한국엠에스디(유)의 의약품 크릭시반캡슐400밀리그램(인디나빌황산염) 상세정보및 약품식별 정보, 백색의 분말이 들어있는 CRIXIVAN™ 400mg 이 씌여진 백색의 경질캅셀

1) 디다노신과 병용시, 이 약과 디다노신을 1시간 이상 간격을 두어 공복 투여한다.

2)이트라코나졸(200 mg, 1일 2회)과 병용시, 이 약을 8시간마다 600 mg으로 감량투여한다.

3) 케토코나졸과 병용시, 이 약을 8시간마다 600 mg으로 감량투여한다.

4) 리파부틴과 병용시, 리파부틴을 표준용량의 1/2로 감량투여하며 이 약을 8시간마다 1,000 mg으로 증량투여한다.

간경변으로 인한 경증 내지 중등도의 간기능부전 환자에는 8시간마다 600 mg으로 감량투여한다.

신결석/요로결석의 병력이 있는 경우 적절한 수분공급은 물론, 신결석/요로결석 증세를 보일 경우 일시적인 투여중지(1 ～ 3일) 또는 치료의 중지를 고려해야 한다.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2)이 약과 아미오다론, 테르페나딘, 시사프라이드, 아스테미졸, 알프라졸람, 트리아졸람, 경구용 미다졸람, 피모지드, 에르고트 유도체(에르고타민·카페인무수물, 디히드로에르코타민, 메틸에르고노빈 및 에르고노빈, 에르고타민), 엘레트립탄, 아젤니디핀, 프로난세린, 실데나필(폐동맥고혈압 치료) 및 타다라필(폐동맥고혈압 치료), 아타자나비르, 바데나필, 심바스타틴, 로바스타틴, 세인트존스워트를 투여 중인 환자(이 약이 CYP3A4 효소를 저해하여 이들 약물의 혈중농도를 증가시킴으로써 심각한 이상반응을 일으킬 가능성이 있다.)

3) 저용량 리토나비르의 동시복용 또는 없이 리팜피신을 복용 중인 환자

4) 리토나비르와 함께 알푸조신, 메페리딘, 피록시캄, 프로폭시펜, 베프리달. 엔카이니드, 프렉카니드, 프로파페논, 퀴니딘, 푸시딘산, 클로자핀, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람 및 플루라제팜을 투여 중인 환자

5)보상부전 간질환이 있는 리토나비르를 투여 중인 환자(리토나비르가 간에서 주로 대사되고 배설된다.)

1) 일반사항 : 간접 고빌리루빈혈증이 자주 발생하였으며, 가끔 혈청 4아미노전달효소치의 상승을 동반하기도 하였다(이상반응항 참조). 신생아에서 관찰되는 고빌리루빈혈증을 악화시키는지의 여부는 알려진 바 없다(임부, 수유부에 대한 투여항 참조).

2) 다른 질병을 동반하는 경우 :

(1) 혈우병 환자 및 현저한 출혈 경향이 있는 환자 : A형 또는 B형 혈우병환자에게 단백분해효소억제제를 투여할 경우 출혈이 발생됨이 보고되었으며 일부 환자에서는 factor VIII의 추가투여가 필요하였다. 대부분의 경우 단백분해효소억제제의 투여를 지속하거나 다시 시작하였다. 단백분해효소억제제와 이러한 현상과의 인과관계는 아직 확실하지 않다(이상반응항 참조).

(2) 간경화로 인한 간기능부전 환자 : 이 약의 대사가 저하되므로 경증에서 중등도 간장애 환자에는 감량투여한다(용법용량항 참조). 중증 간장애 환자에서는 임상시험이 실시되지 않았다.

(3) 신기능 이상이 환자 : 사용경험이 적고 안전성이 확립되어 있지 않다.

3) 지방의 재분배 : 항레트로바이러스 치료요법을 받는 환자에서 복부비만, 후경부 지방 축적(버팔로 혹), 사지 쇠약, 안면쇠약, 유방확장, 쿠싱증후군의 외향 증상 등의 지방 재분배/축적 등이 관찰되었다. 이러한 증상이 나타난 기전과 장기간 경과는 아직 밝혀지지 않았으며, 이 약과의 인과관계도 확실하지 않다.

