한국산도스(주)의 의약품 산도스시탈로프람정20밀리그람(브롬화수소산시탈로프람) 상세정보및 약품식별 정보, 한면에 절단선이 있고,C20이 새겨진 양면이 볼록한 흰색의 장방형 필름코팅정제

성인

1) 초기 치료

시탈로프람브롬화수소산염으로서 1일 1회, 1회 20mg을 투여해야 하며, 일주일 이내 간격으로 일일 최대용량을 40mg까지 증량한다. QT 연장 위험성 때문에 일일 40mg 초과 투여는 권장되지 않는다. 유효성 관련 약물반응에 대한 유일한 연구에서 일일 40mg을 초과하여 일일 60mg 용량 투여에 따른 이익을 입증하지 못했다.

2) 유지 치료

우울증의 급성 징후는 수개월 또는 그 이상의 지속적인 약물치료가 필요하다는 것이 일반적 견해이다. 2편의 임상시험 결과 6∼8주간의 치료 후 24주까지(총32주) 항우울효과가 지속되는 것으로 평가되었다. 첫 번째 연구에서는 급성 안정기 때 투여했던 용량과 같은 용량인 20∼60 mg을 유지요법기간에 투여하였고, 두 번째 연구에서는 각각 20 mg, 40 mg을 유지요법으로 투여했다. 두 번째 연구 결과 20 mg과 40 mg 용량군간 우울증 재발율은 비슷하였으며, 증상의 경감에 필요한 이 약의 용량이 안정을 유지하는데 필요한 양과 동일한지는 알려지지 않았다. 이상반응이 우려되는 경우, 20 mg으로 용량을 줄이는 것도 고려할 수 있다.

3) 이 약을 MAO저해제로 바꾸거나 MAO저해제를 이 약으로 바꾸는 경우, MAO저해제 투여종료 후 적어도 14일이 경과된 후에 이 약 투여를 시작하고, 마찬가지로 이 약의 투여가 끝난 후 14일 이후에 MAO저해제를 투여해야 한다.

성인 : 초기 용량은 시탈로프람브롬화수소산염으로서 1일 20mg로 증량하기 전에 첫 주에는 1일 10 mg을 투여한다. 환자 개별적인 반응에 의존하여 용량은 일일 최대 40mg까지 증량할 수 있다.

성인 : 초기용량은 시탈로프람브롬화수소산염으로서 1일 1회 20 mg을 경구 투여하고 필요한 경우 20 mg씩 늘려 1일 최대 40 mg까지 투여할 수 있다.

1) 고령자

60세 이상의 환자의 경우 최대추천용량은 일일 20mg이다.

2) 간장애 환자 또는 CYP2C19 대사 관련 환자

간장애환자, CYP2C19 대사저해환자, 그리고 시메티딘 또는 다른 CYP2C19 저해제를 투여받는 환자의 경우 최대추천용량은 일일 20mg이다.

3) 신장애 환자

경증 또는 중등도의 신장애 환자에서 용량조절은 필요없다. 중증의 신장애 환자의 경우 주의하여 사용해야 한다.

다른 SNRI 및 SSRI와 마찬가지로 시탈로프람브롬화수소산염의 치료를 중단한 경우 금단증상이 관찰되었다. 이 약의 치료 중단시 환자들은 이러한 증상들에 대해 모니터링 되어야 한다. 이 약은 서서히 감량해야 하며, 갑작스럽게 중단하면 안 된다. 투여 용량 감소 후 또는 치료 중단 시에 허용을 할 수 없는 증상이 나타나게 될 경우, 앞서 처방된 바 있는 투여 용량으로 돌아가는 것을 염두에 둘 수 있다. 그 다음에 담당 의사는 투여 용량을 계속 줄일 수 있지만 단계적 방식으로 줄여야 한다.

정신질환 치료를 위한 MAO저해제 투약을 중단하고 동 제제 치료를 시작할 경우 적어도 14일 이상 간격을 두어야 한다. 반대로, 정신질환 치료를 위해 MAO저해제 투여를 시작하려면 동 제제 투약 중단 후 적어도 14일이 경과해야 한다.

리네졸리드 또는 정맥주사용 메칠렌블루 제제를 투여받는 환자는 세로토닌 증후군 위험성 증가 때문에 동 제제 투여를 시작해서는 안된다. 입원을 포함한, 다른 중재적시술들, 더 긴급한 정신질환적 상태 치료를 필요로 하는 환자의 경우는 투여를 고려해야 한다.

이미 동 제제를 투여받는 환자에게 리네졸리드 또는 정맥주사용 메칠렌블루 제제를 긴급히 투여할 필요가 있을 수 있으며, 리네졸리드나 정맥주사용 메칠렌블루 제제에 대한 대체약물이 없고 특정환자에서 리네졸리드 또는 정맥주사용 메칠렌블루 제제 치료의 유익성이 세로토닌 증후군 위험성을 상회한다고 판단되는 경우 동 제제를 즉시 중단하고 리네졸리드 또는 정맥주사용 메칠렌블루 제제를 투여할 수 있다. 환자는 리네졸리드 또는 정맥주사용 메칠렌블루 제제를 투여한 지 2주 또는 마지막 투여 후 24시간 중 먼저 오는 시점에서 세로토닌 증후군 증상을 모니터링해야 한다. 리네졸리드 또는 정맥주사용 메칠렌블루 제제 마지막 투여로부터 24시간 후 동 제제 치료를 다시 시작할 수 있다.

비정맥투여(경구정제 또는 국소주사)로 메칠렌블루 제제 투여 또는 동 제제를 1mg/kg 이하 정맥주사한 경우에 대한 위험성은 명확하지 않다. 그럼에도 불구하고 임상의는 이러한 사용에 대한 세로토닌 증후군의 응급증상 가능성을 인지해야 한다.

1) 자살성향 및 항우울제

주요우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에 대한 단기간의 연구에서 항우울제가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 보고가 있다. 소아, 청소년 또는 젊은 성인에게 이 약이나 다른 항우울제 투여를 고려중인 의사는 임상적인 필요성이 위험성보다 높은지 항상 신중하게 고려해야만 한다. 단기간의 연구에서 25세 이상의 성인에서는 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향의 위험도를 증가시키지 않았고, 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다. 우울증 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있다. 항우울제로 치료를 시작한 모든 연령의 환자는 적절히 모니터링 되어야 하며 질환의 악화, 자살 성향 또는 적개심, 공격성, 분노 등 다른 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰되어야 한다. 환자의 가족이나 보호자 또한 환자를 주의 깊게 관찰하고 필요한 경우 의사와 연락하도록 지도한다. 이 약은 소아 및 청소년에서의 사용은 승인되지 않았다.

