한국노바티스(주)의 의약품 하이캄틴경질캡슐1밀리그램(토포테칸염산염) 상세정보및 약품식별 정보, 불투명한 분홍색의 경질 젤라틴 캡슐제

다른 세포독성 치료제와 마찬가지로 토포테칸은 중증의 골수 억제를 유발할 수 있다. 토포테칸으로 치료 받은 환자들에서 패혈증 및 패혈증으로 인한 사망을 유발할 수 있는 골수 억제가 보고된 적이 있다.

1) 이 약 또는 이 약의 성분에 과민반응을 보인 기왕력이 있는 환자

2) 수유 중인 환자

3) 최초 치료 주기 시작 전에 이미 중증 골수 억제(기저 호중구 수가 <1.5x10⁹/L 이고/또는 혈소판 수가 ≤100x10⁹/L)가 있는 환자

1) 재발성 소세포폐암 환자를 포함한 임상 시험에서 경구용 토포테칸 단독요법의 용량 제한 독성은 혈액학적 독성인 것으로 밝혀졌다. 독성은 예측 가능하였으며 가역적이었다. 혈액학적 또는 비혈액학적 누적 독성에 대한 징후는 없었다.

2) 표시된 혈액학적 및 비혈액학적 이상 반응과 관련된 발생 빈도는 경구용 토포테칸 요법과 관련되었거나 관련되었을 가능성이 있는 것으로 고려되는 이상 반응들에 대한 것이다.

3) 이상 반응을 기관계 및 발현빈도에 따라 아래에 정리하였다. 발현빈도는 다음과 같이 정의한다.; 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 때때로(≥1/1000, <1/100), 드물게(≥1/10000, <1/1000), 매우 드물게(<1/10000), 개별적인 보고 및 빈도가 알려지지 않은 이상 반응 포함(이용 가능한 자료로부터 빈도를 예측할 수 없음) 매우 흔하게, 흔하게, 때때로 보고된 이상반응들은 일반적으로 임상시험 자료로부터 결정되었다.

각각의 빈도 분류 내에서 이상 반응은 심각도가 감소하는 순서대로 나타내었다. 다음의 빈도들은 적응증과 제형에 따라 토포테칸의 표준 권장용량에서 측정된 것이다.

① 혈액 및 림프계 이상

매우 흔하게 : 열성 호중구 감소증, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈, 백혈구 감소증

흔하게 : 범혈구 감소증

빈도가 알려지지 않음: 중증 출혈(혈소판감소와 관련)

② 호흡기, 흉부 및 종격 이상

드물게 : 간질성 폐질환

③ 위장관계 이상

매우 흔하게 : 구역, 구토, 설사¹⁾ (모두 중증일 수 있음), 복통²⁾, 변비, 구내염,

흔하게 : 소화불량

¹⁾경구로 토포테칸을 복용한 경우, 이 약과 관련된 설사의 총 발생률은 3등급 4%, 4등급 0.4%를 포함하여 22%였다. 경구로 토포테칸을 복용할 때, 이 약과 관련된 설사는 65세 미만의 환자들(19%)에 비하여 65세 이상의 환자들(28%)에서 더 자주 발생하였다.

²⁾치명적인 호중구 감소성 결장염을 포함하는 호중구 감소성 결장염이 토포테칸으로 인한 호중구 감소증의 합병증으로서 발생했다는 보고가 있다.

④ 피부 및 피하조직 이상

매우 흔하게 : 탈모

흔하게 : 가려움증

⑤ 대사 및 영양 이상

매우 흔하게 : 식욕부진 (중증일 수 있음)

⑥ 감염

매우 흔하게 : 감염

흔하게 : 패혈증

⑦ 전신 이상 및 투여 부위 상태

매우 흔하게 : 피로, 무력증, 발열

흔하게 : 권태감

⑧ 면역계 이상

흔하게 : 발진을 포함한 과민반응

빈도가 알려지지 않음 : 아나필락시스 반응, 혈관 부종, 두드러기

⑨ 간-담도계 이상

흔하게: 고빌리루빈혈증

4) 위에 기술된 이상 반응의 발생률은 활동도(Performance Status)가 좋지 않은 환자들에서는 더 높은 빈도로 발생할 가능성이 있다.

5) 682명의 재발성 폐암 환자들(재발성 소세포폐암 환자 275명 및 재발성 비소세포폐암 환자 407명)에게 경구용 토포테칸 단독 요법을 투여한 2536 주기 투여한 통합 자료에 근거하여 안전성 자료가 제시되었다.