4) 요세관간신장염 : 무증상의 중증 백혈구뇨증(> 100 cells/high power field) 환자에서 속질석회화와 피질위축을 동반한 요세관간신장염이 보고되었다. 무증상의 중증 백혈구뇨증 환자는 면밀하게 관찰되어야 하며 요분석 등으로 자주 모니터링 되어야 한다. 추가진단평가가 실시될 수 있으며 모든 중증의 백혈구뇨증 환자에서 이 약의 중단이 고려되어야 한다.

5) 면역 재구성 증후군 : 이 약이 포함된 항레트로바이러스 병용치료요법(CART)을 받은 환자에서 면역 재구성 증후군이 보고되었다. 치료 초기에, 면역체계가 CART에 대해 반응을 하는 환자는 무활동 또는 잔여 기회 감염 (Mycobacterium avium 감염, 거대세포바이러스(CMV), Pneumocystis carinii(폐포자충) 폐렴, 또는 결핵 등)에 대한 염증반응이 시작될 수 있다. 이러한 경우 추가적인 관찰과 치료가 필요할 수 있다.
면역 재구성 시에 자가면역 질환(예, 그라브스 병(Graves' disease)) 또한 발생하는 것으로 보고되었다. 그러나 보고된 발병까지의 시간은 다양하며 투여 개시 수개월 후에 발생될 수 있다.

1) 성인을 대상으로 한 임상 시험에서 보고된 이상반응

(1) 신결석증/요로결석증 :
혈뇨(현미경적 소견 포함)를 동반하거나 또는 동반하지 않는 측복부 통증을 포함하여 신결석증/요로결석증이 이 약의 권장 용량을 투여한 환자 중 약 12.4 %(301/2429명; 개별 임상시험에서 나타난 범위: 4.7 ～ 34.4 %)에서 보고된 바 있다(추적기간 중앙값 47주; 범위 1일 ～ 242주; 2238 환자-년). 신결석의 누적빈도건수는 이 약의 노출기간에 따라 증가하나, 시간에 따른 위험율은 상대적으로 일정하다. 임상시험에서 이중맹검 기간에 신결석증/요로결석증이 나타난 환자 중 2.8 %(7/246)는 수신증을 동반하였으며 4.5 %(11/246)의 환자는 스텐트 삽입수술을 받았다. 급성발현을 보인 환자 중 4.9 % (12/246명)가 투여를 중지하였다(용법ㆍ용량 및 일반적 주의 참고).

(2) 고빌리루빈혈증 :
주로 간접 빌리루빈치가 상승되는 무증상 고빌리루빈혈증(총빌리루빈≥2.5 mg/dL)이 약 14 %의 환자에서 발현하였으며, 이 환자 중 1 % 미만에서 ALT나 AST가 상승되었다. 고빌리루빈혈증과 신결석증/요로결석증은 인디나비르로서 1일량 2.4 g을 초과 복용한 환자에게서 더 자주 발현하였다.

(3) 이 약의 단독투여, 지도부딘 단독투여 또는 이 약과 지도부딘 병용투여 또는 이 약과 지도부딘, 라미부딘 병용투여, 지도부딘과 라미부딘 병용투여한 환자 중 2 %이상에서 보고된 이상반응은 다음 표와 같다

표 1. 2 % 이상의 환자에서 보고된 이상반응

(4) 제1상 및 제2상 대조임상시험에서, 뉴클레오사이드계 유사체 투여군보다 이 약의 투여군에서 유의하게 더 보고된 이상반응은 피진, 상기도감염, 피부건조, 인두염, 편식 등이다.

(5) 이 약의 단독투여, 지도부딘 단독투여 또는 이 약과 지도부딘 병용투여 또는 이 약과 지도부딘, 라미부딘 병용투여, 지도부딘과 라미부딘 병용투여한 환자 중 심각하거나 위급한 임상검사치 이상반응은 다음 표와 같다.