2) 세로토닌 증후군 : 동 제제를 포함한 세로토닌-노르에피네프린재흡수억제제(SNRIs) 및 세로토닌선택적재흡수억제제(SSRIs)를 단독으로 투여했을 뿐만 아니라 특히 다른 세로토닌 작동성 약물들(트립탄계열약물, 삼환계 항우울제, 펜타닐, 리튬, 트라마돌, 트립토판, 부스피론, 세인트존스워트(St. John's Wort) 포함) 및 세로토닌대사를 저해하는 약물들(특히 둘 다 정신질환 치료를 위한 MAO저해제 및 리네졸리드 및 정맥주사용 메칠렌블루 제제와 같은 다른 제제)을 병용투여했을 때 잠재적으로 생명을 위협하는 세로토닌증후군 발전이 보고되었다.

세로토닌 증후군 증상은 정신상태변화(예, 초조, 환각, 섬망, 혼수), 자율신경불안증(예, 빈맥, 불안정한 혈압, 어지럼, 발한, 홍조, 고열), 신경근증상(예, 떨림, 경축, 간대성 근경련, 반사항진, 조화운동장애), 발작 및/또는 위장관계 증상(예, 구역, 구토, 설사)를 포함할 수 있다. 환자들은 세로토닌증후군의 응급상황에 대하여 모니터링받아야 한다.

정신질환 치료를 위해 동 제제와 MAO저해제를 병용투여하는 것은 금기이다. 또한 리네졸리드 또는 정맥주사용 메칠렌블루 제제와 같은 MAO저해제를 투여받는 환자들에게 동 제제 투여를 시작해서는 안된다. 투여경로정보가 제공된 메칠렌블루 제제의 모든 시판후 보고는 용량범위가 1mg/kg~8mg/kg인 정맥투여를 포함한다. 보고 중에 메칠렌블루 제제를 다른 투여경로(정제 또는 국소 주사와 같은) 또는 저용량으로 투여된 경우는 포함하고 있지 않다. 동 제제를 투여받는 환자가 리네졸리드 또는 정맥주사용 메칠렌블루 제제와 같은 MAO저해제 치료 시작이 필요한 상황일 수 있다. 동 제제는 MAO저해제 투여 시작 전에 중단해야 한다. (용법ㆍ용량 항 및 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참조)

예를 들어 트립탄 계열 약물들, 삼환계 항우울제, 펜타닐, 리튬, 트라마돌, 부스피론, 트립토판 및 세인트존스워트(St. John's Wort)와 같은 다른 세로토닌 작동성 약물들과 동 제제를 병용투여하는 것이 임상적으로 유익성이 있다면 환자들은, 특히 치료개시 중 및 용량을 증가할 때, 잠재적으로 증가된 세로토닌 증후군 위험성에 대하여 인식해야 한다.

동 제제 및 세로토닌작동성약물들을 병용투여했을 때 위에서 언급한 이상반응이 발생한다면 즉시 투여를 중단하고 보조적인 대증요법을 시작해야 한다.

3) QT연장 및 다형성심실빈맥(Torsade de Pointes)

시탈로프람은 용량의존적 QTc 연장, 다형성심실빈맥(Torsade de Pointes, TdP), 심실빈맥, 돌연사와 관련된 비정상적인 ECG를 일으키며, 이러한 증상들은 동 제제 시판후 조사에서 보고되었다.

무작위, 위약 및 활성대조약(목시플록사신 400mg) 상호교차, 단계적 용량 상승 임상연구에 참여한 119명의 건강한 피험자를 대상으로 환자 개별적으로 조정된 QTc(QtcNi) 간격을 평가하였다. 위약대비 최대평균차(95% 단측신뢰구간 상한치)는 시탈로프람 20mg 및 60mg용량에서 각각 8.5(10.8) 및 18.5(21.0) msec였다. 확립된 약물노출-반응 관계를 기초로 40mg 용량에서 최대혈중농도(Cmax)에 도달했을 때 위약대비 예측된 QTcNi(95% 단측신뢰구간 상한치)는 12.6(14.3)msec였다.

시탈로프람 고용량에서 QTc 연장 위험성 때문에 일일 40mg 초과하여 투여하지 말 것을 권장한다.

선천성 QT 연장 증후군, 서맥, 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증, 최근 급성 심근경색 또는 비보상 심부전 환자에게 동 제제를 투여하지 말 것을 권장한다. QTc 간격을 연장시키는 다른 약물을 병용투여하는 환자 또한 동 제제를 사용하지 않아야 한다. 이러한 약물로는 Class 1A(예, 퀴니딘, 프로카이나미드) 또는 Class III (예, 아미오다론, 소타롤) 항부정맥약, 항생제(예, 가티플록사신, 목시플록사신), 또는 QTc 간격을 연장시키는 것으로 알려진 어떠한 다른 계열 약물(예, 펜타미딘, 레보메타딜초산염, 메타돈)을 포함한다.

시탈로프람은 특정 인구에서 제한적으로 사용해야 한다. CYP2C19 대사저해환자, 시메티딘 또는 다른 CYP2C19 저해제를 동시에 복용하는 환자의 경우 더 높은 시탈로프람 약물 노출이 예상되므로 동 제제의 최대용량을 일일 20mg으로 제한해야 한다. 간장애환자 또는 60세 이상의 환자 또한 높은 약물 노출이 예상되므로 동 제제의 최대용량을 일일 20mg으로 제한해야 한다.

특정상황에서 전해질 그리고/또는 ECG 모니터링이 권장된다. 중요한 전해질 장애 위험성이 있는 환자에게 시탈로프람 제제 투여를 고려한다면 주기적인 모니터링을 통해 혈청 칼륨 및 마그네슘 기저수치를 측정해야 한다. 저칼륨혈증(그리고/또는 저마그네슘혈증)은 QTc 연장 및 부정맥 위험성을 증가시킬 수 있으므로 동 제제 치료 전에 고쳐야 하며 주기적으로 모니터링해야 한다. 동 제제 사용이 권장되지 않는 환자들에게 위에서 언급되었듯이 ECG 모니터링이 권장되나, 그럼에도 불구하고 필수적으로 고려해야 한다. 이러한 경우는 위에서 언급된 심장상태에 있는 환자 및 QTc 간격을 연장시킬 수 있는 다른 약물을 복용하는 환자를 포함한다.