① 혈액학적

호중구 감소증: 중증 호중구 감소증(4등급- 호중구 수<0.5x10⁹/L)이 주기의 13% 중 환자의 32%에서 발생하였다. 중증 호중구 감소증이 나타나기까지의 시간에 대한 중앙값은 12일이었고 지속 기간의 중앙값은 7일이었다. 중증 호중구 감소증이 나타난 주기의 34%에서 지속 기간은 7일을 초과하였다. 첫 번째 주기에서 그 발생률은 20%였으며 4번째 주기까지 발생률은 8%였다. 감염, 패혈증 및 열성 호중구 감소증이 각각 환자의 17%, 2%, 4%에서 발생하였다. 패혈증으로 인한 사망은 환자의 1%에서 발생하였다. 범혈구 감소증이 보고되었다. 치료 주기의 8%에서 환자의 19%에게 과립구콜로니형성자극인자(G-CSF) 제제를 투여하였다.

혈소판 감소증: 중증 혈소판 감소증(4등급 - 혈소판 수는 10x10⁹/L 미만)이 주기의 2% 중 환자의 6%에서 발생했다. 중증 혈소판 감소증이 발생하기까지의 기간에 대한 중앙값은 15일 이었고, 지속 기간의 중앙값은 2.5일 이었다. 중증 혈소판 감소증이 나타난 주기의 18%에서 지속 기간은 7일을 초과하였다. 중등도의 혈소판 감소증(3등급 - 혈소판 수는 10.0-50.0x10⁹/L 사이)이 주기의 14% 중 환자의 29%에서 발생하였다. 주기의 4% 중 환자의 10%에서 혈소판 수혈을 하였다. 종양 출혈로 인한 사망을 포함하여 혈소판 감소증과 관련된 유의한 후유증이 드물게 보고되었다.

빈혈: 중등증-중증의 빈혈(3등급 및 4등급-Hb≤8.0g/dL)이 환자의 25% (주기의 12%)에서 발생하였다. 중등증-중증 빈혈이 발생하기까지의 시간에 대한 중앙값은 12일이었으며, 지속 기간에 대한 중앙값은 7일이었다. 중등증-중증 빈혈이 있었던 주기의 46%에서 지속 기간은 7일을 초과하였다. 환자의 30%(주기의 13%)에서 적혈구 수혈을 하였다. 주기의 8%에서 환자의 10%에게 적혈구생성인자를 투여하였다.

② 비혈액학적

가장 흔하게 보고된 비혈액학적 이상 반응은 구역(37%), 설사(29%), 피로(26%), 구토(24%), 탈모(21%) 및 식욕부진(18%)이었다. 모든 사례는 이 약과의 인과관계를 고려하지 않은 것이다. 토포테칸 투여와 관련이 있거나 관련되었을 가능성이 있는 것으로 보고된 중증 사례(CTC 등급 3/4)의 경우 그 발생률은 설사 5%, 피로 4%, 구토 3%, 구역 3%, 식욕부진 2%였다.

토포테칸 투여와 관련이 있거나 관련되었을 가능성이 있는 완전 탈모가 환자의 9%에서 관찰되었고 토포테칸 투여와 관련이 있거나 관련되었을 가능성이 있는 부분 탈모는 환자의 11%에서 관찰되었다.

비혈액학적 이상 반응과 관련한 치료적 처치로는 주기의 38% 중 환자의 47%에 항구토제를 투여하고, 주기의 6% 중 환자의 15%에 지사제를 투여한 것을 포함하였다. 주기의 24% 중 환자의 30%에게 5-HT3 길항제가 투여되었다. 주기의 5% 중 환자의 13%에게 로페라미드가 투여되었다. 2등급 이상의 설사가 발생하기까지의 기간에 대한 중앙값은 9일이었다.

※ 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 99명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 89.9%(89/99명, 총 466건)로 보고되었다.

