간에서 대사되는 약물은 지도부딘의 대사를 저해할 가능성이 있다.

이 약의 약물상호작용에 대한 경험은 제한적이므로, 다른 제제들과 병용투여할 때에는 주의해야 한다.

라미부딘

1) 라미부딘은 활성 유기 양이온 분비에 의해 주로 배설된다. 따라서 병용투여되는 다른 약물, 특히 주 배설 경로가 신장의 유기적 양이온 교환 시스템인 약물(예 ; 트리메토프림 등)과 상호작용의 가능성을 고려해야 한다. 라니티딘이나 시메티딘 같은 약물들은 부분적으로 이러한 기전에 의해 배설되지만 라미부딘과의 상호작용은 나타나지 않았다. 활성 유기 음이온 경로 또는 사구체 여과를 통해 주로 배설되는 것으로 알려진 약물들은 라미부딘과 임상적으로 유의한 상호작용을 일으키지 않을 것으로 예상된다.

2) 라미부딘 정제와 소르비톨함유 의약품과의 상호작용은 연구된 바 없다. 라미부딘 경구용 액제 300 mg과 소르비톨 함유 경구용 액제를 단회 병용 투여한 결과, 소르비톨 농도(3.2g, 10.2g, 13.4g) 의존적으로 라미부딘 노출량(AUC_∞)이 각각 14%, 32%, 36% 감소하였다.

가능한 한 라미부딘과 소르비톨 함유 의약품의 병용 투여는 피해야 한다. 소르비톨 함유 의약품과의 병용 투여를 피할 수 없을 경우, 정제를 사용하거나 HIV-1 바이러스 양을 더 자주 모니터링 할 것을 고려해야 한다.

3) 트리메토프림-설파메톡사졸(코트리목사졸)을 160mg/800mg 용량으로 투여 시, 트리메토프림으로 인하여 라미부딘에 대한 노출이 40% 증가되었다. 그러나 신장해가 없는 환자라면 라미부딘의 용량조절은 필요치 않다. 폐포자충폐렴(Pneumocystis jiroveci pneumonia)과 톡소플라스마병의 치료를 위하여 고용량의 라미부딘을 트리메토프림-설파메톡사졸(코트리목사졸)과 병용했을 때의 영향은 연구된 바 없다. 라미부딘은 트리메토프림-설파메톡사졸의 약동학에 영향을 미치지는 않았다. 신장해 환자에게 라미부딘을 투여할 때는 주의 깊게 관찰한다.

4) In vitro 시험에서 시프로플록사신, 펜타미딘, 간시클로버는 라미부딘의 항 HIV 활성을 감소시켰다. 임상적인 유의성은 알려진 바 없다.

5) 라미부딘과 엠트리시타빈을 병용투여할 경우 라미부딘은 엠트리시타빈의 세포내 인산화를 저해할 수 도 있다. 게다가, 두 약물의 바이러스 내성 기전은 동일한 역전사효소 유전자(M184V)의 변이를 통하여 일어난다. 그러므로 이 약물들의 병용요법을 통한 치료 효과는 제한적일 수 있다. 이 약과 엠트리시타빈, 엠트리시타빈을 포함하는 복합제와의 병용투여는 권장되지 않는다.

지도부딘

6) 지도부딘과 라미부딘의 병용투여로 지도부딘의 노출은 13% 증가되었고 최고 혈장 농도는 28% 증가되었다. 그러나 전체 노출량(AUC)에는 유의성 있는 변화가 없었다. 지도부딘은 라미부딘의 약동학에 영향을 미치지 않는다.

7) 신독성, 세포독성 또는 골수억제를 유발하는 약물 및 백혈구/적혈구수를 감소시키거나 기능을 방해하는 약물(피리메타민, 설파메톡사졸-트리메토프림, 독소루비신, 답손, 전신성 펜타미딘, 간시클로버, 암포테리신 B, 플루사이토신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 아드리아마이신, 인터페론)과 지도부딘의 병용투여로 지도부딘에 대한 이상반응의 위험을 증대시킬 수 있다. 이러한 약물과 이 약을 병용할 필요가 있는 경우 신기능 및 혈액학적 변수에 각별히 주의하여 모니터링해야 하며, 필요하다면 한 가지 이상의 약물을 감량해야 한다.