지속적인 QTc 측정치가 500ms를 초과한 환자들의 경우 동 제제의 복용을 중단해야 한다. 만약 시탈로프람을 복용한 환자가 예를 들면 현기증, 두근거림, 실신과 같은 심장 부정맥 발생을 나타내는 증상을 경험하였다면 의료진은 심장 모니터링을 포함한 추가적인 평가를 시작해야 한다.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) MAO저해제를 투여하고 있는 환자

: 정신질환 치료를 위해 이 약과 MAO 저해제를 병용투여하거나 이 약 투여 중단 후 14일 이내에 MAO저해제를 투여하는 것은 세로토닌 증후군 위험성을 증가시키기 때문에 금기이다. 정신질환 치료를 위해 MAO 저해제 투여 중단 후 14일 이내에 이 약을 투여하는 것 또한 금기이다. (용법ㆍ용량 항 및 1. 경고 항 참조)

리네졸리드 또는 정맥주사용 메칠렌블루 제제와 같은 MAO저해제를 투여받는 환자에게 이 약 투여를 시작하는 것 또한 세로토닌 증후군 위험성 증가 때문에 금기이다.(용법ㆍ용량 항 및 1. 경고 항 참조)

3) 중증 신장애(크레아티닌청소율이 20 mL/min 이하) 환자

4) 피모지드를 투여하고 있는 환자(‘상호작용’항 참조)

5) 18세 미만의 환자

6) 선천성 QT 연장 증후군 또는 QT 간격 연장이 있는 것으로 알려진 환자

7) QT 간격 연장을 유발하는 약물을 복용중인 환자

8) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.

1) 조증 및 경조증의 경험이 있는 환자

이 약 투여 환자 1,063명 중 0.2%에서 조증 또는 경조증이 나타났으며, 위약을 투여한 환자 446명에서는 보고되지 않았다. 조증/경조증의 활성화는 다른 항우울제로 치료받은 환자에서도 보고되었다. 다른 항우울제와 마찬가지로 조증의 경험이 있는 환자에게는 주의하여 사용하여야 하며 환자가 조증상태로 활성화되면 이 약의 투여를 중지해야 한다. 조증이 있는 몇몇 환자는 약물 치료를 시작하면서 불안을 경험한다. 초회량을 적게 하면 이 같은 효과를 줄여준다.

2) 간질발작 경험이 있는 환자

동물실험에서 시탈로프람의 항전간효과가 나타났더라도, 발작질환 환자에서는 체계적으로 평가되지 않았고 이런 환자는 임상시험에서 제외되었다. 이 약의 임상시험에서 이 약을 투여한 환자의 0.3%와 위약을 투여한 환자 0.5%에서 발작이 관찰되었다.

항우울제는 잠재적으로 발작을 일으킬 수 있으므로 발작이 나타난 환자의 경우에는 약물 투여를 중단해야 한다. 이 약은 불안정형 간질 환자에게는 투여를 피해야 하고, 조절 가능한 간질 환자의 경우에는 투여 후 주의 깊게 관찰해야 한다. 간질발작 횟수가 증가한 경우에는 투여를 중단해야 한다.

3) 자살의 소인이 있는 환자

자살시도의 가능성은 우울증의 고유 증상으로 우울 증상이 현저히 감소될 때까지 나타난다. 특히 항우울제 투여 초기에는 자살의 위험성이 높은 환자에 대하여 세심한 감독이 필요하며 과량투여의 위험을 줄이기 위하여 최소유효량이 처방되어야 한다.

4) 병발 질환이 있는 환자

(1) 전신적인 병발 질환 환자

임상경험은 한정적이나, 대사 혹은 혈액역학에 영향을 줄 수 있는 질병이나 조건을 가진 환자에게 이 약의 사용은 주의하는 것이 바람직하다.

(2) 최근의 심근경색 또는 불안정한 심질환 환자

충분히 평가되지 않았고 이러한 진단을 받은 환자는 임상시험에서 제외되었다. 임상 시험에서 이 약을 받은 1,116명 환자의 심전도 평가 시 심전도 이상은 이 약과 관계가 없음을 나타냈다.

(3) 간장애 환자

시탈로프람 청소율는 감소되었고 혈장농도는 증가하였다. 이 약 사용시 주의해야 하며 최소유효량이 요구된다.

(4) 중증 신장애 환자

시탈로프람은 광범위하게 대사되므로 약물의 미변화체가 요중으로 배설되는 양은 많지 않다. 그러나 중증 신장애 환자에게 이 약의 장기치료가 충분히 평가될 때까지 주의해야 한다.

(5) 당뇨병 환자

이 약은 인슐린 및 글루코오스 반응을 변화시킬 수 있어 당뇨병 환자에서의 항당뇨 요법의 조절이 요구될 수 있다. 또한 우울증 자체가 환자의 포도당 균형에 영향을 줄 수 있다.

5) 저나트륨혈증

저나트륨혈증과 SIADH(항이뇨호르몬 분비 이상 증후군) 몇 건이 보고되었다. 이런 증상을 가진 환자가 이 약 투여를 중단하자 모두 회복되었다. 특히 고령 여성 환자와 같은 고위험군 환자의 경우 주의해야 한다.

6) 출혈

세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)에 의해 위장관 출혈 등의 출혈 조짐과 반상출혈, 자색반병과 같은 피부 출혈 이상이 보고되었다. 특히 경구용 항응고제나 혈소판 기능에 영향을 미치는 것으로 알려진 약물(예 : 비정형적 항정신병약물, 페노디아진계, 대부분의 삼환계 항우울제, 아세트살리실산, 비스테로이드계 소염제 (NSAIDs), 티클로피딘, 디피리다몰)을 투여 중인 환자나 출혈 경향이 알려진 환자에게 SSRI를 투여하는 경우 주의해야 한다. 프로트롬빈 비율을 자주 확인해야 하며 INR을 자주 모니터링 해야 한다. 시탈로프람을 투여하는 동안에는 가능하다면 항응고제의 투여는 중지하는 것이 좋다.

7) 세로토닌 증후군

SSRI를 투여한 환자에서 드물게 세로토닌 증후군의 발생이 보고되었다.

- 정신계 : 초조, 착란, 경조증

- 운동계 : 간대성근경련, 진전, 과다반사, 경직, 과다행동

- 영양 : 저혈압 또는 고혈압, 빈맥, 전율, 고열, 발한, 혼수상태

- 소화기계 : 설사

8) 정좌불능증/정신운동불안

SSRI/SNRI의 투여는 불쾌감 또는 불안감을 동반하고 가만히 앉거나 서있을 수 없어 가끔씩 움직여야 하는 증상을 특징으로 하는 정좌불능증의 발현과 연관 있으며 이는 투여 첫 수주 안에 나타난다. 이러한 증상이 나타나는 환자에게 용량을 늘리는 것은 해로우며 SSRI/SNRI의 사용을 검토할 필요가 있다.

이 약과 관련하여 관찰된 이상반응은 치료 첫째 또는 둘째 주에 주로 나타났으며 우울 상태가 개선됨에 따라 점차 감소하였다.

이상반응은 신체검사, 활력징후, 체중, 검사실검사, 심전도, 안과적 검사로 평가했다. 나타난 이상반응은 주로 일반적인 질문과 임상연구자들이 스스로 선택한 단어로 표기하였으며 표준화된 범주를 사용하여 이상반응들을 유사한 형태의 것으로 분류함으로서 이상반응을 경험한 환자의 비율을 예측할 수 있었다. 보고된 이상반응을 분류하기 위해 표준 WHO 사전의 용어를 사용했다. 적어도 1회 이상 보고된 모든 이상반응이 기록되었다. 처음 발생한 이상반응이나 투여를 받는 동안 더 악화된 이상반응인 경우는, 긴급한 처치를 요하는 것으로 판단했다.

