(주)한독의 의약품 트리테이스플러스정5/25mg 상세정보및 약품식별 정보, 흰색 또는 거의 흰색의 양면에 홈이 파인 정제

1) 머리, 목 또는 사지에서의 혈관부종 : 이 약의 성분인 라미프릴과 같은 ACE 저해제를 투여 받은 환자에서 얼굴, 사지, 입술, 혀, 후두, 성문에 혈관부종이 발생했다는 보고가 있다.

이 약의 투여 중 혈관부종이 나타나면 환자는 즉시 의사에게 알려야 하며, 약의 투여를 즉시 중단하고 응급 치료를 실시한다. 후두 부종과 관련 있는 혈관 부종은 치명적이다. 생명을 위협하는 혈관부종에 대한 응급치료는 ECG와 혈압을 모니터링하면서 즉각적으로 에피네프린을 피하 투여하거나 천천히 정맥투여하는 것이다. 그 후 적어도 12~24시간은 입원치료를 받아야 하며, 증상이 완전히 사라진 후에 퇴원해야 한다. 혈관부종이 나타나는 경우에는 다른 ACE 저해제 또는 유사한 복합제를 투여해서는 안 된다.

2) 장에서의 혈관부종 : ACE 저해제를 투여 받은 환자에서 장의 혈관부종이 보고된 바 있다. 이러한 환자들은 복통(구역 또는 구토가 있거나 없을 수도 있다.) 증상을 나타내었고 일부는 얼굴의 혈관부종을 동반하였다. 장의 혈관부종과 관련된 증상은 ACE저해제의 투약을 중지한 후에 없어졌다.

3) 이 약의 성분인 라미프릴과 같은 ACE 저해제를 임신 제2기 및 제3기 각 3개월 중에 투여하는 경우 자라나는 태아의 손상 또는 심지어 사망까지 일으킬 수 있다. 임신이 진단된 경우에는 가능한 빨리 이 약의 투여를 중단해야 한다. (7.임부 및 수유부에 대한 투여 항 참조)

4) 소아나, 신장 기능이 심하게 손상된 환자(체표면적 1.73m2당 크레아티닌 청소율 20㎖/분 이하) 또는 투석 환자에서의 이 약의 임상경험은 충분하지 않다.

1) 라미프릴 및 다른 ACE 저해제, 히드로클로로티아지드 및 다른 티아지드계 이뇨제, 설폰아미드 또는 이 약의 다른 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 혈관부종 및 그 병력이 있는 환자

3) 중증 신기능장애 환자 (체표면적 1.73m2당 크레아티닌 청소율 30mL/min 미만) 또는 투석 환자(히드로클로로티아지드가 효과 없음)

4) 중증 간기능장애 환자

5) 전해질 불균형 환자(예, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 고칼슘혈증, 고칼륨혈증 등, 이 약의 투여로 전해질 불균형이 악화될 수 있다.)

6) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인, 수유부

7) 혈행역학적으로 유의한 양측성 또는 단일 신장에서의 편측성 신동맥 협착이 있는 환자

8) 혈행역학적으로 유의한 좌심실 유입 또는 유출 장애(예, 대동맥판 또는 승모판의 협착)가 있는 환자

9) 특정한 고투과막(예, 폴리아크릴로니트릴막)을 이용하여 혈액여과 또는 투석을 시행하거나 황산덱스트란을 이용하여 LDL-성분 채집술을 시행하는 환자(심각한 아나필락시양 과민반응이 일어날 수 있다. 6. 상호작용항 참조)

10) 원발성 고알도스테론혈증 환자

11) 소아

12) 네프릴리신(NEP) 저해제를 투여중이거나 투여 중단 후 36시간이 지나지 않은 환자(6. 상호작용항 참조)

1) 레닌-안지오텐신계가 과도하게 흥분되어 있는 환자 : 특히, ACE 저해제를 처음 투여하거나, 이뇨제를 처음으로 병용투여하거나 또는 ACE 저해제나 병용하는 이뇨제의 양을 처음으로 증량하는 경우, ACE 저해작용에 의해 급격한 혈압강하와 신기능 손상의 위험이 있으므로, 급격한 혈압강하가 더 이상 예상되지 않을 때까지, 혈압을 주의깊게 모니터링해야 한다.