8) 코데인, 모르핀, 이노신 프라노벡스, 아세트아미노펜, 아스피린, 인도메타신, 케토프로펜, 나프록센, 옥사제팜, 로라제팜, 시메티딘, 클로피브레이트, 답손, 메타돈, 이소프리노신 등의 약물은 글루쿠론산 포합반응을 경쟁적으로 저해하거나 간의 마이크로솜 대사를 직접 저해함으로써 지도부딘의 대사를 변경시킬 수 있다. 그러므로 이러한 약물과 이 약을 병용할 때(특히 만성요법)에는 사전에 약물상호 작용의 가능성을 염두에 두어야 한다.

9) 이 약을 글루쿠론산 포합반응에 의해 대사되는 다른 약물과 병용투여 할 때 지도부딘과의 상호작용 가능성에 대해 주의를 기울여야 하는데, 이는 병용투여에 의해 각각 약물의 독성이 증대될 수 있기 때문이다. 진행성 HIV 질환 환자를 대상으로 한 대조임상시험에서 아세트아미노펜을 병용한 지도부딘 복용자들은 아세트아미노펜 사용기간과 관련 있는 것으로 보이는 과립구감소증 사례가 증가되었다. 위약대조시험에서 지도부딘을 투여하는 동안의 아세트아미노펜 병용(특히 만성요법)은 호중구감소증의 발생율 증가와 관련이 있었다. 그러나, 약동학 자료를 보면 시험용량에서 아세트아미노펜은 지도부딘이나 지도부딘의 글루쿠론산 대사체의 혈장농도를 증가시키지 않았다.

10) 지도부딘을 투여 받는 일부 환자에서 페니토인의 혈장 농도가 낮게 보고된 반면, 한 환자에서는 혈장 농도가 높게 나타났다. 다수의 진행성 HIV 감염 환자들이 간질 발작을 일으킬 수 있는 중추신경계 질환을 가지고 있기 때문에 이 약과 페니토인을 투여 받는 환자들은 페니토인의 혈장농도를 주의 깊게 모니터링 해야 한다.

11) 프로베네시드는 글루쿠론산 포합반응을 감소시켜 지도부딘의 평균 AUC 및 반감기를 증가시킨다. 또한 프로베네시드는 지도부딘 및 글루쿠로니드 대사체의 신배설을 감소시킨다.

12) 이 약을 투여 받고 있는 환자에서 기회감염이 지속될 수 있으므로, 기회감염의 치료 또는 예방을 위하여 트리메토프림-설파메톡사졸, 펜타미딘 분무제, 피리메타민 또는 아시클로버가 필요할 수도 있다. 진행성 HIV 질환 환자를 대상으로 한 대조시험의 제한된 데이터에 따르면 이들 약물에 의한 지도부딘의 유의성 있는 이상반응 발현 위험 증가는 관찰되지 않았다. 지도부딘과 아시클로버의 병용투여와 관련해서 신경독성 한 건(심각한 혼수상태)이 보고되었다.

13) 제한된 데이터에 의하면 지도부딘과 리팜피신의 병용투여는 지도부딘의 AUC를 48%±34% 까지 감소시켰다. 그러나 임상적 유의성은 알려져 있지 않다.

14) 지도부딘은 스타부딘의 세포내 인산화를 저해시킬 수 있으므로 이 약과의 병용투여는 권장되지 않는다.