1) 단기간, 위약대조시험에서 관찰된 이상반응

(1) 투여중지와 관련된 이상반응

6주간 위약대조시험에서, 이 약을 1일 10～80 mg를 복용한 1,063명의 환자중에 16%가, 위약을 투여받은 446명중에 8%가 이상반응 때문에 시험을 중단했다. 투여중지와 관련된 이상반응은 [표1]에 나타내었고, 표1에서 보듯이 이 약 투여군은 위약투여군보다 2배 이상이다. [표1]에서 한 환자가 한 가지 이상 또는 1회 이상의 이상반응을 보고할 수도 있다.

[표1]. 단기간, 위약대조시험에서 관찰된 투여중지와 관련된 이상반응

(2) 이 약 투여군의 2% 이상에서 관찰된 이상반응

[표2]는 이 약 10～80 mg/일을 투여한 6주간 위약대조시험에서, 이 약 투여군에서 2% 이상 관찰되었거나 위약군보다 발생률이 높았던 이상반응을 열거하였다. 본 임상시험은 환자의 특성과 기타 인자들이 다른 치료의 경우 이상반응 발생률을 예측하기 위해 이 수치들이 사용될 수 없으며, 인용된 빈도는 다른 요법 및 다른 연구자에 의한 임상연구로부터 얻어진 수치와 비교될 수 없다. 하지만 인용된 빈도는 이상반응 발생률에 대한 약물의 인자의 상관성을 측정하는데 다소 참고 될 수 있다.

이 약 투여 5% 이상의 환자에서 보고되었고 위약군과 비교했을 때 발생률이 두 배 이상인 이상반응은 남성에서의 사정장애(주로 사정지연)이다.

[표2].위약대조임상시험에서 보고된 이상반응^*

* 이 약 투여 환자의 최소 2%에서 보고되었으나 위약군에서 보고된 이상반응 발생률이 같거나 더 빈번하게 보고된 이상반응(위약군≥시탈로프람)에는 두통, 무력증, 어지러움증, 변비, 심계항진, 시각이상, 수면장애, 신경증, 인두염, 배뇨이상, 등통이 있다. ¹발생률을 여성환자의 수에 기초, ²대부분 사정지연, ³ 발생률을 남성환자의 수에 기초

(3) 이상반응의 용량 의존성

이 약 10, 20, 40, 60 mg 고정용량, 위약대조 시험에서 이 약 투여량과 이상반응 발현빈도 사이의 관련성이 평가되었다. 그 결과 용량에 비례해서 피곤, 발기불능, 불면, 발한증가, 졸음, 하품 등이 나타났다.

(4) SSRI와 남성·여성의 성기능장애

성적욕구, 성행위, 성적만족감의 변화는 종종 정신장애의 표현으로 나타나지만, 약물투여의 결과로도 나타날 수 있다. 특히 SSRIs가 성생활에 영향을 미칠 수 있다. 그러나 환자와 의사가 성생활 관련 상담을 기피하기 때문에 성적욕구, 성행위, 성적만족감의 변화와 관련된 빈도와 정도에 관한 믿을만한 자료를 얻기 어렵다. 따라서 이와 관련한 수치는 실제 수치보다 낮은 수치일 것이다.

이 약을 복용한 여성환자의 1.3%(n=638)가 성욕감소, 1.1%(n=252)가 이상성감증을 보였다.

이 약 투여와 관련한 성기능장애를 연구한 적절한 시험은 이뤄지지 않았다. 지속발기증은 모든 SSRI에서 보고되어 있다.

SSRI와 관련된 성기능장애의 정확한 위험도를 알기는 어려우므로, 의사는 발생가능한 이상반응을 알아보아야 한다.

(5) 활력 징후 변화

이 약과 위약투여군 간의 맥박, 수축기혈압, 확장기혈압 등의 기준치로부터의 평균 변화와 임상적으로 유의한 변화를 보인 환자수를 비교해 보았다. 이 약 투여와 관련된 활력 징후에서의 어떤 임상적인 변화도 없었다. 누워있을 때와 기립 시 vital sign을 측정한 결과 이 약은 기립 시 vital sign의 변화에도 영향을 미치지 않았다.

(6) 체중 변화

이 약 투여군은 약 0.5 kg정도의 체중감소를 보였고 위약투여군은 변화가 거의 없었다.

(7) 검사실 수치 변화

다양한 혈청화학검사, 혈액학검사, 요검사에서 기준치로부터 평균변화와 임상적으로 유의한 변화를 보인 환자수를 비교하였을 때, 이 약 투여와 관련된 임상적으로 중요한 변화는 없었다.

(8) ECG 변화

전체적인 QT 임상시험에서 동 제제가 용량의존적 QTc 간격 증가와 연관성이 있음이 확인되었다.

기저선으로부터 60msec 이상 QTc 변화가 있거나 투여 후 500 msec 이상 절대값 상승, 100 bpm 이상 심박동 증가 또는 기저선으로부터 25% 변동이 있고 50bpm 미만으로 감소(상대적, 빈맥 또는 서맥 이상값(outliers))된 피험자로 정의된 이상값(outliers)에 대하여 동 제제 투여군(N=802) 및 위약 투여군(N=241)을 비교하였다. 기저선으로부터 QTcF를 60 msec 초과한 경우는 동 제제 투여군에서 1.9%, 위약 대조군에서 1.2%로 나타났다. 투여 후 QTcF가 500msec를 초과한 경우는 동 제제 투여군에서 0.5%로 나타났고, 위약 대조군은 없었다. 빈맥 이상값(outlier) 발생빈도는 동 제제 투여군에서 0.5%, 위약 대조군에서 0.4%로 나타났다. 서맥 이상값(outlier) 발생빈도는 동 제제 투여군에서 0.9%, 위약 대조군에서 0.4%로 나타났다.

2) 기타 임상시험에서 나타난 이상반응

1일 10～80 mg을 투여받은 4,422명의 환자에서 나타난 모든 이상반응이다. 표2에 기재된 것을 제외하고 이 약 투여 시 나타났던 모든 이상반응을 나타내었다. 여기에는 이 약 투여와 합리적으로 관련이 없는 이상반응, 아주 일반적인 이상반응, 1명 이상의 환자에서 나타난 이상반응도 포함시켰다.

이상반응을 발현빈도에 따라 드물게(0.1% 미만), 때때로(0.1～1%), 또는 자주(1% 이상)로 구분하여 아래에 나타내었다.