중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 26.3%(26/99명, 총 57건)로 폐렴 8.1%(8/99명, 8건), 상태악화 6.1%(6/99명, 6건), 호중구감소증 5.1%(5/99명, 5건), 발열성호중구감소증, 빈혈 각 4.0%(4/99명, 4건), 패혈증, 호흡곤란 각 3.0%(3/99명, 3건), 백혈구감소증, 산증, 설사, 혈소판감소증 각 2.0%(2/99명), 가슴통증, 골수기능억제, 근육골격통증, 근육통, 말초부종, 무력증, 복통, 심근경색증, 장천공, 저단백혈증, 저산소증, 질소혈증, 창자괴저, 척추골절, 출혈성십이지장궤양, 충수돌기염 각 1.0%(1/99명, 1건)로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응의 발현율은 15.2%(15/99명, 총 31건)로, 호중구감소증 5.1%(5/99명, 5건), 발열성호중구감소증 4.0%(4/99명, 4건), 빈혈, 패혈증, 폐렴, 호흡곤란 각 3.0%(3/99명, 3건), 백혈구감소증, 산증, 설사, 혈소판감소증 각 2.0%(2/99명, 2건), 골수기능억제, 근육통, 저산소증, 질소혈증 각 1.0%(1/99명, 1건)이 보고되었다.

예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 54.6%(54/99명, 총 112건)로 보고되었으며, 폐렴 8.1%(8/99명, 8건), 어지러움 7.1%(7/99명, 8건), 호흡곤란 7.1%(7/99명, 7건), 상태악화 6.1%(6/99명, 6건), 기침, 두통 각 5.1%(5/99명, 5건), 발열성호중구감소증, 호중구감소증 각 4.0%(4/99명, 4건), 가슴통증, 근육통, 부종, 비염, 통증, SGPT증가 각 3.0%(3/99명, 3건), 가래질환, 객혈, 질소혈증, 고칼륨혈증, 불면증, 산증, 상기도감염, 오한으로인한떨림, 인두염, 저칼륨혈증, SGOT증가 각 2.0%(2/99명, 2건), 고혈당증 1.1%(1/99명, 2건), 골수기능억제, 구강건조, 근육골격통증, 기립성저혈압, 뇌전이, 대상포진, 말초부종, 배뇨곤란, 복시, 부비동염, 빈뇨, 빈맥, 섬망, 신경병증, 심근경색증, 얼굴부종, 자색반, 장천공, 저나트륨혈증, 저단백혈증, 저산소증, 저칼슘혈증, 전립선비대, 창자괴저, 출혈성십이지장궤양, 척추골절, 충수돌기염, 코피, 토혈, 허리통증 각 1.1%(1/99명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 22.2%(22/99명, 총 43건)로 어지러움 5.1%(5/99명, 5건), 근육통, 폐렴, SGPT증가 각 3.0%(3/99명, 3건), 고칼륨혈증, 부종, 산증, 오한으로인한떨림, 인두염, 저칼륨혈증, 질소혈증, SGOT증가 각 2.0%(2/99명, 2건), 객혈, 골수기능억제, 대상포진, 두통, 부비동염, 빈뇨, 상기도감염, 섬망, 신경병증, 저산소증, 저칼륨혈증, 코피, 토혈, 호흡곤란 각 1.1%(1/99명, 1건)가 보고되었다.

1) 혈액학적 독성이 용량과 관련되어 있으므로 혈소판을 포함한 전혈구수를 정기적으로 모니터링하여야 한다.

2) 다른 세포독성 약물과 마찬가지로, 이 약은 중증의 골수억제를 유발할 수 있다. 토포테칸을 투여받은 환자들에서 패혈증 및 패혈증으로 인한 사망을 일으키는 골수억제가 보고되었다.

3) 토포테칸으로 인한 호중구 감소증은 호중구 감소성 결장염을 유발할 수 있다. 토포테칸을 투여한 임상 시험에서 호중구 감소성 결장염으로 인한 사망이 보고된 적이 있다. 발열, 호중구 감소증 및 이에 합당한 복통 양상을 보이는 환자의 경우 호중구 감소성 결장염일 가능성을 고려해야 한다.

4) 토포테칸은 간질성 폐질환(ILD)과 연관되어 있었으며, 그 중 일부는 치명적이었다. 잠재 위험 요소들은 간질성 폐질환, 폐 섬유화, 폐암, 흉부의 방사성 노출, 그리고 호흡독성약물 및/또는 집락자극인자의 사용을 포함한다. 환자들은 간질성 폐질환을 나타내는 폐 관련 증상들(:기침, 발열, 호흡곤란 및/또는 저산소증)에 대한 모니터링이 이루어져야 하고, 만약 간질성 폐질환이 새롭게 진단되면, 이 약의 사용을 중지해야 한다.