레닌-안지오텐신계가 과도하게 흥분될 소지가 있는 환자는 다음과 같으며, 이러한 환자는 특히 치료 초기에 의학적인 감독이 필요하다.

- 중증의, 특히 악성고혈압환자

- 심부전환자

- 혈행역학적으로 유의한 좌심실 유입 또는 유출 장애 (예, 대동맥판 또는 승모판의 협착) 환자

- 혈행역학적으로 유의한 신동맥 협착증 환자 : 특히 투여초기에 신기능을 면밀히 모니터링 한다.

- 과거에 이뇨제를 투여받았던 환자

- 체액 또는 염류가 고갈되거나 고갈될 가능성이 있는 환자 : 과도한 혈압강하나 신기능 손상을 방지하기 위하여 이 약 투여전에 탈수, 혈액량 감소, 염류 고갈 증상 등은 교정되어야 한다. 심부전환자의 경우에는 혈액량이 과부하되지 않도록 유의하면서 교정한다. 체액 또는 염류의 고갈은 체액 또는 염류의 섭취가 불충분하거나 설사, 구토, 과도한 발한 등으로 체액 또는 염류의 교환이 부적절한 경우 초래될 수 있다.

2) 현저한 혈압강하의 위험이 있는 환자: 예상치 못한 급격한 혈압강하로 심각한 위험이 예상되는 환자 (예, 혈행역학적으로 유의한 관상동맥 협착증이나 뇌혈관 협착증 환자) 의 경우에는 특별한 의학적인 감독이 필요하다.

3) 다음 환자들은 투여 초기 몇 주 동안 특히 신기능을 면밀히 모니터링 한다.

- 심부전환자

- 혈행역학적으로 유의하지 않거나 또는 유의한 편측성 신동맥 협착증 환자를 포함한 신혈관 질환자

- 신기능 손상 환자

- 신장이식 환자

- 고령자

4) 신기능이 손상된 환자의 경우 더욱 자주 혈청 칼륨 농도를 모니터링해야 한다. 칼륨 보존 이뇨제(예, 스피로노락톤)나 칼륨 보급제를 투여하고 있는 경우에도 매우 잦은 모니터링이 필요하다.

5) 이 약의 투여초기 단계에 있는 환자, 신기능이 손상된 환자, 특히 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 경피증과 같은 교원성 질환(collagen disease)을 동반한 환자, 혈구수의 변화를 야기할 수 있는 다른 약물을 병용투여 하고 있는 환자에서는 급격한 백혈구 감소증 등 의 혈액학적 이상반응이 나타날 가능성이 크므로 이러한 경우에는 더욱 자주 백혈구수 검사를 실시한다.

6) 간기능장애 환자 : 이 약의 성분인 라미프릴은 전구약물로서 간에서 활성물질로 대사되기 때문에 간기능이 손상된 환자의 경우에는 특히 주의가 요구되며 신중히 모니터링 한다. 간 에스테라제의 효소활성저하에 의하여 모체화합물의 대사, 즉 생리활성물질인 라미프릴라트의 형성이 지연되어 이 약의 혈중농도가 현저히 증가될 수 있다.

간기능이 손상된 환자에게 라미프릴을 투여하면 약에 대한 반응이 증가하거나 줄어들 수 있다. 또한 부종 및/또는 복수를 동반한 중증 간경변증 환자는 레닌-안지오텐신계가 과도하게 활성화될 수 있다.

1) 이 약이나 이 약의 성분인 라미프릴과 히드로클로로티아지드, 또는 기타 ACE 저해제나 유사한 이뇨제를 투여했을 때 다음과 같은 이상반응들이 관찰된 바 있다. 많은 이상반응들이 이 약에 의한 혈관확장 및 혈압강하에 기인한 것이며, 다른 일부 이상반응(전해질 불균형, 점막의 염증반응 또는 아나필락토이드 반응 등)은 이 약의 ACE 저해 또는 각 성분의 약리학적 효과에 의한 것이다.

