(주)글락소스미스클라인의 의약품 아반다메트정4밀리그람/500밀리그람 상세정보및 약품식별 정보, 오렌지색의 난형 필름코팅정

1) 메트포르민 단독 요법으로 혈당이 적절하게 조절되지 않는 환자 : 이 약의 초기 용량으로 로시글리타존은 1일 총 4mg, 메트포르민은 기존 투여 용량을 투여한다. (아래 표 참조)

2) 로시글리타존　단독 요법으로 혈당이 적절하게 조절되지 않는 환자 : 이 약의 초기 용량으로 메트포르민은 1일 총 1000mg, 로시글리타존은 기존 투여 용량을 투여한다. (아래 표 참조)

2차 요법 시 이 약의 초기 용량

* 기존에 1일 1000mg~2000mg 용량으로 메트포르민을 투여했던 환자는 이 약의 초기 투여량을 개별적으로 조절한다.

이 약은 활동성 간질환 또는 혈청 트랜스아미나제가 상승한(치료초기에 ALT가 정상 상한치의 2.5배를 초과할 경우) 환자에 투여해서는 안된다. 모든 환자에 대하여 이 약 투여 전 및 투여 후 주기적인 간효소 모니티링이 권장된다.

로시글리타존의 소아에 대한 사용을 권장할 만큼 자료가 충분하지 않다.

메트포르민염산염

1) 유산산증

① 유산산증은 드물기는 하나 중증이며 이 약의 치료 중 메트포르민의 축적에 의해 나타날 수 있는 대사성 합병증이다. 발생할 경우에는 약 50%가 치명적이다. 또한 유산 산증은 당뇨병을 포함하는 다수의 병태생리학적 상태와 관련하여 발생할 수 있고 유의한 조직 저환류증 및 저산소증이 있는 경우에는 언제나 발생할 수 있다. 유산산증은 혈중 유산농도 증가(> 5mmol/L), 혈중 pH 저하, 음이온 간의 차이 증가를 동반한 전해질 불균형과 유산/피루베이트의 비율 증가를 특징으로 한다. 메트포르민이 유산산증의 원인이라고 여겨지는 경우, 메트포르민의 혈중 농도는 일반적으로 5 μg/mL 이상이었다.

② 메트포르민염산염을 투여받은 환자에서 보고된 유산산증의 발생률은 매우 낮다(약 0.03사례/년간 1,000명 환자, 약 0.015 치명적 사례/년간 1,000명 환자). 보고된 사례는 선천적 신장질환과 신장순환이 저조한 경우를 포함하는 신부전을 동반한 당뇨 환자에서 주로 나타났고 때때로 여러 가지 의학적/수술적 문제가 복합되었거나 여러 약물을 복합 투여했을 때 나타났다. 약물치료가 필요한 울혈성 심부전 환자, 특히 관류저하 및 저산소혈증의 위험이 있는 불안정형 또는 급성 울혈성 심부전 환자는 유산산증의 위험이 증가한다. 유산산증의 위험은 신기능 저하의 정도와 환자의 나이에 따라 증가한다. 따라서 유산산증의 위험은 이 약을 복용하는 환자에서 정기적으로 신기능을 모니터링하고 이 약의 최소 유효량을 사용함으로써 유의성 있게 저하될 수 있다. 특히 고령자에게 투여시에는 신기능을 주의깊게 모니터링 하여야 한다. 80세 이상의 고령자에서는 유산산증 유발에 더 민감하므로 크레아티닌 청소율을 측정하여 신기능이 감소되지 않았음이 입증되었을 경우에만 이 약 투여를 시작한다. 덧붙여 이 약은 저산소증, 탈수 또는 패혈증과 관계된 증상이 나타나면 즉각 투여를 중지해야 한다. 손상된 간기능으로 유산 배설능력이 유의적으로 제한될 수 있으므로, 간질환의 임상적 혹은 실험실적 증거가 있는 환자에게는 일반적으로 이 약의 투여를 피해야 한다. 알코올이 유산 대사에 미치는 메트포르민염산염의 영향을 높일 수 있으므로, 이 약을 투여 받는 동안 급성 혹은 만성적인 알코올의 과량 섭취는 조심해야 한다. 또한 혈관방사선 조영제 검사 전이나 수술 시에는 일시적으로 이 약 투여를 중지해야 한다.

③ 유산산증의 시작은 때때로 구별이 어렵고 권태, 근육통, 호흡 곤란, 졸음 증가, 비특이적 복부 불쾌감과 같은 비특이적 증상들을 수반한다. 체온저하, 저혈압과 보다 특징적인 산증을 수반하는 저항성 부정서맥과 관련될 수 있다. 환자와 의사는 이러한 증상의 가능한 중요성을 알고 있어야 하며 만약 이러한 증상이 나타나는 경우 의사에게 즉시 알리도록 환자를 교육해야 한다. 상태가 명확해질 때까지 이 약의 투여를 중지해야 한다. 혈청 전해질, 케톤체, 혈당, 혈중 pH, 유산농도와 심지어 혈중 메트포르민의 농도도 유용할 수 있다. 일단 환자가 이 약의 어떤 용량에서 안정화되었다면 이 약 투여 초기에 흔히 나타나는 위장관계 증상은 약물과 관련 없는 것으로 보인다. 후기에 나타나는 위장관 증상은 유산산증이나 다른 중증 질환 때문일 수 있다.

④ 이 약을 투여 받는 환자에서 공복시 정맥 혈장 유산 농도가 정상 상한치 이상이고 5mmol/L 미만인 경우가 유산산증이 임박했음을 나타내지는 않으며, 잘 조절되지 않은 당뇨병이나 비만, 지나친 육체활동 혹은 검체를 다루는데 있어 기술적인 문제와 같은 다른 기전으로 설명이 가능할 수 있다.

⑤ 케토산증(케톤뇨증과 케톤혈증)의 증거가 없는 대사성 산증을 동반하는 당뇨 환자의 경우 유산산증을 의심해야 한다.

⑥ 유산산증은 입원치료를 해야만 하는 의학적 응급상황이다. 이 약을 투여한 환자에서 유산산증이 일어난 경우, 즉시 이 약의 투여를 중지하고 즉각 일반적인 보조요법을 실시해야 한다. 메트포르민염산염은 투석이 가능하기 때문에(양호한 혈액 동태학적 조건인 최대 170mL/min의 청소율에서) 산증을 정상화하고 축적된 메트포르민을 제거하기 위해 즉각적인 혈액 투석이 추천된다. 이러한 처치는 때때로 즉각적인 증상 호전과 회복을 가져온다. 만약 유산산증이 의심된다면, 즉시 이 약을 중단하고 환자를 입원시켜야 한다.

로시글리타존말레산염

2) 심부전 및 기타 심장질환

① 로시글리타존을 포함한 치아졸리딘디온계 약물은 일부 환자에서 울혈성심부전을 일으키거나 악화시킬 수 있다. 이 약으로의 치료를 시작하거나 투여용량을 증가시킨 후에 심부전의 증상 및 징후(과도하고 급속한 체중변화, 호흡곤란, 부종 포함)에 대하여 환자를 관찰하여야 한다. 이러한 증상 및 징후가 나타난다면 심부전은 현재의 표준치료요법에 따라 관리되어야 한다. 또한 이 약의 투여중지 또는 감량이 고려되어야 한다.

② 로시글리타존은 다른 치아졸리딘디온계 약물과 마찬가지로 단독투여 또는 다른 당뇨병 약물과 병용 투여했을 때 심부전을 일으키거나 악화시킬 수 있는 체액 저류를 일으킬 수 있다. 심부전의 증상 및 징후에 대하여 환자들을 관찰해야 한다. 심장 상태가 악화되면 이 약의 투여를 중단해야 한다. 만약 이러한 증상 및 징후가 나타난다면, 심부전은 현재의 표준치료요법에 따라 관리되어야 한다. 또한, 이 약의 투여중지 또는 감량이 고려되어야 한다.

③ 로시글리타존을 투여 받는 울혈성 심부전 뉴욕심장학회(NYHA) 분류 1 또는 2 등급 심장 상태인 환자들은 심혈관계 이상 반응의 위험이 증가되어 있다. 항당뇨 요법 및 울혈성 심부전 치료를 받고 있는 NYHA 분류 1 또는 2 등급의 울혈성 심부전 상태(심박출율≤45%)인 제 2형 당뇨병 환자 224명을 대상으로 52주간의 이중 맹검, 위약 대조, 심장 초음파 검사 연구가 수행되었다. 독립 위원회는 미리 정한 기준(제시된 항목)에 따라 체액 관련 이상 반응(울혈성 심부전 포함) 및 심혈관계 이상 반응으로 인한 입원에 대하여 맹검 평가를 실시하였다. 제시된 항목과 별개로, 연구자들로부터 다른 심혈관계 이상 반응들이 보고되었다. 심박출율의 기저치로부터의 변화에 대한 치료 차이는 관찰되지 않았으나 52주간의 시험 기간 동안 위약군에 비해 로시글리타존 치료군에서 더 많은 심혈관계 이상반응이 관찰되었다(아래 표 참고).

* 모든 심혈관계 관련 사유에 의한 입원 포함

④ 뉴욕심장학회(NYHA) 분류 3, 4 심장상태인 환자는 이 약으로의 치료를 시작해서는 안된다. 증후성 심부전 환자에서 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

⑤ NYHA 분류 3, 4 심장상태인 환자(울혈성 심부전이 있거나 없는)는 대조 임상시험에서 연구되지 않았다. NYHA 분류 3, 4 심장상태인 환자에서 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

⑥ 급성 관상동맥 증후군을 나타내는 환자는 대조 임상 시험에서 연구되지 않았다. 급성 관상동맥 질환이 있는 환자에서의 심부전 발생 가능성을 고려할 때, 급성 관상동맥 질환이 있는 환자에서 이 약의 투여를 시작하는 것은 권장되지 않으며, 이러한 급성기 동안 이 약의 투여 중지가 고려되어야 한다.