표 2. 임상실험에서 보고된 임상검사치 이상

2) 시판후 조사에서 보고된 이상반응

(1) 전신 : 체지방 재분배/축적(다음 환자에는 신중히 투여할 것 항 참고)

(2) 심혈관계 : 심근경색, 협심증을 포함한 심혈관계 질환

(3) 소화기계 : 간기능 이상, 간부전을 포함한 간염(일반적 주의 참고), 췌장염, 황달, 복부 팽창, 소화불량

(4) 혈액계 : 혈우병 환자의 출혈증가(다음 환자에는 신중히 투여할 것 항 참조), 급성 용혈성 빈혈(일반적 주의 참고)

(5) 내분비/대사 : 당뇨병 발생, 기존 당뇨병의 악화, 고혈당(일반적 주의 참고)

(6) 과민반응 : 아나필락시스모양 반응, 두드러기, 혈관염

(7) 근골격계 : 관절통

(8) 신경/정신계 : 구강 감각이상, 우울

(9) 피부 및 부속기계 : 다형홍반을 포함한 발진, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 색소 침착, 탈모, 내향성 발톱, 손톱주위염, 가려움

(10) 비뇨기계 : 신결석/요로결석 ; 일부에서 급성 신부전 등의 신기능 이상이 유발된 경우가 보고된바 있다. 균혈증이 동반되거나 동반되지 않은 신우신장염(일반적 주의 참고) ; 신장애 ; 신부전, 일부의 환자에게서 인디나비르 결정체 축적에 의한 간질성 신염이 보고되었으며 이 약의 투여 중지 후에도 회복되지 않았다. 결정뇨 ; 배뇨곤란; 백혈구뇨증(다음 환자에는 신중히 투여할 것 항 참고)

(11) 임상 검사치 이상반응 : 혈청 콜레스테롤과 트리글리세롤 증가

3) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 319명의 환자를 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계 여부와 상관없이 20.4 %(65례/319례, 총 100건)로 보고되었고, 이 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 이상반응은 19.7 %(63례/319례, 총 94건)이다. 보고된 이상반응은 약과의 인과관계 여부와 상관없이 구역이 8.2 % (26례/319례)로 가장 많았으며, 구토 4.4 %(14례/319례), 신결석증/요로결석증 2.2 %(7례/319례), 복통 1.9 %(6례/319례), 가려움 1.3 % (4례/319례), 설사, 번갈증, 요통, 두통, 면역 재구성 증후군, 무력(전신허약), 패혈성 쇼크가 각 0.3 %(1례/319례)이였고, 임상검사치의 이상으로는 총혈청빌리루빈 상승 9.1 %(29례/319례), AST 상승 0.6 %(2례/319례), ALT 상승 0.6 %(2례/319례), 트리글리세롤 상승 0.6 %(2례/319례), 크레아티닌 상승 0.3 %(1례/319례)이었다. 이 중 중대한 이상반응은 패혈성 쇼크 0.3 %(1례)이었고, 예상하지 못한 이상반응은 번갈증, 면역 재구성 증후군, 패혈성 쇼크 각 1례씩 총 3례(0.9 %)가 보고되었다.

1) 신결석/요로결석증
이 약의 투여로 신결석/요로결석증이 유발된 바 있다. 신결석의 누적빈도율은 성인 환자(12.4 %; 개별 임상시험에서 나타난 범위 : 4.7 ～ 34.4 %)에서보다 소아 환자(29 %)에서 현저히 높다. 신결석의 누적빈도율은 이 약의 노출량이 증가함에 따라 증가하나, 시간에 따른 위험율은 상대적으로 일정하다. 일부 환자는 신결석/요로결석증에 의한 신기능 부전, 급성 신부전증, 균혈증을 동반하거나 동반하지 않은 신우신장염을 경험하였다. 혈뇨(현미경적 소견 포함)를 동반하거나 또는 동반하지 않는 측복부 통증 등 신결석/요로결석증의 징후나 증상이 발생하는 경우 일시적으로(1 ～ 3일) 투여를 중지하거나 투여를 중단하는 것을 고려해야 한다.
이 약을 투여하는 모든 환자들은 적절한 수분공급을 요한다(용법ㆍ용량의 신결석/요로결석 환자 항 참조).