(1) 심혈관계

자주 : 빈맥, 기립저혈압, 저혈압이 나타나고, 때때로 고혈압, 서맥, 부종(팔다리), 협심증, 기외수축, 심부전, 홍조, 심근경색증, 뇌혈관질환, 심근허혈

드물게 : 일과성 허혈발작, 정맥염, 심방세동, 심정지, 다발갈래차단(bundle branch block)

(2) 신경계

자주 : 감각이상, 편두통이 나타나고, 때때로 운동과다증, 어지러움, 긴장과도, 추체외로증상, 다리경련, 불수의근수축, 운동감소증, 신경통, 근긴장이상, 보행이상, 감각저하, 운동실조

드물게 : 협조운동이상, 지각과민, 안검하수, 혼미

(3) 내분비계

드물게 : 갑상선저하증, 갑상선종, 여성형 유방증

(4) 소화기계

자주 : 타액증가, 고창이 나타나고, 때때로 위염, 위소장염, 구내염, 트림, 치질, 삼킴곤란, 이갈기, 치은염, 식도염

드물게 : 위궤양, 담낭염, 담석증, 십이지장궤양, 위식도역류, 설염, 황달, 게실염, 위장관출혈, 딸국질

(5) 전신

때때로 : 얼굴홍조, 경직, 알코올내성, 실신, 인플루엔자 유사증상

드물게 : 고초열, 권태

(6) 혈액 및 림프계

때때로 : 자반, 빈혈, 코피, 백혈구증가증, 백혈구감소증, 림프절장애, 반상출혈, 부인과적 출혈, 피부점막출혈

드물게 : 폐색전증, 과립백혈구감소증, 림프구증가증, 림프구감소증, 혈색소감소성 빈혈, 응고장애, 치은출혈

(7) 대사 및 영양계

자주 : 체중감소, 체중증가

때때로 : 간효소증가, 갈증, 눈의 건조, alkaline phosphatase 증가, 내당능 이상

드물게 : 빌리루빈혈증, 저칼륨혈증, 저혈당증, 간염, 탈수, 저나트륨혈증과 항이뇨호르몬 분비이상

(8) 근골격계

자주 : 관절염, 근약화, 골격통

드물게 : 점액낭염, 골다공증, 경련

(9) 정신계

자주 : 집중력손상, 건망증, 무감정, 우울, 식욕증가, 우울증 악화, 자살시도, 혼돈

때때로 : 성욕증가, 공격적인 행동, 몽유병, 약물의존, 이인증, 환각, 쾌감, 정신병성 우울증, 망상, 편집증, 감정적인 불안정, 공황장애, 정신병

드물게 : 긴장반응, 멜랑콜리아

(10) 생식기계(여성)

자주 : 무월경증

때때로 : 유루증, 유방통, 유방확대, 질출혈

(11) 호흡기계

자주 : 기침

때때로 :기관지염, 호흡곤란, 폐렴

드물게 : 천식, 후두염, 기관지경련, 폐실질염, 가래증가

(12) 피부계

자주 : 발진, 가려움

때때로 : 광민감반응, 두드러기, 여드름, 피부탈색, 습진, 탈모증, 피부염, 피부건조, 건선

드물게 : 다모증, 발한감소, 멜라닌침착, 각막염, 봉소염, 항문가려움

(13) 특이감각계

자주 : 적응이상, 미각도착

때때로 : 이명, 결막염, 안구통

드물게 : 동공확대, 눈부심, 복시, 비정상적 눈물, 백내장, 미각상실

(14) 비뇨기계

자주 : 다뇨증

때때로 : 잦은 배뇨, 요실금, 요저류, 배뇨곤란

드물게 : 얼굴부종, 혈뇨, 빈뇨, 신우신염, 신결석, 신통증

3) 이 약 시판 후 나타난 이상반응(외국)

소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살 성향의 증가가 나타났다.

이 약과 명확한 인과성은 밝혀지지 않았지만, 다음과 같은 일시적인 이상반응이 보고되었다.

급성신장장애, 정좌불능, 알레르기 반응, 아나필락시스, 혈관부종, 무동성무정위운동, 가슴 통증, 섬망, 운동이상증, 반상출혈, 표피괴사, 다형홍반, 위장관 출혈, 대발작, 용혈성 빈혈, 간괴사, 간대성근경련, 신경이완제 악성 증후군, 안구진탕, 췌장염, 발기지속증, 프로락틴혈증, 프로트롬빈 감소, QT 지연, 횡문근융해, 세로토닌증후군, 자연유산, 혈소판감소증, 혈전증, 심실부정맥, Torsades de pointes, 금단 증상

4) 몇몇 이상반응의 경우 다음과 같은 우울증의 특성 자체와 연관되어 있다.:

- 자살위험을 동반한 정신운동억제

- 조증삽화의 발현을 동반한 기분반전

- 정신병 환자에게 있어 섬망 증상의 재발

- 불안증의 발작적 발현

5) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 976명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 7.27%(71례/976례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 4.61%(45례/976례)이다. 구역이 1.02%(10례/976례)로 가장 많았고, 그 다음으로 졸림, 무력이 각 0.61%(6례/976례), 편두통 0.51%(5례/976례), 어지러움, 불안이 각 0.31%(3례/976례), 구갈, 소화불량, 배뇨곤란이 각 0.20%(2례/976례)로 보고되었고, 고혈압, 기립저혈압, 감각저하, 두통, 지각과민, 진전, 위염, 인플루엔자 유사 증상, 피로, 체중증가, 근육통, 불면, 성욕감퇴, 식욕부진, 집중력 손상, 초조, 쾌감, 발기불능, 사정곤란, 성불감증이 각 0.10%(1례/976례)로 나타났다.

6) 골절 : 주로 50세 이상의 환자를 대상으로 한 외국 역학연구에서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 삼환계 항우울제(TCA)를 투여 받은 환자에게서 골절 위험이 증가하였음이 보고되었고, 작용기전은 밝혀지지 않았다.

1) 주요우울증을 가진 환자(성인, 소아)는 항우울제를 복용중이더라도, 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화, 자살 충동과 행동(자살 성향), 비정상적인 행동 변화의 발현을 경험할 수 있다.

2) 자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나, 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18-24세)에서 자살 생각 및 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.

3) 주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(중앙값: 2개월의 지속 기간) 임상시험을 포함하였다. 약물간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나, 위험도의 차이(항우울제 vs 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 [표 1]에 나타내었다.

[표 1]

4) 어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러 달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나, 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 지연시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.

5) 성인이나 수개월 이상의 장기 투여 환자에서도 자살 성향의 증가가 있는지 알 수 없으나, 항우울제를 사용 중인 환자는 투여 초기 수개월동안 또는 용량 변경(중량 혹은 감량)을 할 때 자살 성향, 자해, 적개심 등의 발현을 주의 깊게 모니터링하여야 한다.

6) 항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증 또는 기타 행동의 변화, 우울증의 악화가 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 연관성은 확실하지 않으나 자살 성향 발현의 전구증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살 성향에 대해 매일 모니터링하여 증상 발현시 즉시 의사에게 알리도록 교육한다.

7) 우울증상의 계속적인 악화, 자살 성향의 발현 또는 자살 성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나면 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.