15) 지도부딘은 아토바쿠온의 약물동태에 영향을 미치지 않는 것으로 생각되지만 아토바쿠온은 지도부딘이 글루쿠로나이드 대사체로 전환되는 대사율을 감소시키는 것으로 나타났다. (지도부딘의 항정상태 AUC는 33%가 증가되었고 글루쿠로나이드의 최고 혈중 농도는 19%가 감소하였다.) 지도부딘의 500 또는 600mg/일의 용량으로 투여 시 급성 폐포자충폐렴(Pneumocystis jiroveci pneumonia)의 치료를 위해 아토바쿠온과의 3주 병용투여하는 경우 지도부딘의 높아진 혈중 농도로 인한 이상반응의 빈도 증가를 초래하지 않을 것으로 예측된다. 아토바쿠온을 연장 투여하는 환자는 더욱 주의 깊게 모니터링해야 한다.

16) 클라리스로마이신정은 지도부딘의 흡수를 감소시킨다. 이러한 영향은 지도부딘과 클라리스로마이신의 투여간격을 최소 2시간 이상으로 조절하는 것으로 피할 수 있다.

선천성 기형을 연구한 적절하고 잘 통제된 임상시험에서의 임부의 라미부딘과 지도부딘의 안전한 사용은 확립되지 않았다. 따라서 임신 중의 이 약의 투여는 치료의 유익성이 태아에 대한 잠재된 위험성을 상회하는 경우에만 투여를 고려해야 한다.

라미부딘과 지도부딘은 사람의 태반을 통과하는 것으로 나타났다. 임부에게 지도부딘의 투여와 이에 따라 신생아에게 수반되는 치료는 모체와 태아 간 HIV 전파율의 감소를 나타냈다.

라미부딘과 지도부딘은 항레트로바이러스 임신 등록(Antiretroviral Pregnancy Registry)에서 각각 11,000명, 13,000명 이상의 임신과 분만을 한 여성을 대상으로 평가되었다. 항레트로바이러스 임신 등록의 유효한 데이터에서 라미부딘 또는 지도부딘이 포함되지 않은 처방에서의 발생률에 비하여 라미부딘 또는 지도부딘이 포함된 처방에서 주요한 선천적 결손증 위험성의 증가가 나타나지 않았다.

라미부딘과 지도부딘은 동물 생식연구의 결과와 연관이 있었다.(12. 기타 항 참조) 임신 중에 이 약의 사용을 고려하는 임부에게 이러한 결과들을 숙지하게 하여야 한다.

자궁내에서 또는 분만 전후에 뉴클레오사이드 역전사효소저해제에 노출된 신생아 및 유아에서 경미한 일과성의 혈청 젖산 수치 상승이 보고되었는데 이는 미토콘드리아 기능장애에 기인한 것으로 보인다. 혈청 젖산의 일과성 상승의 임상적 연관성은 알려져 있지 않다. 발달 지연, 발작, 기타 신경 질환이 매우 드물게 보고되었으나 이들 증상들과 뉴클레오사이드 역전사 효소제와의 인과관계는 확립되어 있지 않다. 이러한 발견들은 HIV 수직감염을 예방하기 위하여 임산부에게 현재 권고하고 있는 항레트로바이러스 치료요법에 영향을 미치지는 않는다.

HIV의 전염을 방지하기 위하여 HIV에 감염된 여성 환자들에게 수유하지 말 것을 권장한다. 이 약이 모유로 분비된다는 연구결과가 있으므로 HIV 전염 및 이 약의 잠재적 위험성을 고려하여 이 약을 투여 중인 여성은 모유수유를 하지 않도록 한다. 라미부딘 1일 2회 150mg(지도부딘 1일 2회 300mg 병용투여) 또는 라미부딘 1일 2회 300mg을 반복하여 경구투여한 시험에서 라미부딘이 혈청농도와 유사한 농도(0.5~8.2㎍/ml)로 모유로 분비되었으며, HIV에 감염된 여성에서 200mg 지도부딘 단회 투여 후 모유의 평균 농도는 혈청의 지도부딘 평균 농도와 유사하였다.

