현대약품(주)의 의약품 인디비나정2밀리그램/5밀리그램 상세정보및 약품식별 정보, 백색의 원형 정제

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폐경 후(마지막 생리 후 최소 1년이 경과된 시점) 여성의 에스트로겐 결핍의 증상경감을 위한 호르몬 대체요법(HRT)

1) 임부 또는 임신을 하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

2) 현존 유방암 또는 그 병력 또는 동 질환 의심 환자

3) 자궁내막암과 같은 에스트로겐, 프로게스틴 의존성 종양환자 또는 추측되는 환자

4) 진단되지 않은 자궁출혈 환자

5) 정맥혈전색전증 또는 그 병력(특히 심재정맥혈전증, 폐색전증)을 가진 환자

6) 급ㆍ만성 간질환 환자 또는 간기능 시험이 정상으로 돌아오지 않은 간질환의 병력이 있는 환자

7) 항응고제 치료를 하지 않은 재현성 정맥혈전증 병력이 있는 환자

8) 급성 또는 최근에 진단받지 않는 동맥혈전색전증 환자

9) 고혈압(확장기 > 100 mmHg), 및 심부전증 환자

10) 현성 혈관 손상을 동반한 당뇨병 환자

11) 듀빈 존슨증후군 및 로터증후군 환자

12) 겸상 혈구증 면역학적 기억현상내의 임신포진 환자

13) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

14) 포르피린증 환자

15) 혈전발현성 장애(thrombophilic disorder)가 있는 환자(C단백, S단백 또는 항트롬빈결핍증)

16) 자궁내막증식증 환자

1) 아래의 항목에 하나라도 해당하거나, 과거에 해당하였고/또는 임신 기간중 악화되었거나 과거 호르몬 치료경험이 있었던 환자는 면밀히 관리한다.

(1) 평활근종 또는 자궁내막증

(2) 혈전색전증 위험인자 보유자

(3) 에스트로겐-의존성 종양 위험인자 보유자(예, 부모가 유방암)

(4) 고혈압

(5) 간질환(예, 간선종, 황달)

(6) 당뇨병

(7) 다발성경화증

(8) 담낭질환(cholelithiasis)

(9) 편두통 또는 중증이나 심한 두통

(10) 전신홍반루푸스 환자

(11) 간질

(12) 천식

(13) 골다공증

(14) 유방섬유낭포성질환

(15) 이경화증

(16) 심장 또는 신기능 장애

(17) 심한 지질대사 장애환자(고트리글리세리드증 환자)

2) 치료를 시작하기 전 위험성이 있는 환자에게 유방조영성을 실시하고 규칙적으로 이를 반복하도록 해야 한다.

3) 간 기능의 악화, 황달, 편두통성 두통이 새로 발생되거나 유의적인 혈압의 상승, 임신인 경우(이 약의 복용을 중지하고 즉시 의사에게 알려야 한다)

4) 비정상적이거나 불규칙적인 출혈이 발생하는 경우(자궁내막의 부인과 검사를 해야 한다)

5) 수술을 받은 경우(수술 후 기간 동안의 정맥혈전색전증 발생을 예방하기 위한 대책이 필요하다. 만약 예정된 수술(elective surgery)로 인해 장기적으로 움직일 수 없는 상태(prolonged immobilisation)가 예상된다면, 의사는 4 ～ 6주전에 호르몬대체요법을 일시적으로 중지할 것을 고려하여야 한다. 치료는 수술에서 완전히 회복된 후 활동이 가능하면 다시 시작해야 한다)

6) 정맥혈전색전증에 대한 과거력이 없는 환자이더라도, 젊은 나이에 혈전증의 과거력이 있는 1촌 혈족이 있는 경우

7) 만성 항혈전제 치료를 하는 여성(호르몬대체요법의 유익성과 위험성을 주의 깊게 고려하여야 한다)

임상시험 중 이 약 치료기간에 나타나는 가장 빈번하게 보고되는 이상반응은 유방통증으로 투여환자 10.6 %에서 발생하였다.

이상반응은 아래 표와 같다.

1) 유방 : 가장 빈번히 일어나는 이상반응은 유방통증이라고 보고되어 있다. EV소량(1 mg) 투여로 드물게 일어난다.

유방암

다수의 역학조사 및 WHI(무작위, 위약 임상시험)결과, 사용중이거나 최근 HRT환자에서 HRT사용기간에 비례하여 유방암 발병비율이 증가한다.

51명의 역학조사연구(80 %이상 에스트로겐 단독투여)와 MWS 역학조사 재분석결과 엔스트로겐 단독 사용 HRT의 상대위험율은 1.35(95 %신뢰 1.21 ～ 1.49)와 1.30(95 %신뢰 1.21 ～ 1.40)이 었다.

여러 역학조사결과 에스트로겐과 프로게스테론 병용투여 HRT는 에스트로겐을 단독투여시보다 유방암 발병위험이 더 높았다.

MWS보고에 따르면, HRT를 투여 받아 보지 못했던 환자에 비해 다양한 형태의 에스트로겐/프로게스테론 병용투여 환자(상대발생율 2.00 95 %신뢰 1.88 ～ 2.12)는 에스트로겐 단독투여환자(상대발생율 1.30 95 %신뢰 1.21 ～ 1.40) 또는 티볼론(상대발생율 1.45 95 %신뢰 1.25 ～ 1.68)로 유방암발생율이 높았다.