3) 심근허혈

① 42개의 임상 시험군에서의 심근허혈에 대한 메타-분석 : 42개의 이중-맹검, 무작위 배정, 대조 임상 시험(평균 시험 기간 6개월, 14,237환자)에서 보고된 심혈관계 이상 반응을 평가하기 위해 후향적 메타-분석을 수행하였다. 이 시험들은 제 2형 당뇨병 환자에서의 혈당 강하 효능을 평가하기 위해 시행하였으며, 이 시험들에서 심혈관계 이상반응의 판정은 전향적으로 계획되지 않았다. 일부 시험은 위약-대조 시험이었으며, 다른 시험에서는 대조군으로 경구용 당뇨병 치료제를 사용했다. 위약-대조 시험에는 단독 요법 시험(로시글리타존 단독 요법 vs. 위약 단독 요법) 및 병용 요법 시험(설포닐우레아, 메트포르민, 또는 인슐린에 로시글리타존 또는 위약을 병용 투여함)이 포함되었다. 다른 당뇨병 치료제와의 대조 시험에는 단독 요법 시험(로시글리타존 단독 요법 vs. 설포닐우레아 또는 메트포르민 단독 요법) 및 병용 요법 시험(로시글리타존 +설포닐우레아 또는 로시글리타존 +메트포르민 vs. 설포닐우레아 +메트포르민)이 포함되었다. 총 14,237명이 포함되었으며(로시글리타존을 포함하는 투여군 8,604명, 대조군 5,633명), 로시글리타존에의 노출은 4,143인-년(patient-years), 대조약에의 노출은 2,675인-년(patient-years)이었다. 심근허혈성 이상반응에는 협심증, 협심증 악화, 불안정협심증, 심장정지, 흉통, 관상동맥 폐쇄, 호흡곤란, 심근경색, 관상동맥 혈전증, 심근허혈, 관상동맥 질환, 및 관상동맥 장애가 포함되었다. 이 분석 결과, 통합 대조군에 비해 로시글리타존 투여 시 심근허혈성 이상반응의 위험성이 증가하는 것으로 나타났다(로시글리타존 2% vs. 대조약 1.5%, 대응비1.4, 95% 신뢰 구간 1.1, 1.8). 로시글리타존 투여시 심근허혈성 이상반응의 위험성 증가가 위약-대조 시험에서는 관찰되었지만, 다른 당뇨병 치료제와의 대조 시험에서는 관찰되지 않았다(그림 1 참조).

인슐린 투여군에 로시글리타존을 병용 투여한 시험에서 심근허혈성 이상반응의 위험성 증가가 더 큰 것으로 관찰되었다(로시글리타존 +인슐린2.8% vs. 위약 +인슐린 1.4%, [승산비2.1, 95% 신뢰구간 0.9, 5.1]). 이러한 위험성 증가는 투여군 간 100인-년(patient-years) 당 3건의 사례에서 차이가 있음을 나타낸다(95% 신뢰구간 -0.1, 6.3).

그림 1. 42개의 임상 시험에 대한 메타-분석에서 심근허혈성 이상반응의 승산비(95% 신뢰 구간)의 포레스트 플롯(Forest plot)

또한 기존의 질산염 제제 치료와 로시글리타존을 병용한 피험자에서 심근 허혈의 위험성 증가가 더 큰 것으로 관찰되었다. 질산염 제제를 투여하고 있는 피험자에서 대조약(N = 244)에 대한 로시글리타존 (N = 361)의 승산비는 2.9(95% 신뢰구간1.4, 5.9)였으며, 질산염 제제를 투여하지 않은 피험자 (총 피험자 수 약 14,000명) 에서는 승산비가 1.3(95% 신뢰구간 0.9, 1.7) 이었다. 이러한 위험성 증가는 100인-년(patient-years) 당 심근허혈성 이상반응 발생 건수가 12건 차이가 있음을 나타낸다 (95% 신뢰구간 3.3, 21.4). 질산염 제제 복용자의 대부분이 확립된 관상동맥 심질환을 앓고 있었다. 질산염 제제를 투여 받지 않는 관상동맥 심질환 피험자에서 대조약과 비교하여 로시글리타존에서의 심근허혈성 이상반응의 위험성 증가는 밝혀지지 않았다.

② 로시글리타존의 대규모, 장기, 전향적, 무작위배정, 대조 시험에서 관찰된 심근허혈 이상반응: 다른 3건의 대규모, 장기, 전향적, 무작위배정, 대조 임상 시험의 자료가 메타 분석과 별도로 평가되었다. 이 3개의 임상 시험에는 피험자 총 14,067명이 참가했으며(로시글리타존을 포함하는 투여군 N=6,311, 대조군 N=7,756) 로시글리타존에의 노출은 21,803인-년(patient-years), 대조약에의 노출은 25,998인-년(patient-years)이었다. 각각의 시험에서 추적 조사 기간은 3년을 초과하였다. ADOPT(A Diabetes Outcomes Progression Trial) 임상시험은 최근에 제 2형 당뇨병으로 진단 받았으며 약물 투여 경험이 없는 피험자를 대상으로 한 4～6년, 무작위배정, 치료약-대조 시험이었다. 이는 유효성 및 전반적인 안전성을 평가하는 시험으로, 제 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절의 지속성에 대해 로시글리타존의 단독 요법(N=1,456)과 대조군인 설포닐우레아 단독 요법(N=1,441) 및 메트포르민 단독 요법(N=1,454)을 비교하여 평가하기 위한 시험이었다. DREAM(Diabetes Reduction Assessment with Rosiglitazone and Ramipril Medication) 임상시험은 내당능 장애 및/또는 공복 혈당 장애를 가진 피험자를 대상으로 한 3～5년, 무작위배정, 위약-대조 시험이었다. 이 시험은 현성 당뇨병의 진행에 라미프릴(안지오텐신 전환 효소 억제제 [ACEI])과 별도로 로시글리타존이 미치는 영향을 평가하기 위해 2x2 요인 설계로 하였다. DREAM에서는 로시글리타존을 포함하는 투여군의 피험자가 2,635명, 로시글리타존을 포함하지 않는 투여군의 피험자가 2,634명이었다. RECORD(Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes) 임상시험은 평균 투여 기간이 3.75년인 제 2형 당뇨병 피험자를 대상으로 6년간 심혈관계 소견을 연구하는 진행중인 공개시험으로 이에 대한 중간 결과가 발표되었다. RECORD에는 메트포르민 또는 설포닐우레아 단독 요법에 실패한 피험자가 포함되었으며 메트포르민 단독 요법에 실패한 피험자는 로시글리타존 또는 설포닐우레아의 병용 요법에 무작위 배정되었고 설포닐우레아 단독 요법에 실패한 피험자는 로시글리타존 또는 메트포르민의 병용 요법에 무작위 배정되었다. RECORD에서 로시글리타존의 추가 투여를 받은 피험자는 총 2,220명, 로시글리타존을 포함하지 않는 추가 요법을 투여 받은 피험자는2,227명이다.

이 3개의 시험에서는 주요 심혈관계 이상 반응(심혈관계 관련 사망, 심근경색 및 뇌졸중)의 복합결과를 이용하여 분석이 수행되었다. 이러한 평가 변수는 메타-분석에서의 광범위한 심근허혈성 이상반응(절반 이상이 협심증이었음)의 평가 변수와는 차이가 있었다. 심근경색에는 치명적인 심근경색 및 비치명적인 심근 경색을 동반한 급사가 포함되었다. 그림 2에 나타낸 것과 같이, 로시글리타존과 대조약 간에 이러한 평가 변수(주요 심혈관계 이상 반응, 심근 경색 및 총 사망률)에서 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

그림 2. 대조군과 비교하여 로시글리타존 투여 시의 주요 심혈관계 이상 반응(심근경색, 심혈관계 관련 사망, 뇌졸중)의 복합결과, 심근경색 및 총 사망률의 위험성에 대한 위험률

DREAM 시험의 예비 분석 결과, 그림 2에 제시한 바와 같이 심혈관계 이상반응의 발생 빈도는 라미프릴을 단독 투여 받은 피험자에 비해 로시글리타존과 라미프릴을 병용하여 투여 받은 피험자에서 더 높게 관찰되었다. 이러한 소견은 각각 피험자의 30% 및 40%가 기저 상태 에서 ACE-억제제를 복용한 것으로 보고된 ADOPT 및 RECORD(당뇨병 환자를 대상으로 한 다른 당뇨병 치료제와의 대조 시험)에서는 확인되지 않았다.

전체적으로, 심근 허혈의 위험성에 대해 현재 이용 가능한 자료로서는 결론을 내릴 수 없다. 이러한 위험성에 관한 최종적인 결론에 도달하기 위해서는 적절하게 계획된 심혈관계 결과시험의 완료를 기다려야 한다.

이 약 또는 다른 경구용 당뇨병 치료제와 관련하여 대혈관 위험성 감소의 결정적인 증거가 확립된 임상 시험은 없다.

4) 로시글리타존과 인슐린의 병용투여 : 울혈성 심부전 및 심근허혈

① 인슐린 요법에 로시글리타존을 추가 투여한 시험에서, 로시글리타존은 울혈성 심부전과 심근허혈의 위험성을 증가시켰다(아래 표 참조). 이 약과 인슐린의 병용 투여는 권장되지 않는다.

메타-분석에 포함되었던 5개의, 26주, 대조, 무작위배정, 이중-맹검 시험에서 제 2형 당뇨병 피험자를 로시글리타존과 인슐린의 병용 투여군(N=867) 또는 인슐린 투여군(N=663)에 무작위 배정하였다. 이 5개의 시험에서는 인슐린 요법에 로시글리타존을 추가 투여했다. 이 시험들에는 장기간 당뇨병(지속 기간의 중앙값 12년)을 앓으며 임상시험 시작 전에 말초 신경병증, 망막병증, 허혈성 심질환, 혈관 질환 및 울혈성 심부전을 포함하는 다른 질환의 유병율이 높은 피험자가 참가했다. 응급한 울혈성 심부전이 나타난 총 피험자 수는 로시글리타존과 인슐린 병용 투여군 및 인슐린 투여군에서 각각 21명(2.4%) 및 7명(1.1%) 이었다. 응급한 심근 허혈이 나타난 총 피험자수는 로시글리타존과 인슐린 병용 투여군 및 인슐린 투여군에서 각각 24명(2.8%) 및 9명(1.4%) 이었다(대응비 2.1 [95% 신뢰구간 0.9, 5.1]). 연구된 집단에서 울혈성 심부전 및 심근허혈의 발생률은 낮았지만, 로시글리타존과 인슐린을 병용 투여시의 발생률은 일관되게 2배 이상 더 높았다. 심혈관계 이상반응은 로시글리타존의 1일 4mg 또는 8mg 요법에서 모두 보고되었다(아래 표 참조).