다른 시험에서 라미부딘 150mg(지도부딘 300mg 병용투여 또는 라미부딘/지도부딘 또는 아바카비어/라미부딘/지도부딘 복합제)과 지도부딘 300mg(단일제로서 또는 라미부딘/지도부딘 또는 아바카비어/라미부딘/지도부딘 복합제)의 1일 2회 경구투여를 한 결과, 모유 대 모체혈장 비율은 지도부딘은 0.4와 3.2 사이, 라미부딘은 0.6과 3.3 사이였다. 라미부딘의 영아 혈청농도중앙값은 18~28ng/ml이었으며 한 시험에서는 관찰되지 않았다.(분석 감도7ng/mL). 지도부딘의 영아 혈청농도중앙값은 출생일에 24ng/mL 이였으며, 출생 후 2주, 6주, 14주, 24주에서 분석 감도(30ng/mL) 이하이었다. 모유수유를 받은 영아에서 세포내 지도부딘과 라미부딘삼인산염(지도부딘과 라미부딘의 활성대사체)농도는 측정하지 않았다. 그러므로 측정된 모화합물의 혈청농도와의 임상적 연관성은 알 수 없다.

소아에게 14-30kg 체중 범위로 이 약의 사용을 위한 복용 가이드라인은 소아가 포함된 임상시험에서 지도부딘 360-480mg/m²/일 및 라미부딘 8mg/kg/일의 2회 또는 3회 분할투여를 기본으로 한다. 체중 근거 요법으로 외삽은 정확한 용량의 근사치이다.

14kg 미만의 소아에게는 정확한 용량 투약이 불가능하므로 이 약의 사용이 권장되지 않는다. 3개월 미만의 소아에 대하여 권장 용량을 정할 수 있는 충분한 자료는 없다.

고령자에 대하여 입수된 특별한 자료는 없으나 신기능 감소 및 혈액학적 변수의 변화와 같은 나이에 기인한 변화 때문에 이 연령대에서는 특히 주의해야 한다.

1) 이 약의 과량투여에 대한 경험은 제한적이다. 라미부딘 또는 지도부딘을 사람에게 급성 과량투여한 자료는 제한적이나 이러한 과량투여 후 이상반응 항목에 기술되어 있는 이상반응을 제외하고는 특별한 증상이나 증후는 관찰되지 않았다. 사망례 없이 환자는 회복되었다.

2) 과량투여 시에는 독성 징후 등에 대하여 환자를 주의 깊게 모니터링해야 하며, 필요시 보조 치료법을 실시한다. 라미부딘은 투석이 가능하므로, 이 방법이 연구되지는 않았지만 지속적인 혈액투석을 과량투여의 치료에 사용할 수 있다. 혈액투석과 복막투석에 의한 지도부딘의 제거 효과는 제한적이나 글루쿠로니드 대사체의 배설을 증가시킨다. 일차 대사체인 GAZT는 복막투석 보다 혈액 투석에 의해 더욱 효과적으로 제거되는 것으로 보인다. 더욱 자세한 내용은 각각의 제품정보를 참고하도록 한다.

1) 발암성

① 지도부딘 : 지도부딘을 마우스 및 랫드 그룹에 각각 40 및 300mg/kg/day까지 경구 투여 하였다. 마우스 그룹에서 고용량을 투여 받은 동물 7사례의 말기 출현(19개월 후) 질 종양(비전이성 판상 세포암 5사례, 판상 세포 유두종 1사례, 판상 폴립 1사례)이 나타났다. 중간 용량을 투여 받은 동물에서 한 사례의 말기출현 판상 세포 유두종이 질에서 나타났다. 저용량에서는 질종양이 발생하지 않았다. 랫드 그룹에서 2사례의 말기 출현(20개월 후) 비전이성 질 판상세포암이 고용량을 투여 받은 동물에서 나타났다. 랫드의 경우 저용량 또는 중간 용량에서는 질종양은 발생하지 않았다. 기타 약물과 관련된 종양은 어떤 종 또는 어떤 성에서도 발견되지 않았다. 종양이 발생된 용량에서 마우스와 랫드의 추정 약물 노출(AUC에 의해 측정)은 1일 2회 권장 치료 용량으로 추정 사람 노출의 대략 4배(마우스)와 27배(랫드)였다.