WHI결과에 따르면, 위약군에 비해 에스트로겐/프로게스테론 병용투여 HRT를 5.6년간 투여받은 후 유방암 위험률은 1.24(95 %신뢰 1.01 ～ 1.54)였다.

MWS와 WHI 연구에 의한 절대위험율은 아래와 같다.

MWS는 선진국의 유방암 발생평균수로부터 예측하였다.

HRT 치료받지 않은 여성 환자에서, 50 ～ 64세 여성 1,000명중 평균 32명에서 유방암이 발병하였다.

HRT 치료받거나 최근에 받은 여성 환자 1,000명에서, 유사기간동안 추가발생환자는 다음과 같다.

* 에스트로겐 단독투여 환자

- 5년간 투여시 0 ～ 3(약 1.5)

- 10년간 투여시 3 ～ 7(약 5)

* 에스트로겐/프로게스테론 병용투여 환자

- 5년간 투여시 5 ～ 7(약 6)

- 10년간 투여시 18 ～ 20(약 19)

WHI연구는 50 ～ 79세 여성 환자 5.6년 투여후 조사시 에스트로겐/프로게스테론 병용투여 1,000명/년당 위해한 유방암은 추가적으로 8건이 발생했다.

연구결과의 계산에 따르면 다음과 같다.

- 위약그룹 1,000환자당 5년 내에 건강에 위해한 유방암 진단받은 환자는 16명이었다.

- 5년간 에스트로겐/프로게스테론 병용투여한 HRT그룹 1,000환자당 추가발병수는 0 ～ 9(약 4)였다.

HRT 투여 환자군의 유방암 추가발병수는 광범위하게 투여시작 환자 나이(45 ～ 65세)와 무관하게 HRT 시작환자군와 유사했다.

2) 생식기계 : 치료 초기에 자궁출혈이 있을 수 있으나, 대부분 치료를 계속하면 출혈빈도가 점차 감소하거나 없어진다, 자궁출혈은 폐경 후 첫 2년 동안에 치료를 시작한 여성에서 가장 빈번히 있을 수 있다.

3) 중추신경계 : 때때로 두통, 드물게 편두통, 현기증이 나타날 수 있다.

4) 위장관계 : 때때로 구역, 복통, 드물게 고장이 나타날 수 있다.

5) 심혈관계 : 드물게 정맥혈전색전증이 나타날 수 있다. 에스트로겐/프로게스테론 병용투여시, 정맥성 혈전색전증(예, 하지 및 골반 정맥성 혈전증과 폐색전증), 심근경색 및 뇌졸중은 HRT 비투여군보다 투여군에서 종종 발생한다.

6) 정신신경계 : 때때로 불안 우울감 등 감정의 변화가 나타날 수 있다.

7) 피부 : 드물게 탈모증, 다모증, 발진, 가려움이 나타날 수 있다. 에스트로겐/프로게스테론 병용투여시, 피부 및 피하 이상증으로 갈반, 다형성 홍반, 홍반성 낭창, 혈관성 자반이 나타 날 수 있다.

8) 간장 : 드물게 담즙분비 정지의 담질환이 나타날 수 있다.

9) 기타 : 때때로 체중변화, 부종, 치매가 나타날 수 있다.

1) 정맥성 혈전색전증(VTE) : HRT는 DVT(정맥혈전증) 또는 폐색전증과 같은 VTE(정맥성 혈전색전증)의 위험성과 매우 관련이 있다. 무작위적 역학조사에서 위약투여군보다 위험성이 2 ～ 3배 높게 나타났다. 위약투여군에서, 50 ～ 59세의 여성환자는 5년간 VTE의 발생수가 1,000명당 3명이었고 60 ～ 69세 여성환자는 1,000명당 8명이 발생하였다. 5년간 HRT를 받은 50 ～ 59세 건강한 여성의 5년이상 VTE 누적발생수는 1,000명당 2 ～ 6(약 4명)명이었으며 60 ～ 69세 여성환자는 1,000명당 5 ～ 15(약 9명)명이 발생하였다. 이러한 발생건수는 치료후기보다 초기에 자주 나타났다

일반적으로 알려진 VTE 위험인자는 개인병력 또는 가족력, 중증비만(BMI > 30 kg/㎡) 그리고 전신홍반루푸스(SLE)가 있다. VTE중 정맥류성 정맥과의 상관성은 없다.

VTE병력 환자 또는 알려진 혈전증 환자는 VTE의 위험성이 증가된다. HRT는 위험성을 더 증가시킨다. 혈전색전증의 개인병력이나 강한 가족력 또는 재발성 특발성 발육부전(유산) 환자는 혈전색전성 소인을 제외하고 조사하도록 한다. 혈전색전 요인을 철저히 평가하고 항응고제치료를 시작할 때까지, 환자의 HRT사용은 금한다. 이미 항응고제로 치료하는 환자는 HRT의 유익성 및 위험성을 신중히 고려해야 한다.

장기간 부동상태, 심한 외상 또는 수술로 인해 VTE의 위험성이 일시적으로 증가할 수 있다. 수술후 모든 환자에 대해서는, 수술에 따르는 VTE 예방하기 위한 예방법을 실시하고 주의 깊게 관찰한다. 특수하게 복부나 하지의 외과적 특정 수술같이 장기간 부동자세로 있어야할 경우, 가능하다면, 일시적으로 4 ～ 6주간 HRT중단을 고려해야한다. 환자가 완전히 움직일 수 있을 때까지 치료를 재개하지 않는다.