8) 다른 정신질환이 있는 환자를 치료할 때에도 주요 우울증이 동반되어 있을 가능성이 있으므로 주요 우울증 환자를 치료할 때와 동일한 예방처치가 취해져야 한다.

9) 대조 임상시험에서 증명되지는 않았으나 양극성 장애를 가진 환자에서 우울증 삽화기간에 항우울제를 사용시 조증 또는 조울증 삽화를 촉진할 가능성이 있다. 주요우울장애 증상은 양극성 장애의 초기 발현증상으로 볼 수도 있다. 일반적으로(임상시험에서는 확인되지 않았으나) 양극성 장애의 위험성을 지닌 환자에게 항우울제만의 치료는 이러한 증상을 촉진시킬 가능성이 있다. 우울증상을 가지고 있는 환자들은 항우울제 치료전 양극성 장애의 위험성이 있는지를 확인하기 위해 적절한 스크리닝을 해야 한다. 이러한 스크리닝은 구체적인 정신질환 병력을 포함하고 자살, 양극성 장애와 우울증에 대한 가족력을 포함해야 한다. 이 약은 양극성 장애에 대한 치료제로서는 승인되지 않았음을 인지해야 한다.

10) 갑작스러운 투여 중단으로 어지러움, 수면장애, 불안, 졸음, 무력증, 두통, 구역, 감각이상, 진전, 심계항진 등과 같은 금단증상을 경험할 위험이 있으므로 처방의사와의 상담 없이 환자나 보호자가 일방적으로 이 약의 투여를 중단해서는 안 된다. 투여를 중단하는 경우에는 이러한 증상들에 대해 모니터링하면서 수주나 수개월에 거쳐 점진적으로 용량을 감량할 것이 권장된다. 용량의 감소 혹은 치료 중단으로 인해 견디지 못할 증상들이 발생한다면 이전에 처방되었던 용량으로 다시 시작해서 더 점진적인 비율로 감량해야 한다.

11) 인식과 운동 수행의 방해

건강한 지원자에서 이 약 40 mg/day 용량은 지능 혹은 행동숙련을 손상시키지 않는다. 그러나 정신계 약물은 판단, 사고, 행동숙련에 손상을 줄 수 있기 때문에 약물이 이러한 작용능력에 영향을 미치지 않을 때까지 자동차 운전과 같은 위험한 기계 조작 시에는 주의해야 한다.

12) 환자에 대한 정보

(1) 이 약이 임상시험에서 정신기능 장애를 악화시키지 않았지만, 정신계 약물은 판단, 사고, 행동숙련을 악화시킬 수 있으므로 환자들은 이 약의 치료가 그들의 이러한 작용능력에 영향을 미치지 않을 때까지 자동차를 포함한 위험한 기계를 다룰 때 주의하여야 한다.

(2) 이 약이 정상인에서 알콜에 의한 사고나 행동숙련의 악화를 보이지 않았더라도 환자들은 이 약과 알콜과의 병용은 피해야 한다.

(3) 환자들은 다른 처방약이나 일반의약품을 복용하거나 계획하고 있다면 서로 상호작용이 있을지 모르기 때문에 의사에게 알려야 한다.

(4) 환자들은 치료기간 동안 임신이나 임신할 의도가 있거나, 수유중인 환자는 의사에게 알려야 한다.

13) 약물남용과 의존성

(1) 이 약은 오남용 의약품군이 아니다.

(2) 신체적 및 정신적 의존성

동물실험 결과 이 약의 남용가능성은 낮다. 이 약의 남용, 내성, 신체적 의존성 등은 체계적으로 연구되지 않았으며 임상시험에서 어떤 약물추구행동도 나타나지 않았다. 그러나, 이 관찰은 체계적인 것이 아니고 또한 이러한 제한된 경험에 근거하여 중추신경계 활성약물이 일단 시판되었을 때 오용, 유용, 또는 남용이 어느 정도가 될지를 예상하는 것은 불가능하다. 따라서 의사는 환자가 과거에 약물남용의 경험이 있는지를 확인해야 하고 약물의 오·남용징후(내성발현, 용량증가, 약물추구행동)가 있는지를 세심히 관찰해야 한다.

14) 검사실 검사

제시된 특별한 검사 사항이 없다.

15) 치료초기에 불면증 및 신경과민 증상이 나타나는 경우 용량의 감소나 일시적인 대증요법을 실시한다.

16) 환자의 연령, 식이요법, 경화증 및 비정상적인 전해질 수치를 유발하는 약물들에 의해 저나트륨혈증이 발생할 가능성이 있다.

17) 입원한 우울증 환자에 대한 이 약의 항우울작용은 적절히 연구되지 않았다. 6-8주간의 급성 치료 후 24주까지 항우울작용의 유지효과는 2개의 위약대조시험에서 입증되었다. 그럼에도 불구하고 이 약을 장기간 투여할 경우, 개개 환자에 대한 약물 유용성을 정기적으로 재평가하여야 한다.

18) 동반질환이 있는 환자 : 동반증상이 있는 특정환자에서 동 제제의 임상적 경험은 제한적이다. QT연장 위험성 때문에, 특정한 심장 상태에 있는 환자는 동 제제의 사용을 피해야 하며, 만일 반드시 사용해야 한다면 ECG 모니터링이 권고된다. 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증을 유발하는 질병 또는 상태에 있는 환자를 치료할 때 전해질 수치를 반드시 모니터링해야 한다.

간장애 환자의 경우 시탈로프람 청소율이 감소하고 혈중농도가 증가한다. 간손상환자에서 동 제제를 주의하여 사용해야 하며 더 낮은 최대용량이 추천된다. (용법ㆍ용량 참조)

동 제제는 광범위하게 대사되기 때문에, 소변으로 배설되는 미변화체량은 경미하다. 그러나 동 제제를 장기간 투여 중인 적절한 수의 중증 신장애환자에 대한 평가가 되기 전까지는 이러한 환자들에게 주의하여 사용하여야 한다.

1) 약물동력학적 상호작용

(1) 병용금기

- 피모지드 : 11일간 라세믹 시탈로프람 40 mg/day를 투여받은 환자에게 피모지드 2 mg 단회 투여한 결과 일관되지 않았으나 피모지드의 AUC와 Cmax가 증가하였다. 두 약물의 병용투여로 QTc 간격이 약 10 msec 증가하였다. 피모지드과 시탈로프람은 병용투여해서는 안된다.

(2) 주의해야 하는 병용투여

- 알코올 : 임상 시험에서 인지나 행동숙련이 알코올에 의해 영향을 받지 않았더라도 정신에 영향을 미치는 치료이기 때문에 우울증 환자의 알코올 섭취는 권장되지 않는다.

- 전기충격요법(ECT) : 이 약과 전기충격요법의 병용에 대한 유익성 및 위험성은 확립되어 있지 않으므로 주의가 필요하다.