<표. 확립된 인슐린 요법에 로시글리타존을 추가 투여한 5개의 대조 시험에서 심혈관계 질환의 발생>

* 사건 발생 수는 중복하여 계산됨. 즉, 심근경색으로 인해 심혈관계 관련 사망한 피험자는 4개의 질환 카테고리에 포함시켰다(심근허혈 ; 심혈관계 관련 사망, 심근경색 또는 뇌졸중 ; 심근경색; 심혈관계 관련 사망).

② 로시글리타존과 인슐린을 병용 투여한 또 다른 24주, 대조, 무작위배정, 이중-맹검 시험에서, 이 약(아반다메트)으로 단일-맹검 투여한 8주간의 준비기간 이후 이 약에 인슐린을 병용(n=161) 투여한 군과 인슐린과 위약(n=158)의 병용투여군을 비교했다. 약물 요법이 필요한 부종 환자 및 울혈성 심부전 환자는 시험 전 및 준비 기간동안 시험에서 제외시켰다. 이 약과 인슐린의 병용 투여군에서 심근허혈성 이상반응 1건 및 급사 1건이 관찰되었다. 인슐린 투여군에서 심근허혈은 관찰되지 않았으며, 울혈성 심부전이 보고된 투여군은 없었다.

1) 이 약 또는 이 약의 성분에 대해 과민증의 병력이 있는 환자

2) 유산증을 일으키기 쉬운 상태의 환자, 유산증의 병력이 있는 환자, 신기능 장애(약한 장애도 포함), 간기능 장애, 심혈관계 허탈(쇽), 심부전, 심근경색, 폐경색 등 심혈관계, 폐기능에 고도의 장애가 있는 환자 및 기타 저산소혈증을 수반하기 쉬운 상태, 과도한 알코올 섭취자, 탈수증, 설사, 구토 등의 위장애 환자

3) 이 약은 인슐린 의존성 당뇨병(제1형) 또는 혼수를 수반하거나 그렇지 않은 당뇨성 케토산증을 포함하는 급성 혹은 만성 대사성 산증 환자(당뇨성 케토산증은 인슐린으로 치료해야 한다.)

4) 중증감염증, 수술 전·후, 심한 외상환자

5) 영양불량 상태, 기아상태, 쇠약상태, 뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전환자

6) 신기능의 급격한 변화를 야기할 수 있는 방사선 요오드 조영물질을 정맥내 투여하는 환자(이 약의 투여를 일시적으로 중단하여야 한다.)

7) 심혈관계 허탈(쇽), 급성 심근경색 및 패혈증과 같은 상태에서 기인할 수 있는 신질환 또는 신기능 장애(예, 혈청 크레아티닌 수치≥1.5mg/dL(남자), ≥1.4mg/dL(여자) 또는 비정상적인 크레아티닌 청소율로 암시됨)

8) 중증의 심부전환자(뉴욕심장학회(NYHA) 분류 3, 4 심장상태인 환자)는 이 약으로의 치료를 시작해서는 안된다.

9) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose- galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.(유당 함유제제에 한함)

1) 신기능이나 메트포르민의 분포에 영향을 끼칠 수 있는 약물과 병용투여하는 환자

2) 부종이 있는 환자

3) 폐경전 여성

4) 고령자

성인

1) 식이요법 및 운동요법으로 혈당이 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에게 이 약을 투여한 32주간의 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험에서 보고된 이상 반응의 유형과 발생율을 아래 표에 나타내었다. (N=468)

2) 로시글리타존말레산염과 메트포르민염산염 2,500mg/day을 2차 요법제로서 병용 투여한 26주간의 대조 임상시험에서 보고된 이상반응의 발생률과 유형을 로시글리타존 및 메트포르민 단독투여와 관련하여 보고된 이상반응과 비교하여 아래 표에 나타내었다. 전반적으로 로시글리타존과 메트포르민의 병용투여시 인과관계와 관계없이 보고된 이상반응의 유형들은 로시글리타존의 단독투여시에 보고된 것과 유사하였다.

3) 이 약을 일차 요법제로 투여한 이중 맹검 임상 시험에서 경등도(처치가 요구되지 않음)~중등도(경미한 처치가 요구됨)의 저혈당 증상이 이 약 투여 환자의 18/155(12%), 메트포르민 투여군의 14/154(9%), 로시글리타존 투여군의 13/159(8%)에서 보고되었다. 이러한 사례의 약 1/2 정도가 동시 모세혈관 혈당 측정에 의한 것이었으며, 이 임상 시험에서 저혈당(혈당수치≤50mg/dL)으로 확인된 비율은 낮았다. ; 이 약 투여군 0.6%(1/155), 메트포르민 투여군 1.3%(2/154), 로시글리타존 투여군 0%. 저혈당으로 인해 이 약 투여를 중단한 사례는 없었으며 저혈당으로 인해 의학적 처치가 필요했던 환자는 없었다.

4) 로시글리타존 또는 메트포르민을 단독으로 투여 받은 환자보다 로시글리타존과 최대용량의 메트포르민을 병용 투여 받은 환자에서 저혈당이 더 빈번하게 보고되었다. 이중맹검 시험에서 로시글리타존과 최대용량의 메트포르민을 병용투여한 환자에서는 저혈당 증상이 3.0% 보고되었고, 메트포르민, 로시글리타존, 위약을 단독으로 투여한 환자에서는 저혈당이 각각 1.3%, 0.6%, 0.2%가 보고되었다. 로시글리타존과 메트포르민 및 설포닐우레아의 병용투여 임상시험에서 설포닐우레아와 메트포르민을 병용 투여한 대조군에 비해 매우 흔하게(10%이상) 저혈당이 보고되었다.

5) 전반적으로 빈혈과 부종은 경등도 내지 중등도였으며 일반적으로 로시글리타존의 투여 중지가 필요하지 않았다.

6) 이 약을 일차 요법으로 투여한 이중 맹검 임상 시험에서 부종 발생율은 이 약 투여군의 6%, 로시글리타존 투여군의 7%, 메트포르민 투여군의 3%였다. 부종은 로시글리타존 투여시 4.8%, 위약 투여시 1.3%, 메트포르민 투여시 2.2%, 로시글리타존과 최대용량의 메트포르민 병용투여시 4.4%로 나타났다. 전반적으로, 로시글리타존과 메트포르민과의 병용투여시 보고된 이상반응의 유형은 로시글리타존의 단독요법시에 나타난 이상반응과 유사하였다. 로시글리타존을 메트포르민 및 설포닐우레아와 병용투여한 임상시험에서 메트포르민과 설포닐우레아를 병용투여한 대조군에 비해 매우 흔하게 부종이 나타났다.

7) 이 약을 일차 요법제로 투여한 이중 맹검 임상 시험에서 이 약 투여시 빈혈의 발생율(4%)은 로시글리타존(2%) 또는 메트포르민(0%)과 비슷하였다. 빈혈의 보고는 로시글리타존의 단독투여시보다 로시글리타존과 메트포르민을 병용투여시 더 높게 나타났다(7.1%). 2차 요법제로서 메트포르민과 병용 투여한 임상시험에 참가한 피험자 중에서 시험약 투여전의 헤모글로빈치/헤마토크리트치가 더 낮았기 때문에 이러한 임상 시험들에서 빈혈 보고율이 더 높았을 수 있다.

8) 인슐린 병용투여: 저혈당 발생빈도(손가락채혈(fingerstick)로 확인한 혈당의 농도가 50mg/dL이하)는 인슐린 단독투여 환자에서 10%, 이 약과 인슐린을 병용투여한 환자에서는 14%였다. 부종 발생빈도는 인슐린 단독투여시 3%, 이 약과 인슐린 병용투여시 7%였다. 이 시험에서 이 약 투여로 부종이 발생 또는 악화된 환자 또는 기존의 심부전 환자는 제외되었다. 그러나 26주간의 고정용량 투여, 이중맹검 시험에서, 부종은 로시글리타존과 인슐린을 병용했을 때 더 높게 발생하였다(인슐린 5.4% ; 인슐린과 로시글리타존 병용투여, 14.7%). 울혈성 심부전이 처음 발생하였거나 악화된 환자는 인슐린 단독투여시 1%, 인슐린과 로시글리타존 4mg을 병용투여시 2%, 인슐린과 로시글리타존 8mg을 병용투여시 3%로 나타났다. 소수의 사례들이 보고되어 용량의 상관관계를 확인할 수 없었지만 로시글리타존 8mg/일 투여시 심부전의 빈도가 더 높게 나타났다. 로시글리타존과 인슐린의 병용투여 시험에서 로시글리타존은 울혈성심부전 및 심근허혈의 위험성을 증가시켰다.

이 약과 인슐린의 병용투여 시험에서, 인슐린 투여군(N=158)에서 심근허혈이 관찰되지 않았고, 어떠한 군에서도 울혈성 심부전이 보고되지 않았다. 이 약과 인슐린의 병용투여군에서(N=161) 1건의 심근허혈과 1건의 급사가 있었다.

9) 이 약과 인슐린 병용 투여시의 안전성 프로파일은 각각의 성분(로시글리타존 또는 메트포르민) 및 로시글리타존과 인슐린의 병용투여시의 소견과 일치하였다. 빈혈은 인슐린 단독요법시 1%의 빈도로 나타난 것에 비해 이 약과 인슐린의 병용투여시 2%로 나타났다.

10) 최근에 제 2형 당뇨병으로 진단 받았으며 당뇨병 치료 약물 투여 경험이 없는 피험자를 대상으로 한 4～6년간의 임상시험(ADOPT)에서 로시글리타존(n=1,456), 글리부리드(n=1,441), 메트포르민(n=1,454)을 각각 단독요법으로 투여하여 비교하였다. 이상반응은 인과관계와 관계없이 아래 표에 제시하였다.: 비율은 세 투여군에서 약물노출의 차이를 설명하기 위해 100인-년(patient-years) 당 노출로 나타냈다.

이 시험에서 글리부리드(3.5%, 1.3/100인-년) 또는 메트포르민(5.1%, 1.5/100인-년) 투여군과 비교하여 로시글리타존(9.3%, 2.7/100인-년)을 투여한 여성 환자에서 골절이 더 많이 보고되었다. 로시글리타존을 투여한 여성에서 나타난 골절의 대부분은 상완, 손, 발에서 발생하였다. 남성 환자에 대한 골절 발생 빈도는 세 투여군에서 유사하였다.