2) 용혈성 빈혈
일부 환자에서는 진행이 빠르고 심한 급성 용혈성 빈혈과 이로 인한 사망이 보고된바 있다. 용혈성 빈혈로 진단되면 이 약의 투여를 중단하고 치료를 위한 적절한 조치를 실시하여야 한다.

3) 간염
일부 환자에서는 간염과 이로 인한 간부전증, 사망이 보고되었으나 대부분의 환자가 중증의 질병을 가지고 있거나 다른 약과 병용 투여되는 경우가 많았으므로 이 약과의 관련성은 분명하지 않다.

4) 고혈당
시판 후 단백분해효소억제제를 투여 받은 일부 HIV 감염환자에서 당뇨병 또는 고혈당이 발생하거나 기존 당뇨병이 악화됨이 보고되었다. 일부 환자는 인슐린 또는 경구용 혈당강하제 등의 투여를 시작하거나 용량조절이 요구되었고 일부 환자에서는 케톤산혈증이 보고되었다. 일부 환자의 경우 단백분해효소억제제의 투여를 중단한 후에도 고혈당이 지속되었다. 이러한 현상은 일상 진료하에서 임의로 보고되어 정확한 발생율은 조사되지 않았으며, 단백분해효소억제제와 이러한 현상과의 인과관계도 밝혀지지 않았다.

5) 뼈괴사
병인을 다인성(코르티코스테로이드 사용, 알코올 소비, 중증 면역억제, 높은 BMI 수치)으로 고려함에도 불구하고, 뼈괴사의 사례가 진행성 HIV-질환 그리고/또는 장기간 항레트로바이러스 병용치료요법(CART)에 노출된 환자에서 특별히 보고되었다. 이러한 환자들에서 관절통, 관절경직 또는 운동장애가 있는 경우 의학적 권고를 찾도록 지도해야 한다.

1) 이 약은 CYP-450 동종형 CYP3A4의 저해제이다. CYP3A4로 주로 대사되는 약물과 이 약을 병용투여하는 경우 상대 약물의 혈장 농도가 증가하여 치료효과 및 이상반응이 증가하거나 지속될 수 있다(다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참고).

2) 이 약은 CYP3A4에 의해 대사된다. CYP3A4의 활성을 유도하는 약물은 이 약의 청소율을 증가시켜 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있다. CYP3A4를 저해하는 약물과 이 약을 함께 투여하는 경우 이 약의 청소율이 감소하여 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다.

표 3. 이 약과 병용투여가 금기되거나 권장되지 않는 약물

표 4. 확립된 약물상호작용 및 기타 유의한 잠재 약물상호작용 : 약물상호작용연구 또는 예측 상호작용에 근거하여 용량 또는 용법의 변경이 권장됨(용법·용량 항 참조).

(1) 횡문근변성을 포함한 근병증의 위험성을 증가시킬 수 있으므로 HMG-CoA 환원효소의 억제제인 로바스타틴이나 심바스타틴과 병용투여하여서는 안된다. 로피나비르/리토나비르의 상호작용 연구에 근거하여 로수바스타틴과 단백분해효소억제제의 병용투여는 권장되지 않는다. 이 약을 포한한 HIV 단백분해효소억제제를 아토르바스타틴과 병용투여해야 할 때에는 주의하여야 한다. 프라바스타틴 또는 플루바스타틴과 이 약을 함께 투여하였을 때 약물상호작용은 알려져 있지 않다. 이 약을 포함하여 단백분해효소억제제를 이와 같은 스타틴(statin) 계열의 약물과 병용투여할 경우, 횡문근변성을 비롯한 근병의 위험성이 증가할 수 있다.