치료시작후 VTE가 발전한다면, 약물은 중단해야한다. 잠재적인 혈전색전 징후(통증성 하지부종, 급작스런 흉통, 호흡곤란)가 나타나면 즉시 의사에게 알린다

2) 유방암 : 에스트로겐의존성 종양병력, 유방암의 병력이 있거나 가족력이 있는 환자는 유방암 발병 위헙성이 증가할 수 있으므로 투여하지 않는 것이 바람직하다. HRT의 치료상의 유익성과 위헙성을 평가하여 신중히 투여하고, 치료전과 치료 시작 후에는 정기적인 유방검사(유방조영술)을 받도록 한다.

무작위적 이중맹검 WHI연구와 백만명 여성연구(MWS)를 포함하는 역학연구에 따르면 수년간 HRT으로서 에스트로겐, 에스트로겐-프로게스테론 또는 티볼론을 복용한 여성에게서 유방암의 위험이 증가하였다. 모든 HRT에서, 단기간 사용에도 과도한 위험성은 나타났으며 복용기간에 따라 증가하였으나 치료 중단후 단기간내에 정상으로 회복되었다.

MWS에 따르면, 프로게스테론의 타임과는 상관없이 연속적으로 또는 꾸준히 병용투여시, CEE(conjugated equine estrogens) 또는 E2(estradiol)는 유방암의 위험성과 밀접하게 관련이 있었다. 다른 투여경로간의 위험성 차이는 없었다.

WHI연구에서, 계속적인 에스트로겐과 프로게스테론제품(CEE+MPA)의 병용투여는 위약군과 비교할 때 유방암의 크기가 미약하게 커졌으며 국소 림프절전이가 나타났다.

HRT중 에스트로겐-프로게스테론 병용치료는 유방암 방사선검사에 이상반응을 나타내는 유선조영상 밀도를 증가시켰다.

3) CAD(관상동맥질환) : 계속적인 에스트로겐/프로게스테론(MPA) 병용투여 무작위적 임상시험에서 심혈관계에 유익성은 없었다. 두 임상시험(WHI와 HERS : 심장 및 에스트로겐/프로게스테론 대체 연구)은 초년도 위약투여군에 비해 호르몬 투여군에서 관상동맥 심질환 발생위험이 증가하였고 유익성은 없었다. 다른 HRT제품들도 심혈관계 질병률과 사망률에 있어서 무작위적 임상시험효과의 데이터는 제한적이었다. 이러한 사항은 다른 HRT제품에 대하여 확대해석하기에는 불충분하다.

4) 뇌졸중 : WHI연구의 2차적 결과로서, 치료기간동안 계속적인 에스트로겐/프로게스테론 투여 받은 건강한 환자에게서 허혈성 뇌졸중의 위험성이 증가하였다. 호르몬대체요법을 실시하지 않은 여성의 경우, 5년이상 뇌졸중발생 환자는 50 ～ 59세 환자 1,000명중 3명이었으며 60 ～ 69세 환자 1,000명중 11명이었다. 5년간 에스트로겐/프로게스테론 투여환자의 경우, 50 ～ 59세 환자 1,000명중 0 ～ 3명(약 = 1명)이었으며, 60 ～ 69세 환자 1,000명중 1 ～ 9(약 = 4명)명이었다. 이러한 사항은 다른 HRT제품에 확대해석하기에는 불충분하다.

5) 자궁내막증식증 : 내막증식증 및 암의 발병 위험은 에스트로겐은 장기간 단독 투여시 증가한다. 비-자궁절제 여성에게 주기당 최소 12일(주기적 또는 계속적) 또는 매일(이 약과 같은 복합제) 프로게스테론 추가투여시 자궁내막증식증 및 암의 발생을 크게 감소했다.

치료초기 수개월간 파열에 의한 출혈 및 반점이 발생할 수 있다. 파열에 의한 출혈 및 반점이 치료중 또는 치료중단 후 지속되어 나타난다면, 그 이유를 조사하기위하여 자궁내막암을 배제한 자궁내막생검 실시한다.

6) 난소암 : 역학조사에서 자궁절제한 환자의 에스트로겐-단독 HRT(호르몬대체요법제) 장기사용은 난소암의 위험성이 증가와 관련이 있었다. 병용투여 HRT의 장기사용이 에스트로겐-단독제품보다 다른 위험성이 있는지 여부는 불확실하다.

7) 에스트로겐은 요저류를 일으킬 수 있으므로 심장 또는 신장기능 이상인 환자는 신중히 관찰되어야 한다. 에스트로겐은 체액 이상정체를 유발하므로 심장 또는 신장기능 이상자는 신중히 투여해야한다. 신부전환자는 이 약의 주성분 혈중농도가 증가하므로 면밀하게 관찰한다.

8) HRT로 담낭장애의 위험성이 증가된다는 것이 보고되어 있으므로, 간기능장애 환자에게 투여할 경우 담즙분비정지 또는 담낭담석증을 주의 깊게 관찰한다.

9) 치료 시작시에 혈관 폐색의 전조 증상일 가능성이 있는 편두통 또는 심한 두통이 나타나거나 어떤 다른 증상이 나타나면, 그 원인이 조사될 때까지 투여를 중지해야 한다.