표) 로시글리타존의 4～6년, 단독요법 임상시험에서 약물 투여 중 보고된 이상반응(≥5례/100인-년[PY])

11) 치아졸리딘디온계 약물을 투여 받는 환자들에 대한 시판 후 조사에서 용적 확대와 잠재적으로 관련되어 있는 치명적 결과를 포함하거나 포함하지 않는 심각한 이상 반응(예, 울혈성 심부전, 폐부종, 흉막 삼출)이 보고되었다. 로시글리타존의 시판 후 조사에서 로시글리타존 단독 투여시 및 다른 경구용 당뇨병 치료제와의 병용 투여시 울혈성 심부전과 폐부종이 드물게 보고되었다. 당뇨병이 아닌 사람들에 비해 당뇨병 환자들에서 심부전의 발생 위험이 대체로 증가하는 것으로 알려져 있다.

12) 임상시험에서 보고된 이상반응이외에 아래 기술된 이상반응들이 이 약의 시판 후 사용을 통해 확인되었다. 이러한 이상반응들은 추정되지 않는 수의 환자에서 자발적으로 보고되었기 때문에 빈도를 신뢰성 있게 추정한다거나 약물 노출과의 연관성을 확립하는 것은 불가능하다. 로시글리타존말레산염의 시판 후 경험에서 발진, 소양증, 아나필락시스반응, 혈관 부종 및 두드러기, 스티븐스존슨증후군이 드물게 보고되었다.

13) 시판 후 조사에서 시력 감소를 동반한 당뇨병성 황반 부종의 새로운 발생 또는 악화가 보고되었다.

14) 소아 : 제 2형 당뇨병 소아 환자들에게 단독 투여시 안전성을 평가하기 위한 한 양성 대조 임상 시험에서 99명이 로시글리타존을 투여 받았고, 101명이 메트포르민을 투여 받았다. 이 임상 시험에서 당뇨병성 케토산증 한 건이 메트포르민 군에서 보고되었다. 또한 로시글리타존 군 피험자 중 FPG가 -300mg/dL였고, 2+케토산요증이 있었으며 음이온 차이가 상승되어 있는 환자는 3명이었다. 각 치료군 환자의 5% 이상에서 보고된 이상 반응의 유형 및 발생율을 아래 표에 나타내었다.

15) 임상검사치 이상

① 혈액학: 평균 헤모글로빈치 및 헤마토크리트치 감소가 로시글리타존말레산염 투여군에서 용량 의존적으로 나타났다(개별 임상 시험에서 헤모글로빈의 평균감소는 약 1.0g/dL였고 헤마토크리트치 감소는 3.3%까지였다). 시간 경과 및 감소 정도는 로시글리타존과 다른 혈당강하제의 병용투여 또는 로시글리타존을 단독 투여한 환자에서도 유사하였다. 투여전 헤모글로빈 및 헤마토크리트치는 메트포르민 병용투여시보다 낮았으며 빈혈의 보고율이 더 높았었던 것에 기인한 것 같았다. 소아 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 헤모글로빈 및 헤마토크리트 감소(평균 감소 수치는 각각 0.29g/dL, 0.95%)가 로시글리타존 투여군에서 보고되었다. 백혈구 수치도 또한 로시글리타존을 투여한 성인 환자에서 약간 감소하였다. 혈액학적 수치 감소는 로시글리타존 투여시 관찰된 혈장용적 증가와 관련 있을 수 있다.

29주간 메트포르민염산염을 투여한 대조 임상시험에서 약 7%의 환자에서 임상적 증상 발현 없이 이전에 정상이었던 혈청 비타민 B12치가 정상 이하로 감소하였다. 이러한 감소는 B12-내인자 복합체로부터 B12의 흡수가 저해되었기 때문인데 빈혈과는 거의 관련이 없으며 메트포르민의 투여를 중단하거나 비타민 B12를 보조투여하면 신속하게 회복된다.

② 지질: 성인에서 혈청 지질 변화가 로시글리타존말레산염 투여 후 관찰되었다. 24주간 로시글리타존을 투여한 소아 환자에서 혈청 지질 변수 면에서 작은 변화가 보고되었다.

③ 혈청 트랜스 아미나제 수치: 로시글리타존을 투여받은 4,598명의 허가전 임상시험(약 3,600인-년 노출(patient-years exposure)) 및 로시글리타존을 투여받은 1,456명에 대한 4～6년간의 장기간 임상시험(4,954 인-년 노출)에서 약물 유발성 간독성 또는 ALT 상승의 증거는 없었다. 허가 전 대조 임상시험에서, 로시글리타존말레산염을 투여 받은 환자의 0.2%, 위약 투여군의 0.2%, 양성 대조약물군의 0.5%에서 가역적인 ALT 상승이 나타났다(정상 상한치의 3배 초과). 과빌리루빈혈증은 로시글리타존을 투여 받은 환자의 0.3%, 위약 투여군의0.9%, 양성 대조약물군의 1%에서 나타났다. 허가 전 임상시험에서 간부전을 유발하는 특이체질 약물 반응은 없었다. 4～6년간의 임상시험(ADOPT)에서 단독요법으로서 이 약(4,954인-년 노출), 글리부리드(4,244인-년 노출), 또는 메트포르민(4,906인-년 노출)을 투여 받은 환자들에서 같은 비율로 ALT가 정상 상한치(100인-년 노출 당 0.3)의 3배가 넘게 상승했다. 로시글리타존말레산염으로의 시판 후 경험에서 인과관계가 확립되지 않은 간효소 수치 상승(정상 상한치의3배 이상), 간염 및 치명적 결과를 포함하거나 포함하지 않는 간부전이 보고되었다.

16) 고콜레스테롤혈증 : 고콜레스테롤혈증이 로시글리타존을 단독투여한 군에서 위약군에 비해 흔하게 나타났다. 로시글리타존 및 다른 혈당강하제(설포닐우레아 또는 설포닐우레아+메트포르민 또는 인슐린)와의 병용 투여군에서 대조 약물군(설포닐우레아 또는 설포닐우레아+메트포르민 또는 인슐린)에 비하여 흔하게(1% 이상, 10%미만) 고콜레스테롤혈증이 나타났다. 또한, 로시글리타존과 메트포르민 병용투여 임상시험에서는 대조 약물군(메트포르민)에 비해 때때로(0.1% 이상, 1%미만) 나타났다. 총 콜레스테롤 수치의 상승은 LDLc 및 HDLc 모두의 상승과 연관이 있으며, 6개월간 투여 시험에서 총 콜레스테롤:HDLc의 비율은 변하지 않았다.

17) 식욕증가 : 식욕증가는 로시글리타존을 단독 투여한 군에서 위약군에 비해 때때로 나타났다. 또한, 로시글리타존과 설포닐우레아 또는 인슐린과의 병용 투여군에서도 대조 약물군(설포닐우레아 또는 인슐린)에 비해 때때로 나타났다.

18) 울혈성 심부전/폐부종: 울혈성 심부전 및 폐부종은 로시글리타존과 다른 당뇨병 치료제 (설포닐우레아 또는 메트포르민 또는 설포닐우레아 + 메트포르민)를 병용투여한 군에서 메트포르민 및 설포닐우레아을 병용투여한 대조군에 비해 흔하게(1% 이상, 10%미만) 나타났다. 또한, 로시글리타존과 인슐린의 병용 투여군에서 인슐린 투여군에 비해 흔하게 나타났다. 로시글리타존(4mg 및 8mg)과 설포닐우레아 또는 인슐린을 포함한 다른 약물과 병용 투여할 때 심부전 발생의 증가가 관찰되었다.

19) 변비 : 변비는 로시글리타존을 단독 투여한 군에서 위약군에 비해, 로시글리타존과 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용 투여군에서 대조 약물군(설포닐우레아 또는 인슐린)에 비해 때때로 나타났다. 또한, 로시글리타존과 메트포르민 또는 메트포르민과 설포닐우레아의 병용투여군에서 대조 약물군(메트포르민 또는 메트포르민과 설포닐우레아 병용투여)에 비해 흔하게 나타났다. 변비는 일반적으로 경도 내지 중등도이다.

20) 금속성의 맛 : 메트포르민 투여시 금속성의 맛이 흔하게 보고되었다.

21) 홍반 : 경증의 홍반이 메트포르민을 투여한 일부 과민한 환자들에서 매우 드물게 보고되었다.

22) 국내 시판 후 조사

국내에서 6년 동안 인슐린 비의존성 당뇨병 환자(제2형) 713명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응의 발현율은 인과관계와 관계없이 15.4%(110명/713명, 130건)로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응은 6.5%(46명/713명, 53건)로 부종 16건, 체중증가 8건, 소화불량, 두통 각 4건, 피로 3건, 저혈당, 위염, 가슴통증, 우울증 각 2건, 고혈당증, 변비, 체온감각변화, 폐렴, 어지럼증, 관절통, 알부민뇨, 소양증, 피부염, 녹내장 각 1건이 보고되었으며, 이 중 중대한 약물유해반응은 0.28%(2명/713명, 3건)로 고혈당증, 폐렴, 가슴통증 각 1건이었다. 예상하지 못한 약물유해반응은 0.98%(7명/713명, 9건)로 위염, 우울증 각 2건, 알부민뇨, 폐렴, 피부염, 체온감각변화, 녹내장 각 1건이었다.

1) 임상 검사치 모니터링: 치료 효과를 모니터링하기 위하여 주기적으로 공복시 혈당(FPG) 및 HbA1c를 측정하여야 한다. 모든 환자에 대하여 이 약 투여 시작 시 및 투여 이후 주기적으로 간효소 검사를 실시한다. 또한 혈액학적 변수(헤모글로빈/헤마토크리트, 적혈구 지수 등)와 신 기능(혈청 크레아티닌) 모니터링을 치료 시작 시와 치료 시작 후 최소 1년에 1회 이상 정기적으로 실시하여야 한다. 메트포르민으로 치료 중 거대적아구성 빈혈이 드물게 관찰되며, 거대적아구성 빈혈이 의심된다면, 비타민B12 결핍 가능성을 제외해야 한다.