② 라미부딘 : 설치류의 각 그룹에 라미부딘을 2000배까지(마우스 및 수컷 랫드) 및 3000mg/kg/day(암컷 랫드) 경구투여 하였을 때 마우스 시험에 있어서 라미부딘에 기인한 발암성 효과의 근거는 없었다. 랫드 시험에서는 고용량에서 (AUC에 근거할 때 1일 2회 투여의 권고 치료 용량에서의 추정 사람 노출의 대략 70배) 자궁 내막 종양의 사례가 증가되었다. 그러나 이 증가와 치료와의 상관관계는 확실하지 않다.

③ 지도부딘ㆍ라미부딘 복합제 : 지도부딘과 라미부딘 복합제를 이용한 발암성 시험은 실시되지 않았다.

2) 돌연변이원성

① 지도부딘 : 지도부딘은 Salmonella 돌연변이원성 시험에서 돌연변이원성의 근거가 관찰되지 않았다. (대사활성 유무와 관계 없이) L5178Y/TK+/- 마우스 림프종 세포에서 실시한 돌연변이원성 시험에서 지도부딘은 대사활성의 유무와 관계 없이 경미한 변이유발성이었다. 배양 사람 림프구에서 실시된 in vitro상 세포유전학 시험에서 지도부딘은 용량과 관련된 구조 염색체 이상을 유발하였다. 지도부딘은 랫드와 마우스에 있어서 in vivo상 소핵시험에서 염색체 이상을 유발하였다. 지도부딘은 in vitro상 포유동물 세포 형질전환 시험에서 양성을 나타냈다.

② 라미부딘 : 라미부딘은 미생물학적 돌연변이유발성 스크린에서는 활성이 없었으나, 대사 활성 없이 마우스 림프종 L5178Y 세포내 thymidine kinase 유전자좌에서 변이를 유발하였다. 라미부딘은 in vitro 상에서 대사활성 유무와 관계없이 사람말초 혈액 림프구에서 염색체 이상을 유발하였다. 랫드에서 라미부딘은 in vivo 치료와 라미부딘은 in vitro 상에서 골수세포에 염색체 손상이나 일차 간세포의 DNA 손상을 유발하지 않았다.

③ 지도부딘ㆍ라미부딘 복합제 : 지도부딘과 라미부딘 복합제를 이용한 돌연변이 유발성 시험은 실시되지 않았다.

3) 생식독성

① 지도부딘 : 경구용 지도부딘은 랫드(75mg/kg BID)와 토끼(250mg/kg BID)에서 태아 재흡수를 증가시켰다.

② 라미부딘 : 토끼를 대상으로 한 생식독성시험에서 라미부딘을 최대 예상 임상 노출(Cmax와 AUC에 근거)보다 적게 노출시켰을 때 초기 태자 치사율을 증가시켰다.

4) 최기형성

① 지도부딘 : 랫드의 기관형성기에 지도부딘을 어미에게 독성을 유발하는 용량(3000mg/kg/day)으로 투여했을 때 기형 발생율이 증가하였다. 보다 낮은 용량에서는 태자 이상의 근거가 관찰되지 않았다.

② 라미부딘 : 라미부딘을 랫드와 토끼에 임상 시험용량에서 사람에서 관찰되었던 것보다 각각 40 및 36배까지 노출(Cmax에 근거)시켰을 때 최기형성에 영향을 미치지 않았다.

5) 수태능

암컷 및 수컷 랫드에 있어서 경구로 투여된 지도부딘(225mg/kg BID) 또는 라미부딘(Cmax에 근거하여 예상 임상 노출의 70배 정도)에 의해 수태능 장해의 근거가 나타났다. 사람의 여성 수태능에 지도부딘 또는 라미부딘이 미치는 영향에 대한 데이터는 없다. 지도부딘은 남성에 있어서 정자의 수, 형태학, 운동성에 영향을 미치지 않았다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.