10) 기타사항

(1) 에스트로겐은 TBG(갑상샘 결합 글로블린)를 상승시켜 총갑상샘 호르몬(PFI, T4치, T3치) 농도를 증가시킨다. T3레진 엡테이크 감소하면 TBG증가로 나타난다. 유리 T4와 유리 T3농도는 변하지 않는다. 혈청내 기타 결합단백질(CBG : 부신피질호르몬결합 글로불린, SHBG : 성호르몬 결합 글로불린)을 상승시켜 증가된 코르티코스테로이드 및 성스테로이드농도를 유발한다. 유리 또는 생물학적 활성호르몬 농도는 불변이다. 기타 플라즈마 프로테인(안지오텐시노겐/레닌 기질, 알파-안티트립신, 세루로플라스민)은 증가된다.

(2) 인지기능의 개선에 대한 정보는 불충분하다. 65세 이상의 환자에 계속적인 에스트로겐/프로게스테론 병용투여시 치매의 위험성은 증가되었다. 젊은 폐경기후 여성 또는 다른 HRT제에 적용시 불충분하다.

11) 치료중단 : 이 약 투여후 금기 증상이 나타나거나 황달 또는 간기능 저하, 혈압 급상승, 편두통형 두통의 발병, 임신할 경우에는 투여를 중단한다

12) 폐경후 증상을 치료하기위한 것으로, 호르몬대체요법(HRT)은 삶의 질에 영향을 주는 증상이 나타날 때에만 치료를 시작한다. 최소한 일년에 한번 신중하게 유익성과 위험성평가를 실시하고 HRT는 유익성이 위험성보다 높을 때까지 계속적으로 실시한다.

13) 의학적 검사/추적검사 : HRT 처음 또는 다시 실시하기 전에, 투약전 병력 및 가족력에 대해 면밀히 조사하도록 한다. 신체검사(골반 및 유방을 포함)는 지시에 따르고 금기 및 사용상 주의사항에 따라서 실시한다. 치료중, 정기검진은 각 여성환자에 적합하도록 자주 실시해야 한다. 여성환자는 유방에 어떠한 변화가 나타날 시에는 의사나 간호사에게 보고한다(유방암항 참고). 유선조영술을 포함한 진료는 현재 적합한 스크리닝을 수행하고 환자별 적합한 의학적 진료를 한다.

14) 운전이나 기계 조작시에 미치는 영향에 대해서는 밝혀진 바 없다.

15) 이 약은 피임제가 아니다.

1) 약물대사 호르몬과 약물대사효소를 유도하는 것으로 알려진 기질[CYP-450효소 유도약물들 : 항전간제(페노바비탈, 페니토인, 카르바마제핀) 및 항감염제(리팜피신, 리파부틴, 네비라핀, 에파비렌즈)]과 병용투여시, 에스트로겐/프로게스테론의 대사는 증가된다.

스테로이드호르몬과 수반되어 사용될 때, 강력한 억제제로 알려진 리토나비르와 넬피나비르는 정반대되는 특성을 나타낸다. 세인트존스워트(Hypericum perforatum)를 함유한 생약제제는 에스트로겐과 프로게스테론의 대사를 유도할 수 있다.

임상적으로, 에스트로겐과 프로게스테론의 대사증가는 유효성을 감소시키고 자궁출혈을 나타낼 수 있다.

2) 간 마이트로좀 효소 억제제(케토코나졸 등)와 병용투여시, 이 약의 에스트로겐 효과를 증가시킬 수 있다.

1) 임부

이 약은 임신중에는 투여하지 않는다. 이 약 투여중 임신이 되었다면 즉시 투약을 중지한다. 제한적으로 노출된 환자에 관한 자료 중 태아의 성분화에 초산메드록시프로게스테론(MPA)의 이상반응이 나타났다는 보고가 있었다.

에스트로겐과 프로게스테론 병용투여에 부주의하게 노출된 태아와 관련된 역학조사결과는 기형 또는 발생독성 작용이 나타나지 않았다.

2) 수유부

수유중에는 이 약을 투여하지 않는다.

에스트로겐 투여로 갑상샘기능 검사 및 간기능 검사치에 영향을 미칠 수 있다.

1) 에스트로겐 과량투여로 구역, 두통, 자궁출혈이 일어날 수 있으며, 그 증상에 따라서 대증요법을 실시한다. 고용량의 에스트로겐-함유 경구피임제가 유아에게 심각한 유해 작용을 주지 않았다. 에스트로겐 과량투여시 치료는 증상에 따른다.

2) 암치료를 위한 고용량의 MPA투여로 심각한 이상반응이 일어나지는 않았다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.

반드시 의사의 지시에 의해 사용할 것.

1) 성호르몬 의존성 전암상태(premalignant condition) 또는 종양이 있거나 의심(특히 자궁내막암종) 환자

2) 현존 유방암 또는 그 병력 또는 동 질환 의심 환자

3) 간종양을 앓고 있거나 병력이 있는 환자

4) 급성 간질환 또는 간기능 시험이 정상으로 돌아오지 않은 간질환의 병력이 있는 환자

5) 급성 동맥 혈전색전증(예, 심근경색, 뇌졸중) 환자 또는 그 병력이 있는 환자

6) 활동성 심재정맥혈전증이나 혈전색전증 또는 그 병력이 있는 환자

7) 선천성 지질대사 장애 환자

8) 중증의 고중성지방혈증 환자

9) 진단되지 않은 비정상적인 생식기 출혈 환자

10) 자궁내막증 환자

11) 유방병증(mastropathy)환자

12) 두빈 존슨 증후군(Dubin-Johnson Syndrome) 또는 로터 증후군(Rotor Syndrome) 환자

13) 겸상적혈구 빈혈 환자

14) 혈관질환을 수반한 심한 당뇨병 환자

15) 임신 헤르페스같이 포진성 발진의 병력이 있는 환자

16) 임신 중에 악화된 이경화증의 병력이 있는 환자

17) 임신 중에 황달 또는 전신 가려움의 병력이 있는 환자

18) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

19) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

20) 포르피린증 환자

21) 정맥 또는 동맥 혈전증의 고위험군 환자

22) 정맥혈전색전증 또는 그 병력(특히 심재정맥혈전증, 폐색전증)을 가진 환자

23) 알려진 혈전성향증을 가진 환자(C단백, S단백 또는 항트롬빈결핍증)

1) 아래의 항목에 하나라도 해당하거나, 과거에 해당하였고/또는 임신 기간중 악화되었거나 과거 호르몬 치료경험이 있었던 환자는 면밀히 관리한다.