2) 메트포르민염산염

① 신장 기능 모니터링 : 메트포르민은 대체로 신장을 통해 배설된다고 알려져 있고, 메트포르민의 축적 및 유산산증의 위험은 신기능의 부전 정도에 따라 증가된다. 따라서, 혈청 크레아티닌 값이 나이에 따른 정상 상한치를 넘는 환자에게 이 약을 투여해서는 안된다. 고령자에서는 노화가 신기능 저하와 관련 있기 때문에 혈당 조절 효과가 적절한 최소용량을 설정하도록 주의 깊게 용량 조정을 하여야 한다. 특히 80세 이상의 고령자의 경우에는 정기적으로 신기능을 모니터링해야 하고, 일반적으로 메트포르민이 최대용량(2,000mg)이 되도록 이 약의 용량을 설정하지 않아야 한다. 이 약은 치료 시작 전과 이후 최소 1년에 1회 신기능 검사를 하고 정상임을 확인하여야 한다. 신기능 부전이 나타날 것으로 예상되는 환자에서는 신기능을 더 자주 평가하고 신기능 부전의 증거가 있을 때에는 이 약의 투여를 중지한다.

② 신기능이나 메트포르민의 분포에 영향을 끼칠 수 있는 약물과의 병용투여: 신기능에 영향을 끼칠 수 있거나 유의적인 혈액 동태학적 변화를 야기시킬 수 있거나 신세뇨관 배출을 통해 배설되는 양이온 약물과 같이 메트포르민의 분포에 영향을 끼칠 수 있는 약물과 병용투여시에는 주의해야 한다.

③ 요오드 조영 물질의 정맥내 투여를 실시하는 방사선 검사(예, 정맥내 요로조영도, 정맥내 담관조영법, 혈관조영법, 조영제를 사용한 컴퓨터 단층 촬영(CT 스캔)등) : 방사선 요오드 조영물질의 정맥내 투여는 신기능을 급속하게 변화시킬 수 있는데 메트포르민을 투여받는 환자에서의 유산산증과 관련이 있다. 따라서 이러한 검사가 계획된 환자에서는 이 약의 투여를 48시간 전에 중지해야 하고, 신기능을 재평가하여 정상으로 판명된 이후에 투여를 재개해야 한다.

④ 저산소 상태 :　어떠한 원인에 의한 심혈관계 허탈(쇽), 급성 울혈성 심부전, 급성 심근경색과 저산소증으로 특징지을 수 있는 기타 상태가 유산산증과 연관되어 있고 또한 신전(腎前) 질소혈증을 일으킬 수 있다. 이 약을 투여하는 환자에서 이러한 일이 일어난다면, 약물투여를 즉시 중지해야 한다.

⑤ 수술 : 수술 과정 동안은 이 약의 투여를 일시적으로 중지해야 하고(음식과 수액의 섭취에 제한이 없는 가벼운 수술은 제외) 환자의 경구 섭취가 재개되고 신기능이 정상으로 평가된 후 다시 투여해야 한다.

⑥ 알코올 섭취 : 알코올은 유산 대사에 미치는 메트포르민의 영향을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 따라서 이 약을 투여하는 동안 급성 혹은 만성적인 알코올의 과량섭취에 대해 경고해야 한다.

⑦ 간기능 부전 : 간기능 부전은 유산산증의 몇몇 사례와 관련 있기 때문에, 일반적으로 간질환에 대한 임상적 또는 실험실적 증거가 있는 환자에서 이 약의 투여는 피해야 한다.

⑧ 비타민 B12 수치 : 29주간 메트포르민염산염을 투여한 대조 임상시험에서 피험자의 약 7%에서 임상적 징후 없이 시험 전에 혈청 비타민 B12 값이 정상이었던 것이 정상 이하로 감소되었음을 관찰하였다. 그러나 이러한 감소는 B12-내인자 복합체로부터 B12 흡수가 저해되었기 때문일 수 있고, 빈혈과의 연관성은 거의 없으며, 메트포르민의 투여 중지나 비타민 B12를 보충함으로써 빠르게 회복된다. 이 약을 투여 받은 환자는 매년 혈액학적 변수들을 검사해야 하며, 비정상치가 나타났을 경우 즉시 원인을 조사하고 관리하여야 한다. 일부 환자들(비타민 B12나 칼슘 섭취 혹은 흡수가 부적절한 사람들)에서는 비타민 B12값이 정상 이하로 쉽게 감소할 수 있는 것으로 보인다. 이러한 환자에서는 2~3년 간격으로 혈청 비타민 B12 측정이 유용할 수 있다. 만약 거대적혈모구빈혈이 의심된다면, 비타민 B12의 결핍시 투여되어서는 안 된다.

⑨ 이전에 조절되었던 당뇨병의 임상 상태 변화 : 이 약으로 혈당을 잘 조절했던 제2형 당뇨병 환자에서 임상 검사치 이상이나 임상적 질환(특히 분명하지 않고 잘 정의되지 않은 질환)이 발현되면 즉시 케토산증이나 유산산증의 발현에 대해 평가해야 한다. 혈청 전해질, 케톤체, 혈당을 검사하고, 필요하다면 혈중 pH, 유산, 피루베이트와 메트포르민의 농도도 검사해야 한다. 만약 어떠한 형태의 산증이 나타났다면, 이 약의 투여를 즉시 중지하고, 이를 교정하기 위한 다른 적절한 조치를 취해야 한다.

⑩ 저혈당 : 저혈당은 일반적인 사용 환경하에서 메트포르민염산염을 단독투여한 환자에서는 나타나지 않으나, 열량 섭취가 불충분한 경우, 격렬한 운동이 열량보충으로 보상되지 못한 경우나 다른 혈당강하제(설포닐우레아 또는 인슐린과 같은) 혹은 에탄올을 병용 투여하는 경우에 발생할 수 있다. 특히 노인, 쇠약하거나 영양이 부족한 환자, 부신이나 뇌하수체 부전 환자 혹은 알코올 중독자인 경우 저혈당의 효과에 민감하다. 고령자, 베타-아드레날린 차단제를 복용하는 사람에서는 저혈당을 식별하기 어려울 수 있다.

⑪ 혈당 조절 실패 : 어떠한 당뇨 요법으로 안정화된 환자가 발열, 외상, 감염 혹은 수술과 같은 스트레스에 노출되면 일시적으로 혈당조절이 실패할 수 있다. 이러한 시기에는 이 약의 투여를 중지하고, 일시적인 인슐린 투여가 필요할 수 있다. 이 약의 투여는 급성 위기 상태가 사라진 후 재개할 수 있다.

3) 로시글리타존말레산염

① 로시글리타존의 작용 기전 상, 로시글리타존은 내인성 인슐린의 존재 하에서만 유효하다. 따라서 이 약을 제1형 당뇨병 환자에게 투여해서는 안된다.

② 부종 : 이 약은 부종이 있는 환자에는 신중히 사용되어야 한다. 건강한 지원자에게 8주 동안 로시글리타존을 1일 1회 8mg을 투여한 임상시험에서, 위약군에 비해 로시글리타존군에서 혈장용적 중앙값이 통계학적으로 유의성 있게 증가하였다. 로시글리타존을 포함한 치아졸리딘디온계 약물은 울혈성 심부전을 유발하거나 악화시킬 수 있는 체액 저류를 일으킬 수 있으므로 심부전의 위험성이 있는 환자에게는 이 약을 주의깊게 사용하여야 하며 심부전의 증상 및 징후를 모니터링 하여야 한다. 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 대조임상시험에서 로시글리타존말레산염을 투여 받은 환자에서 경도 내지 중등도의 부종이 보고되었으며 용량과 관련 있었다. 인슐린 또는 설포닐우레아와 로시글리타존의 병용 투여를 하는 경우에 부종과 관련된 이상반응이 더 빈번하게 나타났다.

③ 황반 부종 : 로시글리타존 또는 다른 치아졸리딘디온계 약물을 복용하고 있는 일부 당뇨병 환자의 시판 후 조사에서 황반 부종이 보고되었다. 일부 환자들은 흐린 시야 또는 시력 감소를 나타내었으나 일부 환자들은 정기적인 안과 검사를 통해 진단 받은 것으로 나타났다. 대부분의 환자들은 황반 부종이 진단된 시점에서 말초 부종이 있었다. 일부 환자들은 치아졸리딘디온계 약물의 복용을 중단한 후 황반 부종이 개선되었다. 당뇨병 환자들은 미국 당뇨병 협회의 관리 기준에 따라 안과 의사에게 정기적인 눈 검사를 받아야 한다. 또한 어떠한 종류든 시각적 증상을 보고하는 당뇨병 환자는 현재 복용하고 있는 약물이나 다른 신체적 증상과 관계 없이 즉시 안과 의사와 상의해야 한다.

④ 체중 증가 : 로시글리타존을 단독으로 또는 다른 혈당강하제와 병용투여 하였을 때 용량과 관련된 체중증가가 나타났다. 이 약을 일차 요법제로 사용한 환자에서 체중 중앙값의 전반적인 변화는 관찰되지 않았다. 체중 증가 기전은 명확하지 않으나 체액 저류 및 지방 축적이 복합된 것으로 보인다.

최근에 제 2형 당뇨병으로 진단받았으며 당뇨병 치료 약물투여 경험이 없는 피험자를 대상으로 한 4~6년간의 단독요법 비교임상시험(ADOPT)에서 4년째에 기저치로부터 체중변화의 중앙값(25th, 75th, percentile)은 로시글리타존 투여군에서 3.5kg(0.0, 8.1), 글리부리드 투여군에서 2.0kg(-1.0, 4.8), 메트포르민 투여군에서 -2.4kg(-5.4, 0.5)이었다.

10~17세의 소아 환자에게 로시글리타존 1일 4mg~8mg을 투여한 24주간의 임상 시험에서 체중 증가 중앙값은 2.8kg(25th, 75th percentile : 0.0, 5.8)로 보고되었다.

로시글리타존 단독투여 또는 다른 혈당강하제와 병용투여한 시판후 경험에서 급격한 비정상적 체중 증가와 임상시험에서 일반적으로 보고되었던 것 이상의 체중증가가 드물게 보고되었다. 이러한 체중 증가를 경험한 환자에서는 체액 축적 및 과도한 부종, 울혈성 심부전과 같은 용적과 관련된 반응들을 평가해야 한다.

⑤ 혈액학 : 임상시험에서 헤모글로빈 및 헤마토크리트 수치의 감소를 로시글리타존말레산염의 단독투여 및 다른 혈당강하제와의 병용투여에서 관찰하였다(평균 감소는 헤모글로빈치≤1.0g/dL, 헤마토크리트치≤3.3%). 이러한 변화는 로시글리타존 치료시작 또는 증량 후 처음 3개월 동안 주로 나타났다. 로시글리타존 단독 투여시에 비해 로시글리타존과 메트포르민을 병용한 경우에 헤모글로빈 감소가 더 자주 관찰되었다. 비타민 B12 결핍이 관찰된 헤모글로빈 감소의 원인일 수 있다.