(2) 이 약과 실데나필, 타다라필, 바데나필의 현저한 혈중농도 증가가 예측되며 이로 인해 이 약물들과 연관이 있는 이상반응 (저혈압, 시력변화, 발기지속 등)이 증가할 수 있다(상호작용 및 기타 항 참조).

(3) 세인트존스워트 혹은 이를 함유한 식품을 이 약과 함께 복용하는 것은 금기이다. 세인트존스워트와 병용할 경우 인디나비르의 농도를 감소시켜 약효가 소실되거나 이 약 혹은 단백분해효소억제제에 대하여 내성이 생길 수 있다.

(4) 미다졸람 : 미다졸람은 CYP3A4에 의해 광범위하게 대사된다. 리토나비르와 함께 또는 단독으로 이 약을 투여하면 벤조디아제핀의 농도가 크게 증가할 수 있다. 이 약과 벤조디아제핀의 약물상호작용 연구는 수행된 바 없다. 다른 CYP3A4 저해제에 대한 자료에 근거할 때, 병용 투여시 미다졸람의 혈중 농도는 미다졸람 단독 경구투여시에 비해 유의하게 더 높을 것으로 예상되므로 이 약은 경구용 미다졸람과 함께 병용 투여하여서는 안된다(다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참조). 비경구용 미다졸람과 이 약의 병용은 신중하게 투여한다. 다른 단해분해효소억제제와 비경구용 미다졸람을 함께 투여한 자료에 따르면 미다졸람의 혈중 농도가 3 ～ 4배 증가할 수 있다. 이 약과 리토나비르 병용 또는 이 약 단독으로 비경구용 미다졸람과 함께 투여하는 경우 호흡저하나 지속적 진정작용에 대해 면밀하게 임상적으로 모니터링하고 적절하게 의학적으로 대처할 수 있는 중환자실(ICU) 또는 이와 유사한 곳에서 투여되어야 한다. 특히, 미다졸람을 일회 이상 투여하는 경우 미다졸람의 용량 조절이 고려되어야 한다.

1) 임부
토끼(최고 240 mg/kg/day까지 투여), 개(최고 80 mg/kg/day까지 투여) 및 랫트(최고 640 mg/kg/day까지 투여)에 대해 생식독성실험을 실시한 결과, 이 약의 최대 용량의 체내 분포도는 사람과 비슷하거나 사람보다 약간 높았다. 토끼, 개의 경우 투여약물과 관련된 외부 기관, 내장장기 및 골격구조의 변화가 관찰되지 않았으며, 랫트의 경우에도 투여약물과 관련된 외부 기관 및 내장장기의 변화는 관찰되지 않았다. 랫트에게 임상투여용량보다 적은 수준 이상 투여시 과잉늑골증상의 증가가 관찰되었고, 임상투여용량과 유사하거나 약간 상회하는 수준을 투여시 경추 늑골증상의 증가가 관찰되었다. 3종의 실험동물 모두 배/태자의 생존률 및 태자의 체중에 대해 투여약물과 관련된 변화를 나타내지 않았다.
토끼의 경우 모체에 투여한 약물(240 mg/kg/day)이 1시간 후 태자의 혈장에 노출되지 않았으며 2시간 후 노출된 양은 모체의 3 %로 나타났다. 개의 경우 모체에 투여한 약물(80 mg/kg/day)이 1 ～ 2시간 후 태자의 혈장에 노출된 양은 모체의 50 %로 나타났다. 랫트의 경우 모체에 투여한 약물(40 mg/kg/day, 640 mg/kg/day)이 1 ～ 2시간 후 태자의 혈장에 노출된 양은 모체의 10 ～ 15 %, 10 ～ 20 %로 나타났다.
임신 제3기인 리서스 원숭이와 신생자에게 160 mg/kg/day를 투여하였다. 신생자의 경우 출생 후에 나타나는 고빌리루빈혈증이 악화(혈청 빌리루빈치 4배 상승)되었다. 이 증상은 임신 제3기에 투여 받은 모체로부터 노출된 신생자의 경우 나타나지 않았다. 리서스 원숭이의 경우 모체에 투여한 약물(40 mg/kg/day, 80 mg/kg/day, 160 mg/kg/day)이 1시간 후 태자의 혈장에 노출된 양은 모체의 1 ～ 2 %로 나타났다.
이 약을 투여시 고빌리루빈혈증이 나타날 수 있다. 주산기의 산모에 이 약을 투여할 경우, 신생아의 고빌리루빈혈증을 악화시키는지의 여부는 알려진 바 없다.
임부 환자를 대상으로 실시된 임상시험은 없으므로 임부의 경우 투약에 따른 유익성이 태아에 미치는 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 신중히 투여한다. 등록시기에 임신 14주에서 28주였던 HIV 감염 임부 16명을 대상으로 이 약 800 mg을 8시간마다 투여한 연구결과(PACTG 358)가 있다(8시간마다 지도부딘 200 mg과 1일 2회 라미부딘 150 mg 병용투여).
HIV에 감염된 임부 환자를 대상으로 한 소규모 연구와 기타 임부 환자군에서의 한정된 자료에서 분만 전 이 약물 투여시 분만 후에 비해 약물의 노출이 현저하게 낮게 관찰되었으므로 HIV 감염 임부 환자에 대해 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