(1) 평활근종 또는 자궁내막증

(2) 혈전색전증 위험인자 보유자

(3) 에스트로겐-의존성 종양 위험인자 보유자(예, 부모가 유방암)

(4) 고혈압

(5) 간질환(예, 간선종)

(6) 당뇨병

(7) 다발성경화증

(8) 담석증

(9) 편두통 또는 중증의 두통

(10) 전신홍반루푸스

(11) 간질

(12) 천식

(13) 골다공증

(14) 유방섬유낭포성질환

(15) 이경화증

(16) 심장 또는 신기능 장애

(17) 심한 지질대사 장애환자(고트리글리세리드증 환자)

2) 치료를 시작하기 전 위험성이 있는 환자에게 유방조영성을 실시하고 규칙적으로 이를 반복하도록 해야 한다.

3) 간 기능의 악화, 황달, 편두통성 두통이 새로 발생되거나 유의적인 혈압의 상승, 임신인 경우(이 약의 복용을 중지하고 즉시 의사에게 알려야 한다)

4) 비정상적이거나 불규칙적인 출혈이 발생하는 경우(자궁내막의 부인과 검사를 해야 한다)

5) 수술을 받은 경우(수술 후 기간 동안의 정맥혈전색전증 발생을 예방하기 위한 대책이 필요하다. 만약 예정된 수술(elective surgery)로 인해 장기적으로 움직일 수 없는 상태(prolonged immobilisation)가 예상된다면, 의사는 4 ～ 6주전에 호르몬대체요법을 일시적으로 중지할 것을 고려하여야 한다. 치료는 수술에서 완전히 회복된 후 활동이 가능하면 다시 시작해야 한다)

6) 정맥혈전색전증에 대한 과거력이 없는 환자이더라도, 젊은 나이에 혈전증의 과거력이 있는 1촌 혈족이 있는 경우

7) 만성 항혈전제 치료를 하는 여성(호르몬대체요법의 유익성과 위험성을 주의 깊게 고려하여야 한다)

1) 생식기계 및 유방 : 질출혈 양상 변화, 비정상적인 출혈, 도중출혈, 점상출혈(불규칙적인 출혈은 대개 치료가 지속됨에 따라 감소한다.), 무월경, 질분비물 변화, 월경전증후군 유사 증상, 유방통, 유방 긴장감 또는 유방확대

2) 소화기계 : 소화불량, 복부팽만, 구역, 구토, 복통

3) 피부 : 발진, 기미, 가려움, 습진, 두드러기, 여드름, 다모증, 탈모증, 결절성 홍반, 다형홍반 등 피부질환

4) 정신신경계 : 두통, 편두통, 어지럼, 불안, 우울, 피로

5) 기타 : 심계항진, 심질환, 부종, 근육통, 다리의 통증, 다리경련, 체중변화, 식욕증진, 성욕변화, 시각장애, 콘택즈랜즈 과민반응, 과민반응

6) 허가 후 6년 동안 국내에서 736명의 환자를 대상으로 이 약의 재심사를 위한 사용성적조사를 실시한 결과, 다음과 같은 이상반응이 116명(15.8 %)에서 138건(18.8 %) 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계가 있을 수 있는 것으로 보고된 이상반응으로는 발진, 가려움, 여드름, 구역, 소화불량, 하복부불쾌감, 복부팽만, 심계항진, 유방긴장감, 유방통, 유방확대, 월경간출혈(도중출혈, 점상출혈), 월경곤란증, 월경과다, 두통, 부종(안면부종 등), 체중증가, 통증(다리, 전신 등)이 있다.

(1) 소화기계 : 소화불량, 구역, 변비, 속쓰림, 상복부통, 하복부불쾌감, 고창 등 15건(2.0 %)

(2) 생식기계 : 월경간출혈(도중출혈, 점상출혈), 월경곤란증, 월경과다 등 24건(3.3 %)

(3) 유방 : 유방긴장감, 유방통, 유방확대 등 64건(8.7 %)

(4) 피부 : 발진, 가려움, 여드름, 기미 등 7건(1.0 %)

(5) 기타 : 두통, 부종(안면부종 등), 체중증가, 통증(다리, 전신 등), 어지럼, 심계항진, 호흡곤란, 빈뇨 등 28건(3.8 %)

1) 이 약은 배란을 억제하지 않아 피임효과가 없으므로 피임제로 사용할 수 없다.

2) 이 약을 투여할 경우, 호르몬 제제에 의한 피임법을 중단하고 비호르몬적 피임을 하도록 해야 한다.