5) 토포테칸 및 시스플라틴과 병용한 토포테칸은 임상적 의의가 있는 혈소판 감소증과 흔하게 관련되어 있다. 예를 들어 종양 출혈의 위험이 증가되어 있는 환자들의 경우 치료시 이러한 사항을 고려해야 한다.

6) 예상했던 대로, 활동도가 좋지 않은(Performance Status>1) 환자들은 반응률이 낮았으며 발열, 감염 및 패혈증 같은 합병증의 발생률이 높았다. 환자들의 활동도(Performance Status)가 3으로 악화되지 않았다는 것을 확인하기 위해 치료시 정확한 활동도(Performance Status) 평가가 중요하다.

7) 토포테칸은 일부가 신장 배설을 통해 제거되므로 신장애는 토포테칸에 대한 노출 증가를 유발할 수 있다. 크레아티닌 청소율이 60mL/min 미만인 환자에 대한 경구용 토포테칸의 권장 투여량은 확립되지 않았다. 심각한 신장 기능부전인(크레아티닌 청소율 <20mL/min) 환자에 대한 경구용 또는 정맥 주입용 토포테칸의 사용 경험은 충분하지 않다. 이러한 환자들에게 토포테칸을 사용하는 것은 권장되지 않는다.

8) 소수의 간기능 장애 환자들(혈청 빌리루빈 1.5-10mg/dL)에게 3주 간격으로 5일 동안 토포테칸 1.5mg/m²을 정맥 투여하였다. 토포테칸의 청소율 감소가 관찰되었으나 이 환자군에 대한 권장 용량을 확립하기에는 자료가 충분하지 않았다. 심각한 간기능 부전 환자(혈청 빌리루빈≥10mg/dL)에서의 토포테칸의 사용 경험은 충분하지 않다. 이러한 환자들에게 토포테칸을 사용하는 것은 권장되지 않는다.

9) 경구용 토포테칸으로 치료하는 동안 입원이 필요한 중증 설사를 포함한 설사가 보고되었다. 설사의 발생률은 정맥주사로 토포테칸을 투여받는 경우에 비하여, 경구용 토포테칸을 투여 받는 경우에 더 높게 보고되었다. 경구용 토포테칸과 관련된 설사는 약물과 관련된 호중구 감소증 및 이에 대한 후유증과 동시에 발생하였다. 또한, 재발성 소세포폐암 환자들에서 65세 이상의 환자가 65세 미만의 환자에 비하여 중증의 설사 및 이후 입원에 대하여 더 높은 위험도를 나타내었다. 약물 투여 전 이상 반응에 대해 환자와 상담하고 설사의 조기 및 모든 증상/징후에 대하여 적극적으로 관리하는 것이 중요하다. 암 치료로 인한 설사는 높은 이환률과 관련이 있으며 생명을 위협할 수 있다. 경구용 토포테칸으로 치료하는 동안 설사가 발생한 경우 의사는 적극적으로 설사를 관리해야 한다. 암 치료로 인한 설사의 적극적인 관리를 기술하는 임상적 가이드라인은 환자와의 의사소통 및 인식, 조기 경고 징후의 인지, 지사제 및 항생제의 사용, 입원 필요성에 대한 상세한 권장 사항을 포함하고 있다.

10) 다음과 같은 임상 상황에는 정맥 주입용 토포테칸의 사용을 고려하여야 한다. ; 조절되지 않는 구토, 연하 곤란, 조절되지 않는 설사, 위장관 운동성 및 약물 흡수를 변화시킬 수 있는 임상적 상태 및 약물 요법

11) 운전 및 기계 조작에 대한 영향 : 운전 및 기계 조작에 대한 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다. 그러나 피로 및 무력증이 계속되는 경우 운전이나 기계 조작에 주의를 기울여야 한다.

1) 토포테칸은 사람의 P450 효소를 억제하지 않는다. 사람에게 정맥 투여한 시험에서 그라니세트론, 온단세트론, 모르핀 또는 코르티코스테로이드와의 병용 투여는 총 토포테칸(활성 및 비활성 형태)의 약동학에 유의한 영향을 미치는 것으로 보이지 않았다.

2) 토포테칸은 ABCB1(P-당단백) 및 ABCG2(BCRP)의 기질이다. ABCB1 및 ABCG2 저해제를 경구용 토포테칸과 병용투여했을 때 토포테칸의 노출이 증가한 것으로 나타났다.