이상반응의 발생빈도는 다음과 같이 정의한다.;

매우 흔하게(≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100 , < 1/10); 때때로 (≥ 1/1,000,< 1/100); 드물게 (≥ 1/10,000, < 1/1,000); 매우 드물게(< 1/10,000), 알려지지 않은 빈도(활용한 정보로부터 추산이 불가능함)

각각의 빈도 분류 내에서 이상반응은 심각한 순서대로 기재되었다.

2) 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 6,434명의 환자를 대상으로 실시한 사용성적조사 결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 2.13%(137명/6,434명, 140건)이었고, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 2.05%(132명/6,434명, 133건)이었다. 주된 약물유해반응은 ‘기침’ 1.82%(117명/6,434명, 117건)이었으며, 0.1% 미만(드물게)으로 보고된 약물유해반응을 기관별로 분류하면 다음과 같다.

- 심혈관계 : 두근거림, 빈맥, 저혈압, 말초부종

- 중추 및 말초 신경계 : 현기증, 두통

- 호흡기계 : 호흡곤란

- 위장관계 : 구토

- 신장 및 비뇨기계 : 신장애

- 피부 및 피하조직 : 피부변색

- 골근격계 : 근육경련

- 대사 및 영양 : 혈중요산 증가

- 정신 신경계 : 성욕 감소

이 중 예상하지 못한 약물유해반응은 피부변색 0.02%(1건, 1명/6,434명), 중대한 약물유해반응은 저혈압 0.02%(1건, 1명/6,434명)이었다.

국내 시판 후 조사기간 동안 자발적으로 보고된 유해사례는 현기증 1건, 부종 1건이 있었다. 이는 불확실한 규모의 인구집단으로부터 보고되었으므로, 그 빈도 및 이 약과의 인과관계를 확실히 추정하기가 어렵다.

1) 이 약을 투여하는 환자는 정기적인 의학적인 감독이 필요하며, 특히 정기적으로 혈청 칼륨, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 요산농도, 혈당 및 백혈구 수를 모니터링 해야 한다.(백혈구 수 모니터링을 통하여 백혈구감소증을 발견할 수 있다.)

2) 이 약을 투여하기 전 반드시 신기능을 확인하고 투여하는 동안, 특히 투여초기 몇 주간은 면밀히 신기능을 모니터링 한다.

3) 급격한 혈압강하 정도를 평가하기 위하여 반복적인 혈압 측정이 필요하다. 일반적으로 이 약을 처음 투여한 후, 용량을 증가하고 처음 투여한 후에 혈압을 측정하며, 더 이상의 급격한 혈압강하가 예상되지 않을 때까지 측정한다. 과도한 혈압강하가 일어나면, 편평한 곳에 다리를 올린 자세로 환자를 눕히고 체액을 보충해 주며 기타 필요한 응급 처치를 해야 한다. 일단 혈압과 체액의 균형이 적절한 수준으로 회복되면, 일반적으로 이 약을 계속 투여할 수 있다.

4) 백혈구 감소증에 의하여 면역 저하증상(예, 발열, 림프절 비대, 편도염)이 나타나거나 혈소판 감소에 의한 출혈 경향 증상(예, 자반, 점상 출혈, 조절하기 어려운 잇몸출혈)이 나타나는 경우에는 혈액 조성을 검사한다.

5) 기침 : 모든 ACE 저해제는 내인성 브래디키닌(bradykinin)의 억제로 인하여 지속적인 마른 기침이 보고되었으며, 치료를 중단하면 이 증상은 사라진다. ACE 저해제로 인하여 발현된 기침은 일반적인 기침과 다르게 고려되어야 한다.

1) 다음 경우에는 함께 사용하지 말 것

- ACE 저해제 복용중에 특정한 고투과막(예, 폴리아크릴로니트릴막)을 이용하여 투석 또는 혈액 여과를 하거나 황산덱스트란을 이용하여 LDL-성분채집술을 실시하는 경우, 생명을 위협하는 심각한 아나필락시양 과민반응이 일어날 수 있다. 따라서 이 약을 투여하는 경우 이러한 음전하를 띤 투과막의 사용을 피해야 한다.(2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참고)

- 네프릴리신(Neutral endopeptidase; NEP) 저해제(예, 사쿠비트릴, 라세카도트릴)와 병용투여하는 환자에서 혈관부종의 위험이 증가할 수 있다.