3) 호르몬 대체요법을 처음으로 시작하거나 다시 시작하기 전에 금기 및 주의사항을 참고하여 환자의 병력을 조사해야 하며, 일반적인 의학적 검사 및 산부인과 검사(복부, 혈압, 유방, 골반조직, 자궁세포 검사 등)를 실시한 후 사용한다. 또한 이를 정기적으로 반복하여야 한다. 이들 검사의 빈도와 종류는 확립된 가이드라인에 근거하여야 하며, 개별 환자에게 적합하게 적용되어야 한다.

4) 특히 가족 중 유방암 병력이 있는 경우에는 반드시 치료 중 정기적으로 유방검사를 실시한다.

5) 간질환이 있다면 정기적으로 간기능을 검사해야 한다.

6) 환자가 정기적인 생리를 하고 있을 경우 이 약 1주기 복용 후 2 ～ 3일에 생리가 있게 된다. 만일 생리가 없다면 임신가능성을 확인해야 한다. 환자가 이미 폐경이 된 경우 이 약 1주기 복용 후 출혈이 있게 되나 반드시 그렇지는 않다.

7) 이 약의 복용으로 불규칙한 생리주기는 규칙적으로 변하게 된다. 불규칙한 생리주기가 효과적으로 치료되지 않을 경우 적절한 진단을 통해 장기의 기질성 질환을 배제시켜야 한다.

8) 이 약 복용 도중 출혈이 있을 경우 의사에게 알려야 하나 이 약의 복용을 중단할 필요는 없다.

9) 이 약 복용 중 파탄 출혈이 지속적으로 나타날 경우 자궁내막검사가 요구된다.

10) 일부 환자에서는 호르몬 대체요법의 사용으로 비정상적인 자궁 출혈, 유방통과 같은 에스트로겐 효과의 증진에 따른 바람직하지 않은 증상이 나타날 수 있다. 치료기간 동안 자주 또는 지속적으로 비정상적인 자궁출혈이 일어나는 경우 자궁내막검사를 실시한다.

11) 무작위 배정 임상시험 및 역학연구에서 호르몬대체요법에 의해 심재정맥혈전증 또는 폐색전증과 같은 정맥 혈전색전증의 위험성이 증가되는 것으로 확인되었다. 이들 연구에서 호르몬 대체요법을 받는 여성은 호르몬 대체요법을 받지 않은 여성에 비해 정맥혈전색전증의 위험이 2 ～ 3배 증가한 것으로 나타났다. 따라서 정맥 혈전색전증의 위험요인이 있는 환자에게 호르몬 대체요법을 처방하고자 할 경우에는 환자와의 상담을 통해서 위험성과 유익성을 충분히 고려해야 한다.

일반적으로 정맥혈전색전증의 위험인자로는 개인병력, 가족병력(직계가족 중 젊은 나이에 정맥혈전색전증이 발병한 경우에는 유전적 경향이 있음을 암시한다.), 중증의 비만증 등이 있으며, 정맥혈전색전증의 위험성은 나이에 따라 증가한다. 정맥혈전색전증에 있어서 정맥류의 역할은 명백하게 밝혀지지 않았다.

정맥 혈전색전증의 위험성은 장기간 부동 상태로 있거나 심한 외상, 수술 또는 외상으로 인한 수술 등에 의해 일시적으로 증가될 수 있다. 증상의 정도나 부동상태의 지속 기간에 따라 호르몬 대체요법의 일시적 중지도 고려해야 한다.

혈전으로 인한 증상 혹은 그러한 의심이 가는 증상이 나타나면 즉시 치료를 중단해야 한다.

12) 결합형 에스트로겐ㆍ메드록시프로게스테론아세테이트 복합제제를 지속적으로 투여한 2개의 대규모 임상시험 결과, 동 제제를 투여한 첫해에는 관상동맥질환의 위험이 증가될 가능성이 있으며, 그 이후에는 유익성이 없는 것으로 확인되었다. 결합형 에스트로겐을 단독으로 사용한 1개의 대규모 임상시험 결과, 50 ～ 59세의 여성에게 관상동맥질환을 잠재적으로 감소시켰으나, 총연구집단에서 전반적으로 유익성이 나타나지 않았다. 결합형 에스트로겐 단독 또는 메드록시프로게스테론아세테이트와의 복합제제로 실시한 2개의 대규모 임상시험에서 얻은 2차 결과로써, 뇌졸중 위험이 30 ～ 40 % 증가될 수 있음을 알 수 있었다. 이러한 결과가 다른 호르몬 대체요법제나 비경구 제제에도 적용되지는 명확하지 않다.

13) 호르몬 대체요법에 의해 65세 이상의 여성에게 치매 발병의 가능성이 증가될 수 있음이 결합형 에스트로겐 함유 제제를 사용한 임상시험에서 제한적으로 확인되었다.

다른 시험에서 관찰한 바와 같이 폐경 후 일찍 치료를 시작하면 이러한 위험을 감소시킬 수 있다. 다른 호르몬 대체요법제에도 이러한 사실이 적용되는지는 알려져 있지 않다.

14) 몇 년간 호르몬 대체요법을 받은 여성의 경우 유방암 위험성이 증가한다는 임상시험 및 관찰연구가 있었다.