3) 사이클로스포린 A(ABCB1, ABCC1 [MRP-1] 및 CYP3A4 저해제)를 경구용 토포테칸과 병용투여했을 때 토포테칸의 AUC가 대조군에 비해 약 2-2.5배 증가하였다. 환자들이 경구용 토포테칸을 ABCG2나 ABCB1을 저해하는 약물과 함께 투여 받을 시에는, 이상반응에 대하여 주의 깊게 모니터링하여야 한다.

4) 이 약을 다른 골수억제 세포독성 약물과 병용하는 경우, 다른 세포독성 약물(paclitaxel 또는 etoposide)과 병용투여할 때보다 더 증가된 골수억제가 나타날 가능성이 있으므로, 내약성을 개선시키기 위해 각 치료 약물의 용량 감소가 필요할 수 있다. 그러나 백금 제제(예를 들어, 시스플라틴이나 카포플라틴)와 병용 시에는 백금 제제를 토포테칸 투여 1일째에 투여하는 지, 5일째에 투여하는 지에 따라 뚜렷한 투여 순서-의존성 상호 작용이 있다. 시스플라틴이나 카포플라틴을 토포테칸 투여 1일째에 투여하는 경우에는 내약성 개선을 위해 이들 제제를 토포테칸 투여 5일째에 투여하는 경우에 비해 더 낮은 용량을 투여해야 한다. 현재 경구용 토포테칸을 다른 화학요법제와 병용한 경험은 제한적이다.

5) 라니티딘과 병용하였을 때 토포테칸의 약동학은 전반적으로 변화가 없었다.

1) 다른 모든 세포독성 화학요법제와 마찬가지로 이 약을 투여 받는 환자 및 배우자에게 효과적인 피임 방법을 취하도록 조언하여야 한다.

2) 토포테칸은 비임상 시험에서 배-태자 치사 및 기형을 유발하는 것으로 증명되었다. 다른 세포독성 의약품들과 마찬가지로 토포테칸은 태자에 대한 위해를 유발할 수 있으므로 임신 가능성이 있는 여성에게 토포테칸으로 치료를 받는 동안은 임신하지 않도록 조언하여야 한다. 만약 임신 중에 토포테칸을 사용하거나, 토포테칸으로의 치료 중에 임신하게 된 경우 환자에게 태아에 대한 위해 가능성에 대해 경고하여야 한다.

3) 수유 중에는 토포테칸을 사용해서는 안된다. 토포테칸이 사람의 유즙으로 배설되는 지의 여부는 알려지지 않았지만, 치료 시작 시에는 수유를 중단하여야 한다.

4) 랫드에 대한 생식 독성 시험에서 수컷 및 암컷의 수태능에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 그러나 다른 세포독성 의약품들과 마찬가지로 토포테칸은 유전독성이 있으며 수컷의 수태능을 포함한 수태능에 대한 영향을 배제할 수 없다.

이 약을 경구 투여한 환자에서 과량투여(처방용량의 최대 5배)가 보고되었다. 과량투여시 예상되는 주요 합병증은 골수억제 및 점막염이다. 과량투여시 관찰된 증상 및 징후는 이 약과 연관이 있는 것으로 알려진 이상반응과 일치하였다(“3.이상반응” 참조).

이 약 과량 투여시 해독제로 알려진 것은 없다. 임상적 지시에 따라 추가적인 관리가 이루어져야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의하도록 한다.

3) 이 약은 냉장 보관(2℃-8℃)한다.

4) 차광을 위해 블리스터는 상자 안에 넣어 보관한다.

5) 얼리지 않는다.

6) 이 약을 부수거나 캡슐을 열어서는 안된다.

토포테칸은 작용 기전으로 인하여 in vitro에서 포유류동물의 세포(마우스 림프종세포와 사람의 림프구)에 대하여, in vivo에서 마우스 골수세포에 대하여 유전독성이 있다. 토포테칸은 또한 랫드와 토끼에게 투여시 배태자 치사율의 원인이 됨이 밝혀졌다.

랫드에 대한 토포테칸의 생식독성 시험에서 수컷과 암컷의 생식능력에 영향을 미치지 않았다. 그러나 암컷에서는 과다배란과 착상전 실패가 약간 증가하는 것이 관찰되었다.

토포테칸의 발암성에 대한 가능성은 연구된 바 없다.