2) 병용투여가 권장되지 않는 약물

- 혈청칼륨을 상승시키는 약물(예, 스피로노락톤, 아밀로라이드 및 트리암테렌 등의 칼륨 보존성 이뇨제 또는 칼륨보급제 등)을 병용투여하는 경우에는 고칼륨혈증이 나타날 수 있다. 이러한 약물과 병용투여시에는 신중히 모니터링 한다.

3) 병용투여시 주의를 요하는 약물

- 이뇨제나 다른 혈압강하제 또는 혈압을 강하시키는 작용이 있는 약물(예, 질산염 제제, 삼환계 항우울제, 마취제 등)을 병용투여하는 경우에는 이 약에 의한 혈압강하작용이 증가될 수 있다. 이뇨제 치료를 병행하고 있는 환자는 혈청내 나트륨의 농도를 정기적으로 모니터링해야 한다.

- 혈압을 상승시키는 약물(에피네프린과 같은 교감신경 유사약)을 병용투여하는 경우에는 이 약의 혈압강하작용이 감소될 수 있으므로, 주의깊게 혈압을 모니터링해야 한다. 히드로클로르티아지드에 의해 혈압 상승 작용이 있는 교감신경 유사약의 효과가 약화될 수 있다.

- 면역억제제, 세포증식억제제, 전신성 부신피질호르몬, 프로카인아미드, 알로푸리놀 또는 혈액 조성의 변화를 야기할 수 있는 다른 약물을 병용투여하는 경우에는 혈액학적 조성이 변화되어 혈액학적 이상반응이 증가할 수 있다.

- 리튬을 병용투여하는 경우에는 심장독성 및 신경독성 등 리튬독성이 증가될 수 있으므로 혈중 리튬농도를 신중히 모니터링하고 용량을 조절한다(리튬의 배설을 감소시켜 혈중 리튬농도가 증가한다).

- ACE 저해제에 의해 인슐린 저항성이 감소하여 저혈당 반응이 나타날 수 있다. 그러므로, 혈당강하제(예, 인슐린 또는 설포닐우레아계 약물)를 병용투여하는 경우에는 혈당강하작용이 증가될 수 있고 히드로클로르티아지드는 혈당강하작용을 감소시킬 수 있으므로 특히 병용투여 초기에 혈당을 신중하게 모니터링한다.

- mTOR(mammalian target of rapamycin) 저해제(예, 템시롤리무스, 시롤리무스, 에베로리무스)와 병용투여하는 환자에서 혈관부종의 위험이 증가할 수 있다.

4) 병용투여시 고려가 필요한 사항

- 비스테로이드성 소염진통제(예, 페닐부타존, 인도메타신 등), 아스피린 및 항류마티스 약물과 병용투여하는 경우에는 이 약의 혈압강하작용이 감소될 수 있으며, 신기능 악화가 가속화되고, 혈청내 칼륨 농도가 증가될 수 있다.

- 헤파린과의 병용 투여로 혈청 칼륨농도가 증가될 수 있다.

- 코르티코스테로이드, 카르베녹솔론, 다량의 감초, 다른 칼륨 배설 촉진제 또는 장기간 설사약을 병용투여하는 경우에는 저칼륨혈증을 촉진할 수 있다.

- 디기탈리스 제제를 병용투여하는 경우에는 전해질 농도 변화에 의하여 디기탈리스의 독성(예, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증)이 심화될 수 있다.

- 메틸도파를 병용투여하는 경우에는 용혈을 유발할 수 있다.

- 내복용 이온 교환제(예, 콜레스티라민 등)를 병용투여하는 경우에는 히드로클로로티아지드의 흡수를 억제한다.

- 큐라레 종류 근이완제를 병용투여하는 경우에는 이 약에 의해 근이완 효과가 증가되고 연장될 수 있다.