2) 수유부
수유중인 랫트의 시험결과, 유즙으로의 분비가 보고되었다. 인체 모유로의 이행여부는 알려진 바 없으나, 유아에 이상반응을 일으킬 위험이 있으므로, 수유 중인 여성에 이 약을 투여하는 경우에는 수유를 중지한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 이 약은 캡슐제로 수분에 민감하므로 반드시 흡습제가 든 본래의 판매용기에 보관하면서 사용하여야 한다.

1) 이 약과 병용투여해서는 안 되는 의약품에 대해 확인한다.

2) 이 약은 HIV 감염의 완치제가 아니므로, 기회감염 및 HIV 질환과 관련된 다른 합병증이 계속해서 생길 수 있다. 이 약 장기복용시의 결과는 현재까지 알려져 있지 않다. 이 약이 성적접촉 및 혈액을 통한 HIV의 전파위험을 감소시키는지는 확인되지 않았다.

3) 이 약은 의사의 감독 하에 복용하여야 하며, 의사와 상의하지 않고 환자 임의로 이 약의 복용방법을 변경하거나 이 약의 복용을 중단하여서는 안 된다. 그러므로 이 약의 복용을 잊어버렸을 때는 다음 복용시간에 원래의 복용방법대로 복용해야 하며 두 배 용량을 복용해서는 안 된다. 이 약은 권장용량으로 투여를 시작하여 권장용량을 유지하여 복용하여야 한다.

4) 이 약은 다른 약과 상호작용을 일으킬 수 있다. 그러므로 다른 처방약, 비처방약, 또는 생약(특히, 세인트존스워트)을 복용하고 있을 때는 반드시 담당의사에게 알려야 한다.

5) 흡수를 높이기 위해 이 약은 공복시(식전 1시간 또는 식후 2시간) 물과 함께 복용한다. 탈지우유, 주스, 커피, 차 또는 가벼운 식사(토스트, 주스, 커피 혹은 차/탈지우유/설탕, 콘플레이크/탈지우유/설탕) 등과 함께 복용할 수도 있다(용법용량 항 참조). 이 약을 고열량, 고지방, 고단백질 식사와 함께 복용시 이 약의 흡수가 저해될 수 있다.

6) 포스포디에스테라제 type 5 (phosphodiesterase type 5; PDE5) 저해제 (실데나필, 타다라필, 바데나필)를 투여 받는 환자는 저혈압, 시력변화, 발기지속 등 PDE5 저해제 관련 이상반응의 위험이 증가할 수 있음을 인지하여야 하며 이 같은 증상이 나타날 경우 의사에게 즉시 알려야 한다.

7) 항레트로바이러스 치료요법을 받는 환자에게는 체지방의 재분배 또는 축적이 일어날 수 있으나, 현재까지 지방재분배/축적의 원인이나 장기적인 결과에 대해서는 알려져 있지 않다.