51개의 역학연구 데이터를 재분석한 결과에 의하면 호르몬 대체요법을 받았던 여성에서 유방암 진단 가능성이 약간 증가되는 것으로 나타났다. 유방암의 전반적인 상대적 예상 위험도는 과반수의 연구에서 1과 2 사이였다. 이러한 결과는 조기진단 때문일 수도 있고 호르몬 대체요법의 영향일 수도 있고 또는 두 인자의 복합적 작용 때문일 수도 있다. 상대적인 위험은 치료기간이 지속됨에 따라 증가(치료년수당 2.3 %)하였고 호르몬 대체요법을 중단한 후 5년 내로 정상으로 돌아왔다. 이러한 호르몬 대체요법의 사용기간과 연관된 상대적 위험의 증가는 호르몬 대체요법을 사용하지 않지만 자연폐경이 지체되었을 때 상대적 위험의 증가에 비교(폐경지연 연차별 2.8 % 증가)할만하다. 에스트로겐 단독 제품을 사용하는 경우 위험이 감소하거나 적어도 위험이 더 이상 증가하지 않을 수도 있다.

현재 호르몬 대체요법을 사용하고 있거나 최근 사용하였던 사람에서 발견된 종양이 비사용자에 비해 분화가 더 잘된다는 것이 대부분의 연구에서 보고되었다. 유방 이외의 부분으로의 전이에 관한 데이터는 결론지어지지 않았다.

현재 또는 최근 호르몬 대체요법을 받은 여성에 있어 진단된 유방암은 호르몬 대체요법을 사용하지 않은 여성에게서 발견되는 유방암의 경우보다 좀 더 유방에 국한되어져 있는 듯하다. 호르몬 대체요법의 사용은 유방암으로 인한 사망의 증가와 관련되지 않을 것이다.

결합형 에스트로겐 단일제 또는 결합형 에스트로겐과 메드록시프로게스테론아세테이트 복합제를 이용한 2개의 대규모 무작위 시험에서, 약 6년간의 호르몬 대체요법 후 예상 위험률이 0.77(95 % CI : 0.59 ～ 1.01) 또는 1.24(95 % CI : 1.01 ～ 1.54)로 평가되었다. 다른 호르몬 대체요법제도 위험을 증가시키는 지는 알려져 있지 않다.

50세에서 70세 사이의 여성에 있어서, 호르몬 대체요법을 받지 않은 여성 1,000명당 약 45명의 여성이 유방암으로 진단받을 것이다. 50세에 호르몬 대체요법을 시작하여 5년간 호르몬 대체요법을 사용한 여성들의 경우, 70세에 이르기까지 여성 1,000명당 유방암이 2명 더 발견될 것으로 추정된다. 또한, 10년간 호르몬 대체요법을 사용한 여성의 경우는 1,000명당 6명이, 15년간 사용한 여성들은 1,000명당 12명이, 70세에 이르기까지 20년 동안 추가적으로 유방암이 발견될 것이다.

따라서 호르몬 대체요법 시 유방암으로 진단받을 위험성이 증가한다는 점을 환자와 상담하고 호르몬 대체요법의 알려진 이점과 비교ㆍ검토하는 것은 매우 중요하다.

호르몬 대체요법은 유방조영술 이미지의 밀도를 높여 어떤 경우에 있어 유방암의 방사선적 진단에 부정적인 영향을 미칠 수도 있다.

15) 에스트로겐 단일제제를 장기간 복용시, 자궁내막과다증식 또는 악성종양(자궁내막암 등)의 발생 위험이 증가한다. 이 약과 같이 복용주기 후반부에 12일간 프로게스토겐을 병용투여하는 것이 이러한 위험의 가능성을 감소시킨다는 것은 일반적으로 일치된 의견이다.

16) 이 약에 함유되어 있는 것과 같은 호르몬성분을 복용한 후, 드물게 양성 간종양 그리고 더 드물게는 몇몇의 경우에 생명을 위협하는 복부내출혈을 초래하는 악성 간종양이 관찰되었다. 심한 상복부 불편감, 간비대 또는 복부내출혈의 징후가 나타나면 감별진단시 간종양을 의심해 보아야 한다.

17) 에스트로겐은 담석 생성을 증가시킨다고 알려져 있다. 일부 여성들은 에스트로겐 치료 중 담낭증에 걸리기 쉽다. 또한 이 약과 같은 스테로이드 제제는 선천적 담즙분비이상 환자에게 황달을 일으킬 수 있다.

18) 임신 중이나 이전에 성호르몬을 사용하는 동안 담즙성 황달이나 담즙성 가려움이 나타났던 환자에게서 이러한 증상들이 재발하는 경우 호르몬 대체요법을 즉시 중단한다.

19) 중성지방의 농도가 심하지 않게 증가한 여성도 특별한 관찰이 필요하다. 이러한 여성에게 호르몬 대체요법을 사용하는 경우 급성 췌장염의 위험성을 내포하는 중성지방 농도의 증가로 이어질 수도 있다.

20) 호르몬 대체 요법에 의해 말초 인슐린 저항과 포도당 내성이 악화될 수 있으나 일반적으로 호르몬 대체요법제 사용 중에 당뇨병 처방을 바꿀 필요는 없다. 단, 당뇨병이 있는 여성의 경우 호르몬 대체요법을 실시하는 동안 주의 깊게 관찰한다.

21) 자궁근종은 에스트로겐의 영향 하에 크기가 증가할 수 있다. 자궁 근종의 크기 증가가 관찰되면 치료를 중단한다.

22) 이 약의 치료 중에 자궁내막증이 재발될 수 있으며 이러한 경우 치료를 중단한다.

23) 프로락틴종이 의심되는 경우 치료를 시작하기 전에 이러한 가능성을 배제시켜야 한다.

24) 때때로, 특히 임신성 흑피증이 있었던 여성에서 기미가 일어날 수 있다. 기미가 생기는 경향이 있는 여성은 호르몬 대체요법제 복용 중 태양이나 자외선에의 노출을 피하도록 한다.