- 염분의 섭취가 증가할 경우 이 약의 혈압강하작용이 감소될 수 있다.

- 라미프릴, 따라서 이 약은 알코올의 혈관 확장 작용을 증가시키는 등 알코올의 효과를 증강시킬 수 있다.

- 탈감작 치료 : 이 약의 ACE 저해로 인해 곤충독에 의한 아나필락시스 반응이나 아나필락시스양 반응이 더 심각해질 수 있다.

- 히드로클로로티아지드는 신장의 칼슘 재흡수를 자극하여 고칼슘혈증을 일으킬 수 있으므로 부갑상선 기능 검사를 시행할 때는 이점을 고려해야 한다.

1) 임부 : 이 약은 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인에는 투여해서는 안된다. 이 약을 투여하기 전에 임신 여부를 확인해야 한다.

- 임신 제2기 및 제3기에 ACE 저해제를 투여할 경우 태아 또는 신생아에게 저혈압, 신생아 두골형성부전, 무뇨, 가역성 또는 비가역성 신부전 및 사망을 일으킬 수 있다. 또한 태아의 신기능 감소에 의한 양수과소증으로 태아사지경축, 두개안면변형, 발육형성부전 등이 나타날 수 있다. 미숙, 자궁내 성장지연, 동맥관개존중(patent ductus arteriosus)이 나타났다는 보고가 있으나, ACE 저해제의 투여와의 상관성은 확립되지 않았다.

뿐만 아니라, 임신 제1기에 ACE 저해제의 투여에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다.

- ACE 저해제와 이뇨제가 포함되지 않는 다른 처방으로 변경이 불가능한 경우, 임신은 피해야 한다. 이 약의 투여중에 환자가 임신하고자 하면, 반드시 ACE 저해제를 배제한 다른 치료법으로 대체하여야 하며, 투여중에 환자가 임신하였다면, 가능한 빨리 ACE 저해제가 포함되지 않는 치료법으로 대체하여야 한다.

2) 수유부 : 소량의 라미프릴과 히드로클로로티아지드가 모유로 이행될 수 있으므로, 이 약 투여 중에는 수유를 중단한다.

소아 환자에서의 임상 경험이 부족하므로 주의해야 한다.

일부 고령자는 ACE 저해제에 특히 민감하게 반응할 수 있으므로, 치료 초기에 신기능을 반드시 검사하여야 한다.

이 약의 혈압강하 작용에 의해 어지러움 및 현기증이 나타날 수 있으므로 환자의 집중력과 반응력에 손상이 있을 수 있다. 이는 이 약 투여 초기나 음주 후 특히 심하게 나타날 수 있다. 따라서, 이 약을 투여중인 환자는 집중력과 반응력을 필요로 하는 고소작업이나 자동차운전 등 위험이 수반되는 기계조작을 하지 않도록 한다.

1) 증상 : 과량투여시 지속성 이뇨, 과도한 말초혈관 확장(현저한 저혈압, 쇽 동반), 서맥, 전해질 장애, 신부전, 심장부정맥, 혼수상태를 포함한 의식장애, 뇌경련, 마비 및 무력장폐색증 등이 나타날 수 있다. 뇨배출이 폐쇄된 환자(예, 전립선비대증)는 갑작스런 이뇨작용으로 방광의 과잉팽창을 동반한 급성뇨저류가 유발될 수 있다.

2) 처치 : 과량투여시 일차적으로 위세척을 하거나 흡착제 또는 황산나트륨을 투여한다. 저혈압이 발생할 경우, 체액 및 염 대용제 보충과 더불어 노르에피네프린 혹은 도파민과 같은 α1-아드레날린 효능약이나, angiotensin II (angiotensinamide)의 투여 여부를 고려해야 한다. 강제이뇨, 요의 pH 변경, 혈액여과 및 투석 등이 라미프릴 및 라미프릴라트의 제거 속도를 높이는지 여부에 대한 경험이 충분치 않다. 그럼에도 불구하고 투석 및 혈액여과 방법이 고려된다면, 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항의 9)항을 참고해야 한다. 히드로클로르티아지드는 투석 가능하다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것.