- 시프로헵타딘 : 항우울제의 효과가 감소할 수 있다.

- 지혈에 영향을 미치는 약물(NSAIDs, 아스피린, 와르파린 등) : 혈소판으로부터 세로토닌이 방출되는 것은 지혈에 있어 매우 중요하다. 역학조사 및 코호트연구 결과 세로토닌 재흡수를 억제하는 정신신경 약물의 복용과 출혈의 위험을 상승시키는 NSAIDs 또는 아스피린으로 인한 상부 소화기관의 출혈 발생이 상호 연관이 있는 것으로 나타났다. 따라서 이 약과 이러한 약물을 함께 복용할 경우 주의해야 한다.

2) 약물동태학적 상호작용

- 시메티딘 : 21일간 시탈로프람 40 mg/day를 받은 환자에서 시메티딘 400 mg/day를 8일간 병용투여는 시탈로프람의 AUC는 43%, Cmax는 39% 증가하였다. 임상적으로 확실하게 알려지지 않았다.

QT 연장 위험성 때문에 시메티딘을 동시에 복용하는 환자들에게 동 제제의 최대추천용량은 일일 20mg이다.

- 디곡신 : 21일간 시탈로프람 40 mg/day를 받은 환자에서 디곡신(1 mg 단회투여) 병용은 시탈로프람이나 디곡신의 약물동태에 현저한 영향을 미치지 않았다.

- 와르파린 : 21일간의 시탈로프람 40 mg/day의 투여는 CYP3A4의 기질인 와르파린의 약물동태에 영향을 미치지 않았다. Prothrombine time은 5% 증가하였고 이에 대한 임상적 이유는 알려지지 않았다.

- 카르바마제핀 : 시탈로프람 40 mg/day(14일)과 카르바마제핀 400 mg/day(35일)과의 병용은 CYP3A4의 기질인 카르바마제핀의 약물동태에 유의한 영향을 미치지 않았다. 시탈로프람의 혈장 농도가 영향을 받지 않더라도 카르바마제핀의 효소유도 작용과 시탈로프람 청소율 증가작용에 대한 가능성 때문에 병용을 고려해야 한다.

- 트리아졸람 : 이 약 40 mg/day를 28일간 복용 중인 환자에게 CYP3A4의 기질인 트리아졸람 0.25 mg를 단회 투여한 결과 시탈로프람 또는 트리아졸람의 약물동태학에 유의한 영향은 없었다.

- 케토코나졸 : 이 약 40 mg과 케토코나졸 200 mg을 병용 투여한 결과 케토코나졸의 Cmax와 AUC는 각각 21%, 10% 상승하였으며, 시탈로프람의 약물동태학에는 유의한 영향이 없었다.

- 메토프로롤 : 시탈로프람 40 mg/day을 22일간 투여한 결과 β-아드레날린 길항제인 메토프로롤의 혈장농도를 2배 정도 증가시킨다. 증가된 메토프롤롤의 혈장농도는 심장선택성 감소와 관련되어 있다. 이 약과 메토프로롤의 병용은 임상적으로 혈압이나 맥박에 현저한 영향을 주지 않았다.

- 이미프라민과 다른 삼환계 항우울제(TCAs) : 시탈로프람은 다른 SSRI와 달리 CYP2D6효소에 의해 일부분만 대사된다. 이 약은 많은 약물(항부정맥제, 신경이완제, β-차단제, TCA와 SSRI등)의 대사에 관련하는 중요한 효소인 CYP2D6의 약한 저해제이다. 단백결합은 상대적으로 낮다(<80%). 이 약 40 mg/day(10일)과 CYP2D6 기질인 삼환계 이미프라민 100 mg(단회투여)의 병용은 이미프라민이나 이 약의 혈장농도에 현저한 영향을 미치지 않았다. 그러나 이미프라민의 대사체인 데시프라민의 농도가 약 50% 증가하였다. 데시프라민의 이러한 변화는 임상적으로 밝혀지지 않았다. 또한, 경련 발생의 위험성과 이상반응의 빈도가 증가하였다. 따라서 병용 시 임상 모니터링을 늘리고 필요하다면 용량을 조절해야 한다.

- CYP2C19저해제 : QT 연장 위험성 때문에 CYP2C19 저해제를 동시에 복용하는 환자들에게 동 제제의 최대추천용량은 일일 20mg이다.

- 리튬 : 이 약 40 mg/day로 10일간 투여하면서 리튬 30 mmol/day로 5일간 함께 투여할 때 시탈로프람이나 리튬의 약물동태에 유의한 영향을 미치지 않았다.

- 중추신경계 약물 : 다른 중추신경계 약물과의 병용은 주의해서 사용해야 한다.

1) 시탈로프람을 동물실험에서 사람의 치료용량보다 매우 높은 용량으로 투여했을 때 배자/태자, 출생 후 발달에 기형발생을 포함한 이상반응이 나타났다. 임부에 대해서는 충분한 연구가 되지 않았다. 그러므로 시탈로프람의 태아에 대한 위험보다 임부에 대한 유익성이 상회한다고 판단될 때에만 임부에게 사용해야 한다.

2) 임신후기에 시탈로프람을 투여한 임부의 신생아는 관찰되어야 한다. 임신후기, 특히 임신 3기에 이 약 및 기타 다른 SSRI/SNRIs에 노출된 신생아에서 다음과 같은 증상이 나타났다(대부분의 경우 출산 직후 또는 24시간 내에 나타났다.). : 호흡곤란, 청색증, 무호흡, 간질(경련발작), 체온 불안정, 수유곤란, 구토, 저혈당증, 근육긴장항진, 근육긴장저하, 과다반사, 사지의 떨림, 진전, 초조, 과민성, 지속적인 울음, 졸음, 수면곤란

이러한 증상은 SSRI/SNRI의 세로토닌성 작용 또는 약물 금단증후군에 의한 것일 수 있다. 임신 중에 SSRI를 투여중인 경우 급작스런 투여 중단을 피해야 한다.

3) 이 약의 사람에서의 분만과 출산에 대한 효과는 알려지지 않았다.

4) 다른 약물처럼 시탈로프람도 사람의 모유로 이행되었다. 이 약을 복용하는 수유부가 수유한 영아 두 명에서 과도한 졸음, 식욕부진, 체중감소 경험이 보고되었다. 한 명은 수유부가 이 약 복용을 중지하자 회복되었고, 다른 한 명은 정보가 없다. 수유를 중단할 것인지 시탈로프람을 중단할 것인지에 대한 결정은 이 약의 치료가 수유부에게 주는 유익성과 유아에게 주는 위험성을 비교하여 선택한다.

5) 동물 시험에서 이 약이 정자의 질에 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났다. 일부 SSRIs와 연관된 사람 대상 사례 보고에서 정자의 질에 대한 영향은 가역적인 것으로 나타났다. 사람의 가임 능력에 미치는 영향은 아직 관찰되지 않았다.