25) 이 약 투여중에는 임신중 악화되기 쉬운 질환들(다발성 경화증, 간질, 당뇨병, 양성유방병증, 고혈압, 심질환 장애, 천식, 포르피린증, 강축증, 이경화증)에 대하여 신중히 관찰해야 한다.

26) 다음과 같은 질환은 호르몬 대체요법으로 인해 발생하거나 악화될 수 있다. 호르몬 대체요법과의 연관성에 대한 증거가 명확하지는 않으나, 다음과 같은 상태의 여성이 호르몬 대체요법을 받을 경우 신중히 모니터링하여야 한다.

: 간질, 양성 유방병증, 천식, 편두통, 포르피린증, 이경화증, 전신홍반루프스, 소무도병

27) 다음과 같은 경우에는 즉시 투여를 중지하고 의사와 상의해야 한다.

(1) 호르몬 대체요법을 시작한 후 정맥혈전색전증이 나타날 경우, 편두통성 두통 또는 빈번하고 비정상적으로 심한 두통이 처음으로 발생하거나 혈관폐색의 가능성이 있는 징후가 나타날 경우(욱신거리는 두통, 구역, 시력장애 같은 편두통의 첫 증상이 있는 환자, 편두통이 악화된 경우, 두통이 아주 심하거나 자주 발생할 경우, 갑작스런 시력 또는 청력장애, 정맥염, 흉부 또는 복부통증, 수족종창, 체부통증, 타진통, 혼몽, 갑작스런 기침, 헐떡거림, 호흡시 통증 등)

(2) 황달이 생기거나 임신이 되었을 경우

(3) 외상, 질환 또는 예정된 수술이 혈전증을 일으킬 위험이 있을 경우(장기간 움직이지 못하거나 큰 외상 또는 대수술시 정맥혈전색전증을 방지하기 위한 예방조처에 면밀한 주의를 기울여야 한다. 특히 복부수술이나 하지의 정형외과적 수술과 같이 수술 후 장기간 움직이지 못하기 쉬운 수술 시에는 가능하다면 수술 4주전부터 호르몬 대체요법 치료를 일시적으로 중단하는 것을 고려해야 한다)

(4) 혈압의 현저한 상승, 간질성 발작의 증가

(5) 존재하는 자궁근종의 크기가 커질 경우

28) 운전이나 기계조작에 미치는 영향에 대해서는 알려져 있지 않다.

1) 간 효소를 유도하는 약물들(예, 바르비탈계 약물, 바르벡사클론, 카르바마제핀, 페니토인, 프리미돈 등 항전간제, 항생제, 히단토인계 약물, 리팜피신 등) 또는 간 효소를 유도할 것으로 의심되는 약물(옥스카바제핀, 토피라메이트, 펠바메이트 그리세오풀빈 등)과 병용투여시 이 약의 대사를 촉진시켜 임상적 효과를 감소시킬 수 있다.

최대 효소 유도는 일반적으로 2 ～ 3주 내에는 나타나지 않으나 약물 치료 중단 후 최소 4주 간 지속될 수 있다.

2) 항생제의 병용은 이 약의 효과를 감소시킬 수 있다. 드물게 일부 항생제(예, 페니실린, 테트라사이클린)를 병용하는 경우 에스트라디올 농도의 감소가 관찰되었다.

3) 이 약이 포도당 내성에 미치는 영향에 따라 개인마다 경구용 당뇨병 치료제나 인슐린의 투여 요구량이 변경될 수 있다.

4) 기질 결합력이 큰 물질(예, 아세트아미노펜)은 약물 흡수 중 결합시스템을 경쟁적으로 저해하여 에스트라디올의 생체내이용률을 증가시킬 수 있다.

5) 호르몬 대체요법 중의 급성 알코올 섭취는 혈중에 순환하는 에스트라디올 농도의 증가를 야기할 수 있다.

6) 이 약이 아닌 다른 약물을 복용해야 한다면 의사와 상의하도록 한다. 이 약을 처방한 의사가 처방한 제제 이외의 다른 에스트로겐 제제를 복용해서는 안된다. 현재 복용하고 있는 다른 약물에 대하여 의문점이 있다면 의사와 상의하도록 한다.

7) 성 호르몬 제제의 사용은 간, 갑상샘, 부신 및 신장 기능, 코르티코스테로이드결합글로불린과 같은 (수송체) 단백질의 혈중농도, 지질/지단백 비율, 탄수화물 대사 관련 파라미터, 혈액응고 및 섬유소용해 관련 파라미터 등과 같은 생화학적 파라미터에 영향을 줄 수 있다.

호르몬 대체요법은 임신 및 수유기간 동안에는 사용해서는 안된다.

피임제나 호르몬 대체요법에 사용되는 스테로이드 호르몬으로 실시한 확대된 역학조사에 의하면, 임신하기 전에 이러한 호르몬을 사용한 여성에게서 태어난 소아에서 출생결함의 위험증가나 초기 임신 동안에 성호르몬을 부적절하게 투여 받았을 때 최기형성에 대한 효과는 나타나지 않았다.

적은 양의 성호르몬이 인간의 모유에서 검출되었다.

에스트로겐 투여로 갑상샘기능 검사 및 간기능 검사치에 영향을 미칠 수 있다.

과량투여로 인하여 나쁜 영향이 나타났다는 보고는 없으므로, 일반적으로 과량투여 시 치료할 필요는 없다. 특별한 해독제는 없으며 대증치료를 해야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.