백혈구 수치도 로시글리타존을 투여한 성인 환자에서 약간 감소하였다. 로시글리타존을 투여한 소아 환자에서도 헤모글로빈 및 헤마트크리트 수치의 작은 감소가 보고되었다. 관찰된 변화는 로시글리타존 투여시 관찰된 혈장용적 증가 또는 투여량과 관련 있을 수 있다. 혈액학적 파라미터(헤모글로빈/헤마토크리트 및 적혈구 지표)의 모니터링이 약물 투여 초기 및 최소 1년 주기로 수행되어야 한다.

⑥ 배란 : 배란 : 다른 치아졸리딘디온계 약물과 마찬가지로 로시글리타존이 인슐린 저항성이 있는 폐경전, 무배란성 여성에서 배란을 유발할 수 있다. 로시글리타존은 이들의 인슐린 감수성을 향상시키므로, 적절한 피임을 하지 않는다면 임신의 가능성이 있다. 따라서, 이러한 환자는 이 약을 복용하고 있는 동안 임신가능성이 높아질 수 있으므로 폐경전 여성에서 적절한 피임이 권장된다. 이러한 효과는 임상시험에서 구체적으로 연구되지 않았고 발생빈도는 알려진 바 없다.

호르몬 불균형이 전임상 시험(발암성, 유전독성, 수태능 시험)에서 나타났으나 이에 대한 임상적 유의성은 알려진 바 없다. 예상 밖의 월경 이상이 나타난다면, 이 약으로의 지속적인 치료는 재검토되어야 한다.

⑦ 간에 대한 영향 : 치아졸리딘디온 계열의 다른 약인 트로글리타존이 간독성 특이체질과 관련 있고 간부전, 간이식, 사망 등이 임상 경험에서 매우 드물게 보고되었다. 인슐린 비의존성(제2형) 당뇨병 환자를 대상으로 한 허가전 대조 임상시험에서 트로글리타존은 위약군에 비하여 간효소치가 임상적으로 유의성 있게 상승(ALT가 정상 상한치의 3배 초과)한 것과 더 빈번히 관련 있었고 가역적인 황달이 매우 드물게 보고되었다.

⑧ 로시글리타존말레산염의 시판후 경험에서, 간효소의 정상 상한치의 3배 이상 증가와 간염이 보고되었다. 비록 인과관계가 확립되지는 않았지만, 치명적인 결과를 동반 또는 동반하지 않는 간부전이 아주 드물게 포함되었다. 로시글리타존은 국내에서는 허가되지 않았으며, 미국에서 는 더 이상 판매되지 않는 치아졸리딘디온계 약물인 트로글리타존과 구조적으로 관련이 있는데 트로글리타존은 임상 사용 기간 동안 특이 체질로 인한 간독성 그리고 드물게 보고된 간부전, 간이식, 사망 사례와 관련이 있었다. 추가적인 장기간 동안의 대규모 임상시험 및 시판 후 안전성 자료가 확보될 때까지 이 약을 투여 받는 환자는 간효소 수치에 대하여 주기적으로 모니터링하는 것이 권장된다.

⑨ 모든 환자에 대하여 이 약 투여를 시작하기 전에, 그리고 투여 후 의사의 임상적 판단에 따라 주기적으로 간효소 수치를 검사해야 한다. 기저 간효소 수치가 상승한(ALT가 정상 상한치의 2.5배 초과) 환자에게 투여해서는 안된다.

이 약 투여 시작시 또는 투여기간 동안 경미하게 간효소치가 상승한 환자(ALT가 정상 상한치의 2.5배 이하)의 경우 간효소 상승의 원인 확인을 위한 평가를 해야 한다. 간효소 수치가 경미하게 상승한 환자의 경우 주의해서 이 약의 투여시작 또는 투여지속을 하여야 하며, 간효소 수치 상승이 정상화되거나 악화되는지 모니터링을 자주 하는 등, 주의 깊게 지속적으로 관찰해야 한다. 이 약을 투여 받는 환자에서 ALT가 정상 상한치의 3배를 초과할 경우 가능한 빨리 간 효소 수치를 재검사하며, ALT 상승이 상한치의 3배를 초과한 상태가 지속되면 투약을 중지한다.

⑩ 설명되지 않는 오심, 구토, 복통, 피로, 식욕부진 및/또는 짙은 요 등 간기능 부전을 나타내는 증상이 발생할 경우 간효소를 검사해야 한다. 황달이 관찰될 경우 투여 중지한다.

⑪ 또한 유산산증으로 발전되기에 충분한 정도의 간질환 또는 간기능 부전을 확인하면 이 약의 투여를 중지한다.

⑫ 트로글리타존 투여시 간 이상, 간기능 부전, 또는 황달 등을 나타낸 환자에서 이 약의 안전성을 평가한 자료는 없다. 트로글리타존 투여 동안 황달이 나타난 환자에게 이 약을 투여해서는 안된다.

⑬ 로시글리타존과 다른 혈당강하제를 병용투여시 저혈당이 나타날 수 있는 위험성이 있으며 병용약물의 용량감소가 요구될 수 있다.

⑭ 골절 : 장기간의 임상시험에서 로시글리타존을 복용한 환자, 특히 여성 환자에게 골절 발생의 증가를 보였다. 골절의 대부분은 상지 및 하지 원위부에서 발생하였다. 여성에서 이러한 발생의 증가는 투여 첫 해 이후에 나타났고 장기간의 치료 동안 지속되었다. 골절의 위험성은 로시글리타존말레산염을 투여한 환자의 치료시에 고려되어야 하며 표준치료요법에 따라 골건강을 평가하고 유지하는 데에 주의를 기울여야 한다. 골절은 로시글리타존과 메트포르민 또는 설포닐우레아 병용투여군에서 설포닐우레아와 메트포르민을 병용 투여한 대조군에 비해 흔하게 나타났다.

4) 환자에 대한 정보

① 환자들에게 이 약과 다른 치료방법의 잠재적 위험과 유익성에 대해 알려야 한다. 또한 인슐린의 민감성을 증가시킬 수 있으므로 지속적인 식이요법, 체중 감소, 규칙적인 운동 프로그램의 중요성에 대해 알려야 한다. 혈당, 당화 혈색소(HbA1c), 신기능과 혈액학적 변수에 대한 정기적인 검사의 중요성에 대해서도 강조해야 한다. 이 약은 투여 시작 후 1-2주에 효과가 나타나기 시작하는데 혈당치 개선에 충분한 효과가 나타나는 데에는 2-3개월이 소요된다.

② 유산산증의 위험, 증상과 발현되기 쉬운 상태에 대해 환자에게 설명하여야 한다. 만약 설명이 안되는 과호흡증, 근육통, 피로, 비정상적인 졸음, 혹은 다른 불특정 증상이 나타나면 즉시 이 약의 투여를 중지하고 의사에게 알리도록 환자에게 조언해야 한다. 일단 환자가 이 약의 어떤 용량에서 안정화 되었다면, 메트포르민 치료의 초기에 흔히 나타나는 위장관계 증상은 약물 투여와 관련 없는 것으로 보인다. 후기에 나타나는 위장관계 증상은 유산산증이나 다른 중증 질환 때문일 수 있다.

③ 환자에게 이 약을 투여하는 동안 급성이든 만성이든 과다한 알코올 섭취를 피하도록 조언해야 한다.

④ 이 약으로의 치료 시작 전, 그리고 그 후 의사의 임상적 판단에 따라 주기적으로 간기능을 검사하기 위하여 혈액을　채취해야 함을 환자에게 알려야 한다. 오심, 구토, 복통, 피로, 식욕부진 또는 짙은 요 등의 설명되지 않는 증상이 나타났을 때 환자들은 이를 즉시 의사에게 보고하여야 한다.

⑤ 이 약 투여 중 비정상적인 급격한 체중 증가, 부종을 경험하였거나 숨참 또는 다른 심부전 증상을 경험했을 때 환자는 즉시 의사에게 보고해야 한다.

⑥ 다른 치아졸리딘디온계 약물과 마찬가지로 이 약으로 치료 시 일부 폐경전, 무배란성 여성에서 배란이 시작될 수 있다. 따라서, 이 약을 복용하고 있는 동안 임신 가능성이 높아질 수 있으므로 폐경전 여성에서 적절한 피임이 권장된다. 이러한 효과는 임상시험에서 구체적으로 연구되지 않았고 발생빈도는 알려진 바 없다.

5) 이 약과 인슐린의 병용투여는 권장되지 않는다.

6) 이 약과 질산염 제제의 병용투여는 권장되지 않는다.

7) 심혈관계: 전임상시험에서 로시글리타존을 포함한 치아졸리딘디온계 약물은 혈장용적확장 및 전부하에 의해 유도된(pre-load-induced) 심장비대를 유발하였다. 좌심실 질량의 10% 이상의 변화를 확인하기 위해 디자인된 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 2개의 심장초음파검사 임상시험에서, 로시글리타존 8mg을 148주간 투여했을 때 심장 구조 또는 기능의 유해한 변화는 관찰되지 않았다.

제 2형 당뇨는 관상동맥심질환과 심근허혈질환에 따른 유해한 결과의 주요한 위험인자이다. 따라서, 당뇨병 치료제의 선택과 별개로, 심혈관 위험인자는 확인되어야 하고 가능한 개선 조치가 취해져야 한다.

8) 저혈당 : 이 약과 설포닐우레아 또는 인슐린과의 3제요법을 받은 환자는 용량과 관련 있는 저혈당의 위험이 있을 수 있다. 병용투여 약물의 용량을 감량하는 것이 필요할 수 있다.

로시글리타존말레산염

1) Cytochrome P450를 저해 또는 유도하거나 이에 의해 대사되는 약물 : 로시글리타존은 in vitro 약물대사시험에서 임상적으로 관련 있는 용량에서 P450 효소를 억제하지 않았으며 CYP2C8(주대사 경로) 및 2C9에 의해 대사됨을 확인하였다. CYP2C8 저해제(예. 겜피브로질)는 로시글리타존의 AUC를 증가시킬 수 있고, CYP2C8 유도제(예. 리팜핀)는 로시글리타존의 AUC를 감소시킬 수 있다. 따라서 이 약을 투여하는 동안에 CYP2C8 억제제 또는 유도제 투여를 시작하거나 중단한다면, 임상 반응에 따라 당뇨병 치료에 변화가 필요할 수 있다. 용량과 관련이 있는 이상반응 위험 증가의 가능성이 있으므로, CYP2C8 저해제와 병용투여시에는 로시글리타존의 용량 감소가 필요할 수 있다.