6) 임신 중 특히 임신후기에 선택적세로토닌재흡수저해제(SSRIs) 사용은 신생아 폐동맥고혈압존속증(Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn, PPHN)의 위험성을 증가시킬 수 있음을 역학연구자료에서 제시하고 있다. 관찰된 위험성은 임부 1,000명 당 약 5건이다. 일반적으로 신생아폐동맥고혈압존속증은 임부 1,000명 당 1~2건의 비율로 발생한다.

18세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았으므로 이 약을 투여하지 않는 것이 바람직하다(경고항 참조).

환자 4,422명을 대상으로 한 임상시험에서 1,357명은 60세 이상이었고 1,034명은 65세 이상이었으며 457명은 75세 이상이었다. 고령층 환자와 젊은층 환자사이의 전반적인 안전성과 유효성 차이는 없었고 보고된 다른 임상경험에서도 고령층 환자와 젊은층 환자 사이의 차이점이 확인되지 않았다. 그러나 몇 명의 노인환자에서는 좀 더 예민한 반응이 있었음을 배제할 수 없다.

임상시험에서 대부분의 고령 환자에게 시탈로프람 20～40 mg/day를 투여하였다.

1) 증상

시탈로프람이 자살 위험 가능성 상태에서 환자에게 투여되고 기도된 자살에 대한 보고가 있다. 그러나 정확한 용량이나 다른 약물 및/또는 알코올과 병용하였는지의 여부는 대부분 확실하지 않다.

임상시험에서는 이 약을 2,000 mg 투여한 경우를 포함해서, 과량투여 시의 사망은 보고되지 않았지만, 시판 후에 몇 건의 사망이 보고되었다. 대부분은 다른 약물이나 알코올과 같이 복용한 경우였다. 이 약을 단독으로 과량투여한 경우나, 기타 약물이나 알코올과 병용하여 과량투여한 경우, 자주 나타나는 증상은 어지러움, 발한, 구토, 구역, 진전, 졸음, 동빈맥 등이다. 좀 더 드물게 나타나는 증상은 건망증, 혼수, 혼란, 경련, 과다호흡, 청색증, 횡문근융해증, ECG변화(QT 연장, 결절성 리듬, 심실부정맥, Torsades de pointes)이다.

2) 처치

기도를 확보하고 적절한 산소공급과 호흡을 유지해야 한다. 위세척과 활성탄의 사용이 효과적일 수 있다. 통상적인 대증요법 및 보조요법과 함께 심장 및 활력징후의 측정이 권장된다. 시탈로프람의 분포면적이 크므로 강제배뇨, 투석, 혈액주입 및 교환수주는 별 도움이 되지 않는다. 이 약의 특별한 해독제는 없다. 과량투여의 처치시 다른 약물 복용의 가능성이 고려되어야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

1) 발암성, 변이원성, 생식능 저하

(1) 발암성

NMRI/BOM 변형 마우스와 COBS WI 변형 랫트에게 시탈로프람을 각각 18개월과 24개월 동안 투여하였다. 인체 최대용량(MRHD, 60mg)의 20배에 해당하는 용량인 240 mg/kg/day까지 마우스에 투여한 결과 시탈로프람의 발암성에 대한 증거는 없었다. MRHD의 1.3배와 4배에 각각 해당되는 8 혹은 24 mg/kg/day를 투여한 랫트에서 소장암 발생이 증가하였다. 발암성을 일으키지 않는 용량은 확립되지 않았으며, 사람에 대한 영향은 알려지지 않았다.

(2) 변이원성

시탈로프람은 생체 외 가역적 돌연변이시험(Ames test)에서 대사활동 부재인 5개의 변형 박테리아 중 2개(Salmonella TA98, TA1537)에서 돌연변이를 유발하였으며, 중국산 햄스터의 폐 세포를 이용한 생체 외 염색체 이상 시험에서 대사 활성의 유무에 상관없이 염색체 파괴를 유발하였다. 시탈로프람은 마우스 lymphoma cell의 생체외 mammalian forword gene mutation assay (HPRT) 혹은 랫트 간의 생체외/생체내 unskeduled DNA synthesis (UDS) assay에서 변이원성이 없었다. 사람의 림프구(생체 외) 또는 마우스 미소핵 측정 시험(생체 내) 두 건에서 염색체 파괴를 일으키지 않았다.

(3) 생식능 저하

시탈로프람을 먼저 수컷과 암컷 랫트에게 투여한 후 교배시켜 수태시켰을 때 교배율은 16/24(수컷/암컷), 32, 48, 72 mg/kg/day의 모든 용량에서 감소되었고 수태율은 MRHD의 약 5배에 해당하는 32 mg/kg/day 용량 이상에서 감소되었다. 수태기간은 MRHD의 약 8배에 해당하는 48 mg/kg/day에서 증가하였다.

2) 동물독성

(1) 쥐의 망막변화

시탈로프람과 관련한 2년간의 발암성 시험에서 알비노 쥐의 망막의 병리학적 변화(퇴화, 위축)가 나타났으나 개에게서는 나타나지 않았다. 사람에게 미치는 영향은 정립되지 않았다.

(2) 개의 심혈관계 변화

1년간의 독성시험에서, 8 mg/kg/day을 경구로 투여한 비글 10마리 중 5마리가 투여개시 후 17주와 31주 사이에 죽었다. 시탈로프람(CT)과 그 대사체인 demethylcitalopram(DCT), didemethylcitalopram (DDCT)의 혈장농도를 사람에 직접적으로 적용할 수는 없지만, 약물동력학적 자료로 볼 때 개에서 시탈로프람보다 그 대사체가 더 많이 노출된다. 120 mg/kg/day을 투여한 쥐에서는 8 mg/kg/day을 투여한 개와 비슷한 CT, DCT, DDCT의 혈장농도를 보이지만 갑작스런 사망은 나타나지 않았다. 비글개에게 정맥투여한 경우 DDCT가 QT간격을 연장시켰다. 이때의 DDCT의 최고 혈장농도는 810～3,250 nM이었으며, 이 농도는 인체최대용량인 60 mg에서 평균 정상상태 DDCT농도의 38～155배에 해당된다. 개의 경우 DDCT의 최고 혈장농도는 CT의 최고 혈장농도와 거의 같지만, 사람의 경우 정상상태의 혈장 DDCT농도는 정상상태의 혈장 CT농도의 10%이하였다. 시탈로프람을 투여한 2,020명의 혈장 DDCT농도를 조사했을 때, DDCT는 거의 70 nM을 초과하지 않았고 과량투여한 경우 최대 138 nM까지 보였다. 사람의 DDCT농도가 개보다 낮게 나타났으나 높은 DDCT농도를 보이는 개인차가 있을지는 알려진 바 없다. 인체의 주 대사체인 DCT가 개에서는 DDCT로 빠르게 전환하기 때문에 QT간격을 연장시킬 가능성은 직접적으로 평가되지 않았다.