2) 로시글리타존(4mg 1일 2회)은 주로 CYP3A4에 의해 대사되는 니페디핀 및 경구용 피임제(에치닐에스트라디올 및 노르에틴드론)의 약동학에 임상적으로 관련성이 있는 영향을 미치지 않았다.

3) 겜피브로질 : 로시글리타존 단독투여시(4mg, 1일 1회)와 비교하여 CYP2C8 억제제인 겜피브로질(600mg, 1일 2회)과 로시글리타존(4mg, 1일 1회)을 7일간 병용투여했을 때 로시글리타존의 AUC가 127% 증가하였다. 로시글리타존에 의한 이상반응이 용량과 관련될 가능성이 있으므로 겜피브로질을 투여할 경우에는 로시글리타존의 용량 감소가 필요할 수 있다.

4) 리팜핀 : CYP2C8 유도제인 리팜핀(600mg, 1일 1회)을 6일간 투여했을 때 로시글리타존의 AUC는 로시글리타존(8mg) 단독 투여와 비교 시 66% 감소한 것으로 보고 되었다.

5) 글리부리드 : 이 약(2mg 1일 2회)과 글리부리드(1일 3.75-10mg)의 7일간 병용투여는 글리부리드 요법에 안정한 당뇨병 환자의 평균 안정상태의 24시간 혈당 농도를 변화시키지 않았다.

6) 메트포르민 : 건강한 지원자에게 이 약(2㎎ 1일 2회) 및 메트포르민(500㎎ 1일 2회)을 4일간 병용투여시 메트포르민 및 로시글리타존의 안정상태의 약동학에 어떤 영향도 나타나지 않았다.

7) 아카보즈 : 건강한 지원자에게 7일간 아카보즈(100mg 1일 3회)와 병용투여시 이 약의 단독투여시의 약동학에 대하여 임상적으로 관련 있는 효과는 없었다.

8) 디곡신 : 14일간 이 약(8mg 1일 1회)의 반복 경구투여는 건강한 지원자에서의 디곡신(0.375mg 1일 1회)의 안정상태의 약동학을 변화시키지 않았다.

9) 와파린 : 이 약의 반복투여는 와파린 경상이성체(enantiomers)의 안정상태의 약동학에 임상적으로 관련 있는 효과를 주지 않았다.

10) 에탄올 : 적당량의 알코올을 단회 투여시 이 약으로 치료하는 제2형 당뇨병 환자에서의 급성 저혈당증의 위험성은 증가하지 않았다.

11) 라니티딘 : 라니티딘(150mg 1일 2회 4일간)의 전처치는 건강한 지원에서 로시글리타존의 단회 경구 또는 정맥 용량의 약동학에 변화를 주지 않았다. 이러한 결과는 경구투여시의 로시글리타존의 흡수는 위장관 pH 증가로 수반되는 상태에서 변화하지 않음을 제시한다.

메트포르민염산염

12) 푸로세미드 : 건강한 지원자에게 단회투여한 메트포르민-푸로세미드의 약물상호작용 시험을 통해, 병용투여에 의해 각 물질의 약물동력학적 수치들이 영향 받는다는 것을 증명하였다. 푸로세미드는 메트포르민의 신장 청소율에 유의적인 변화를 주지 않았으나 메트포르민의 혈중 Cmax와 혈중 AUC를 각각 22%, 15% 증가시켰다. 메트포르민과 함께 투여했을때, 단일 투여에 비해 푸로세미드의 Cmax와 AUC가 각각 31%와 12% 더 감소되었으며, 푸로세미드의 신장 청소율의 변화없이 최종 반감기가 32% 감소되었다. 만성적으로 메트포르민과 푸로세미드를 병용투여시의 상호작용에 관한 유용한 정보는 없다.

13) 니페디핀 : 건강한 지원자에게 단회투여한 메트포르민-니페디핀의 약물상호작용 시험을 통해 니페디핀과 병용투여시 메트포르민의 혈장 Cmax와 AUC가 각각 20%와 9% 증가하였고, 요 중 배설량이 증가하였다. Tmax와 반감기에 미치는 영향은 없었다. 니페디핀은 메트포르민의 흡수를 증가시켰다. 메트포르민은 니페디핀에 최소한의 효과를 나타낸다.

14) 양이온성 약물 : 이론적으로 신세뇨관 분비를 통해 배설되는 양이온성 약물(예를 들어 아밀로라이드, 디곡신, 모르핀, 프로카인아미드, 퀴니딘, 퀴닌, 라니티딘, 트리암테렌, 트리메토프림, 반코마이신)은 일반적인 신세관 이동계에서 경쟁으로써 메트포르민과 상호작용할 가능성이 있다. 정상인 지원자에게 단회 및 다회 투여한 메트포르민과 시메티딘간의 상호작용에 대한 시험에서 메트포르민의 최고 혈장농도와 전혈 농도가 60% 상승되었고, 혈장과 전혈 중의 메트포르민 AUC가 40% 증가되는 등의 상호작용이 보고되었다. 단회투여시 배설 반감기에는 변화가 없었다. 메트포르민은 시메티딘의 약물 동력학에 아무런 영향도 끼치지 않았다. 이러한 약물 상호작용이 이론적인 것이지만(시메티딘은 제외), 근위세뇨관 분비계를 통해 배설되는 양이온성 약물을 복용하는 환자에서는, 주의 깊은 환자 모니터링과 이 약의 용량 조정, 그리고/혹은 간섭 약물이 권장된다.

15) 기타 : 일부 약은 고혈당을 유발하는 경향이 있거나 혈당조절을 잃게 할 수 있다. 이러한 약물은 치아짓계 약물과 다른 이뇨제, 코르티코스테로이드, 페노다이아진, 갑상선 호르몬제, 에스트로겐, 경구용 피임약, 페니토인, 니코틴산, 교감신경 유사약물, 칼슘통로 차단제, 그리고 이소니아짓 등이다. 이 약을 복용하는 환자에게 이러한 약물을 투여할 경우, 적절한 혈당조절을 유지하기 위해 환자를 자세히 관찰해야 한다. 건강한 지원자를 대상으로 한 단회 병용투여 연구에서, 메트포르민과 프로프라놀롤, 메트포르민과 이부프로펜의 약물동력학적 성질은 서로 영향을 받지 않는다. 메트포르민이 혈장 단백질과 결합하는 것은 무시해도 좋을 정도이므로, 살리실레이트, 설폰아미드, 클로람페니콜 및 프로베네시드와 같은 단백결합률이 높은 약물과는 상호작용이 적을 것으로 보인다.

1) 수태능 손상

이 약으로의 동물시험은 실시되지 않았으므로, 다음 자료들은 로시글리타존 또는 메트포르민을 개별적으로 투여한 시험을 바탕으로 한 것이다.

① 로시글리타존말레산염: 로시글리타존은 40mg/kg/day까지(이 약의 성분인 로시글리타존을 사람에게 최대투여 권장용량 투여시 사람 AUC의 약 116배)에서 수컷 랫드의 짝짓기 또는 수태능에 영향을 미치지 않았다. 로시글리타존은 암컷 랫드의 혈중 프로제스테론 및 에스트라디올 농도를 감소시켜(이 약의 성분인 로시글리타존을 사람에게 일일 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 각각 약 20배, 200배) 발정기의 변화를 유발하였으며(2mg/kg/day) 교미를 지연시키고 수태능을 감소시켰다(40mg/kg/day). 0.2mg/kg/day에서는 이러한 효과는 없었다(이 약의 성분인 로시글리타존을 사람에게 일일 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 약 3배). 27일령부터 성적 성숙기까지의 어린 랫드에게 40mg/kg/day (로시글리타존을 사람에게 일일 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 약 8배)까지 투여하였을 때 수컷의 생식 능력 또는 암컷의 발정기, 짝짓기 또는 임신 발생률에 아무런 영향이 없었다. 원숭이에서, 로시글리타존(0.6 및 4.6mg/kg/day, 이 약의 성분인 로시글리타존을 사람에게 일일 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 각각 약 3배, 15배)은 혈장 에스트라디올의 여포기에서의 상승을 감소시켰고 이어서 황체형성호르몬의 가파른 분비를 감소시켰고 황체기의 프로제스테론 저하, 무월경을 유발하였다. 이러한 효과의 작용기전은 난소의 스테로이드 생성의 직접적인 억제인 것 같다.

② 메트포르민염산염: 암수 랫드의 수태능은 체표면적을 기준으로 이 약의 성분인 메트포르민에 대한 사람에서의 최대 권장용량의 약 3배인 600mg/kg/day를 투여했을 때 메트포르민에 의해 영향을 받지 않았다.

2) 임부: 모든 임신은 약물 노출과 관계없이 출생시 결함, 손실, 또는 다른 이상 소견의 기본적인 위험성을 갖는다. 이러한 기본적인 위험성은 고혈당증을 갖는 경우 증가될 수 있으며 적절한 대사 조절로 감소될 수 있다. 당뇨병 환자 또는 임신성 당뇨의 기왕력이 있는 환자는 임신 전 및 임신 기간 동안 적절한 대사 조절이 유지될 수 있도록 해야 한다. 이러한 환자에서 혈당 조절은 주의깊게 관찰되어야 한다. 임신기간 동안 가능한 정상에 가까운 혈당치를 유지하도록 인슐린 단독요법을 사용할 것을 권장한다. 이 약 또는 이 약의 구성 성분에 대한 임부에서의 연구는 없다. 이 약을 동물에게 투여한 연구는 없다. 다음 자료들은 로시글리타존 또는 메트포르민을 개별적으로 투여한 시험을 바탕으로 한 것이다.

① 로시글리타존말레산염: 이 약이 사람의 태반을 통과하고 태아의 조직에서 발견된다는 보고가 있었다. 이러한 소견의 임상적 유의성에 대해서는 알려지지 않았다. 초기 임신 랫드에 대한 로시글리타존의 투여는 착상 또는 배자에 영향을 미치지 않았으나 중기 및 후기의 투여로 랫드와 토끼에서 태자 사망, 성장 지연을 유발하였다. 랫드(3mg/kg까지) 및 토끼(100mg/kg까지)에서 최기형성은 관찰되지 않았다(사람에게 일일 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 각각 약 20배, 75배). 로시글리타존은 랫드에서(3mg/kg/day) 태반성 병변을 유발하였다. 임신기-수유기 동안 이 약을 투여한 랫드에서 성적 성숙기 이후 가역적인 성장지연과 함께, 한배 새끼수 감소, 신생자 생존능 감소, 출생 후 성장 감소가 관찰되었다. 태반, 배자/태자 및 차세대에 대한 무영향 용량은 랫드에서 0.2mg/kg/day, 토끼에서 15mg/kg/day이었다. 이 무영향 용량은 이 약의 성분인 로시글리타존을 사람에게 일일 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 약 4배이다.

성적 성숙기 이전의 랫드에게 로시글리타존 40mg/kg/day(사람에게 일일 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 약 68배)을 27일령째부터 성적 성숙기까지 투여하였을 때 자궁 착상 및 생존 차세대 수를 감소시켰다. 무영향 용량은 2mg/kg/day(사람에게 일일 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 약 4배)였다. 출생 전 또는 출생 후 생존능 및 성장에 대한 영향은 없었다. 이 약은 임신기간 동안 투여해서는 안된다.

② 메트포르민염산염: 메트포르민은 랫드와 토끼에서 최대 600mg/kg/day까지 투여했을 때 최기형성이 없었으며 이것은 체표면적을 기준으로 사람의 최대 권장용량 2000mg의 약 2배 및 6배에 해당한다. 태자에서 메트포르민 농도가 측정된 것으로 보아 메트포르민이 부분적으로 태반 관문을 통과하는 것을 알 수 있다.

3) 수유부에 대한 투여

수유부를 대상으로 한 이 약 또는 이 약의 구성성분에 대한 연구는 없다. 개별 성분을 이용해 행해진 임상 시험에서 수유중인 랫드의 유즙에서 로시글리타존 관련 물질 및 메트포르민이 확인되었다. 로시글리타존 및 메트포르민이 모유로 분비되는지에 대해서는 알려진 바 없다. 많은 약물들이 모유로 분비되므로 이 약을 수유부에 투여하여서는 안된다. 이 약의 투여를 중단해야 하나 식이요법만으로는 혈당이 잘 조절되지 않을 때에는 인슐린 요법을 고려해야 한다.

4) 이 약 및 이 약의 구성성분이 진통 및 분만에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.

소아 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 따라서, 소아에서의 이 약 또는 로시글리타존의 사용은 권장되지 않는다. 24주간의 이중 맹검 임상 시험에서 식이요법 상담을 포함하는 위약 도입 기간 후 평균 체질량 지수(BMI)가 33kg/m2인 10~17세의 제2형 당뇨병 소아 환자들을 로시글리타존 2mg, 1일 2회 투여군(99명) 또는 메트포르민 500mg, 1일 2회 투여군(101명)에 임의 배정하였다. 예상했던 대로 도입 기간 동안 이전에 당뇨병 치료제를 복용한 적이 없는 환자들(n=104)에서 공복시 혈당치(FPG)가 감소하였고, 이전에 복용하던 치료약(주로 메트포르민)을 중단한 환자들(n=90)에서는 공복시 혈당치가 상승하였다. 8주 이상의 치료 기간 후에 FPG>126mg/dL인 경우 로시글리타존으로 치료 받은 환자의 49%, 메트포르민으로 치료 받은 환자의 55%가 투여 용량을 두 배로 증가시켰다. 전체 intent-to-treat 집단에 대하여 24주째에 HbA1c의 기저치로부터의 평균 변화는 로시글리타존군의 경우 -0.14%, 메트포르민군의 경우 -0.49%였다. 이 시험에 참가한 피험자 수는 이러한 관찰된 평균적 치료 효과들이 유사한지 다른지에 대하여 통계적으로 확립하기에는 불충분하였다. 치료효과는 이전에 항당뇨병약을

투여 받은 적이 없는 환자와 투여 받은 적이 있는 환자에 대하여 달랐다.

* 기저치 평균으로부터의 변화는 HbA1c 기저치, 성별, 지역에 대하여 조정한 최소 자승 평균이다.

†차이에 대한 +값은 메트포르민에 대해 우호적임을 의미한다.

치료 차이는 BMI 및 체중의 기저값에 의존적이었으며, 로시글리타존과 메트포르민의 영향은 체중이 많이 나가는 환자들 간에 더욱 유사하였다. 체중 증가 중앙값은 로시글리타존군의 경우 2.8kg, 메트포르민군의 경우 0.2kg였다. 이 임상 시험에서 체중이 2kg이상 증가한 환자는 로시글리타존으로 치료 받은 환자의 54%, 메트포르민으로 치료 받은 환자의 32%였고, 5kg 이상 증가한 환자는 로시글리타존으로 치료 받은 환자의 33%, 메트포르민으로 치료 받은 환자의 7%였다.

그림. 소아 환자에 로시글리타존과 메트포르민을 투여한 24주간의 임상 시험에서 시간에 따른 평균 HbA1c - 이전에 당뇨병약을 투여 받은 적이 없는 시험군

메트포르민은 대부분 신장을 통해 배설된다고 알려져 있으며, 신기능 부전 환자에서는 약물에 의한 심각한 이상반응의 위험이 더 크기 때문에, 이 약은 신기능이 정상인 환자에게만 사용하도록 한다. 고령화는 신기능 감소와 관련이 있기 때문에, 이 약은 나이가 증가함에 따라 조심하여 투여해야 한다. 주의깊고 주기적인 신기능 모니터링에 기초하여 주의깊게 용량을 선택해야 한다. 일반적으로 고령자에게는 이 약의 최대용량까지 투여하지 않는다.

1) 로시글리타존말레산염 : 사람에서의 과량 투여에 대한 자료는 제한적이다. 건강한 지원자를 대상으로 한 임상시험에서, 로시글리타존을 20mg까지 경구투여했을 때 내약성이 우수하였다. 과량투여시, 환자의 임상 상태에 따라 적절한 보조적 처치를 한다. 로시글리타존은 단백 결합율이 높으며 혈액 투석으로 제거되지 않는다.

2) 메트포르민염산염 : 메트포르민을 85g까지 복용한 상태에서 유산산증이 일어난다 할지라도 저혈당을 유발하지 않는다. 메트포르민은 양호한 혈액동태학적 조건하에서 최대 170mL/분의 청소율로 투석된다. 따라서, 메트포르민의 과량 투여가 의심되는 환자에서 축적된 약물을 제거하기 위해 혈액 투석이 유용할 수 있다.

1) 30℃ 이하의 건조한 곳에서 보관할 것

2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것

이 약으로의 동물시험은 실시되지 않았으므로, 다음 자료들은 로시글리타존 또는 메트포르민을 개별적으로 투여한 시험을 바탕으로 한 것이다.

1) 발암성

① 로시글리타존말레산염: 2년간의 발암성 시험에서 마우스에게 0.4, 1.5, 6mg/kg/day을(최고용량은 이 약의 성분인 로시글리타존을 사람에게 일일 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 약 12배와 동등한 용량), 랫드에게 0.05, 0.3, 2mg/kg/day을(최고용량은 이 약의 성분인 로시글리타존을 사람에게 일일 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 10배(수컷) 및 20배(암컷)와 동등한 용량) 경구투여 하였다. 로시글리타존은 마우스에서 발암성이 없었다. 1.5mg/kg/day (이 약의 성분인 로시글리타존을 사람에게 일일 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 약 2배 용량) 이상 투여한 마우스에서 지방 과형성의 발생이 증가하였다. 랫드에서는 0.3mg/kg/day(이 약의 성분인 로시글리타존을 사람에게 일일 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 약 2배 용량) 이상에서 양성 지방조직 종양(지방종)의 발생이 유의성 있게 증가하였다. 2종에서의 이러한 증식성 변화는 지방조직에 지속적인 약리학적 자극을 지나치게 가하였기 때문인 것으로 고려된다.

② 메트포르민염산염: 랫드(104주간)와 마우스(91주간)에게 각각 900mg/kg/day와 1500mg/kg/day의 용량을 투여하여 장기간 발암성시험이 실시되었다. 이러한 용량은 체표면적에 기초한 이 약의 성분인 메트포르민의 사람에서의 최대 권장투여용량인 2000mg의 약 4배이다. 암, 수 마우스 모두에서 메트포르민과 관련된 발암성의 증거는 없었다. 유사하게 수컷 랫드에서 메트포르민에 의한 종양 유발가능성은 없었다. 그러나 900mg/kg/day를 투여한 암컷 랫드에서 양성 간질성 자궁 용종이 증가하는 것이 관찰되었다.

2) 유전 독성

① 로시글리타존말레산염: 로시글리타존은 유전자 변이 검사를 위한 생체외 세균시험, 사람 림프구에서의 생체외 염색체 이상시험, 생체내 마우스 소핵 시험, 생체내/외 랫드 UDS 시험에서 유전독성 또는 염색체이상 유발성은 없었다. 생체외 마우스 림포마 시험에서 대사 활성체 존재 하에서 유전독성이 약간(약 2배) 증가하였다.

② 메트포르민염산염: 복귀돌연변이시험(S. Typhimurim), 유전자 돌연변이시험(마우스 림포마), 염색체 이상시험(사람 임파구) 혹은 생체내 소핵 시험(마우스 골수세포)에서 메트포르민의 변이원성 가능성에 대한 증거는 없다.

3) 동물에서의 독성: 로시글리타존 투여시 마우스 (3mg/kg/day), 랫드 (5mg/kg/day), 비글견 (2mg/kg/day) 에서 심장무게가 증가하였다(사람에게 이 약의 성분인 로시글리타존을 일일 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 각각 5배, 22배, 2배). 성적 성숙기 이전의 랫드에서의 영향은 성숙한 랫드에서 관찰된 것과 일치하였다. 혈장용적 확장 결과로서 심장 워크 증가로 인하여 심실조직 비대가 있음이 형태 측정에서 나타났다.

4) 국내에서 실시한 로시글리타존에 대한 약동학 시험 결과 한국인(n=24)의 AUC는 512.77 hrㆍng/mL, Cmax는 90.13ng/mL이고 서양인(n=79)의 AUC는 344.21 hrㆍng/mL, Cmax는 68.03ng/mL이라는 보고가 있다.