(주)사노피-아벤티스코리아의 의약품 아마반정 4mg/2mg 상세정보및 약품식별 정보, 엷은 주황색의 둥근 삼각형의 필름코팅 정제

- 이 약의 권장 시작 용량은 이 약 4mg/1mg으로, 1일 1회, 첫 식사와 함께 투여한다. 이미 설포닐우레아 또는 치아졸리딘디온계 약물로 치료를 받고 있는 환자의 경우에는 시작 용량으로 4mg/2mg가 고려될 수 있다.

- 로시글리타존 단일제와 글리메피리드 단일제의 병용 투여 요법을 받고 있던 환자가 이 약으로 전환하는 경우, 이 약의 상용 시작 용량은 이전에 투여 받고 있던 로시글리타존과 글리메피리드의 용량으로 한다.

- 용량 증가는 환자의 혈당 반응에 따라 개별화해야 한다.

- 고령자 및 쇠약하거나 영양상태가 불량한 환자 또는 신장, 간 또는 부신 기능 저하 환자 등 글리메피리드에 더 민감할 수 있는 환자들에서는 저혈당을 예방하기 위해 신중하게 용량을 조절한다.

- 용량을 증가시키는 도중에 또는 치료를 유지하고 있는 동안에 저혈당이 발생하면 이 약 성분 중 글리메피리드의 용량 감소가 고려될 수 있다.

- 치아졸리딘디온 단독 요법에서 이 약으로 변경할 때, 1주∼2주가 지난 후에도 환자의 혈당이 적절히 조절되지 않는 경우 이 약 성분 중 글리메피리드의 용량 조절이 권장된다.

- 글리메피리드의 용량 증가 : 글리메피리드의 용량은 한번에 2mg 이하의 용량씩 증가시킬 수 있다. 글리메피리드의 용량을 증가시킨 후 1-2주가 지나도 혈당이 적절히 조절되지 않는 경우 이 약의 용량 조절이 권장된다.

- 설포닐우레아 단독 요법에서 이 약으로 변경할 때, 혈당 감소가 나타나기까지 2주가 소요될 수 있으며, 로시글리타존의 효능이 완전히 나타나기까지는 2개월∼3개월이 소요될 수 있다. 따라서 투여 8주~12주 후에도 혈당이 적절히 조절되지 않는 경우 이 약 성분 중 로시글리타존의 용량 조절이 권장된다. 반감기가 더 긴 설포닐우레아(예, 클로르프로파미드)에서 이 약으로 변경한 환자들에서는 약효의 중복 가능성으로 인한 저혈당에 대하여 주의 깊게 관찰하여야 한다(1∼2주간).

- 로시글리타존의 용량 증가 : 로시글리타존의 용량을 증가한 지 2-3개월 후에도 혈당이 적절히 조절되지 않는 경우 이 약의 용량 조절이 권장된다. 체액 저류와 관련된 이상 반응들에 대해 주의깊게 관찰하며 로시글리타존의 용량을 증가시켜야 한다.

이 약의 최대 1일 권장 용량은 로시글리타존 8mg/글리메피리드 4mg이다(이 약 4mg/2mg 정 2정을 첫 식사 전에 투여).

: 이 약은 임부나 수유부에 투여해서는 안된다.

: 소아 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 이 약 및 이 약의 주성분인 로시글리타존과 글리메피리드의 소아 환자에서의 사용은 승인되어 있지 않다.

: 고령자 및 영양상태가 불량한 환자 또는 신장, 간 또는 부신 기능 저하 환자에서는 저혈당 반응을 피하기 위해 이 약의 시작 용량, 용량 증가량 및 유지 용량을 조심스럽게 정해야 한다.

: 활동성 간질환 또는 혈청 트랜스아미나제 수치가 상승한(치료 초기에 ALT 수치가 정상 상한치의 2.5배를 초과할 경우) 환자의 경우, 이 약으로의 치료를 시작해서는 안된다. 모든 환자에 대해 이 약으로의 치료 시작 전 및 이후 주기적으로 간 효소 모니터링이 권장된다.

설포닐우레아계 약물 : 심혈관계 사망률 위험 증가에 대한 경고

1) 경구 혈당 강하제 투여는 식이요법 단독 또는 식이요법과 인슐린의 병용요법에 비해 증가된 심혈관계 사망률과 관련이 있음이 보고되었다. 이 경고는 University Group Diabetes Program(UGDP)이 수행한 인슐린 비의존성 당뇨병 환자에서의 혈관계 합병증 예방 또는 발병 지연에 대한 혈당 강하제의 유효성을 평가하기 위해 설계된 장기적, 전향적 임상 시험에 근거한 것이다. 823명의 환자가 이 시험에 참여하였으며, 4가지 시험군에 임의 배정되었다(Diabetes 1970;19 [Supp. 2]:747-830). UGDP는 톨부타미드 고정용량(1.5g/일)과 식이요법을 5년∼8년 동안 병행한 환자들의 심혈관계 사망률이 식이요법만을 수행한 환자들의 약 2.5배였다고 보고하였다. 총 사망률에서의 유의한 증가는 관찰되지 않았지만, 심혈관계 사망률이 증가한 것에 근거하여 톨부타미드의 사용이 중단되었으며 이로써 이 연구가 전반적인 치사율 증가를 증명할 기회는 제한되었다. 이 결과들의 해석과 관련한 논쟁에도 불구하고 UGDP 연구의 결과들은 이 경고문에 대한 적절한 근거를 제공한다. 글리메피리드를 함유하는 정제의 잠재적인 위험과 유익성 및 대체 치료법에 대해 환자들에게 알려야 한다.

이 연구에서 단 한가지의 설포닐우레아계 약물(톨부타미드)이 사용되긴 했지만, 안전성의 관점에서 볼 때 동계열의 다른 경구용 혈당강하제들의 구조와 작용 기전의 유사성을 참작하여 이 경고문이 해당 약물들에도 적용될 수 있도록 고려하는 것이 좋다.

로시글리타존 : 심부전 및 기타 심장에 대한 영향

2) 로시글리타존을 포함한 치아졸리딘디온계 약물은 일부 환자에서 울혈성심부전을 일으키거나 악화시킬 수 있다. 이 약으로의 치료를 시작하거나 투여용량을 증가시킨 후에 심부전의 증상 및 징후(과도하고 급속한 체중변화, 호흡곤란, 부종 포함)에 대하여 환자를 관찰하여야 한다. 이러한 증상 및 징후가 나타난다면 심부전은 현재의 표준치료요법에 따라 관리되어야 한다. 또한 이 약의 투여중지 또는 감량이 고려되어야 한다.

3) 로시글리타존은 다른 치아졸리딘디온계 약물과 마찬가지로, 이 약을 단독투여 또는 다른 당뇨병 치료제와 병용투여했을 때 심부전을 일으키거나 악화시킬 수 있는 체액 저류를 일으킬 수 있다. 심부전을 포함하여 체액 저류와 관련된 증상 및 징후에 대해 환자들을 모니터링하여야 한다. 이러한 증상 및 징후가 나타난다면 심부전은 현재의 표준치료요법에 따라 관리되어야 한다. 또한 이 약의 투여중지 또는 감량이 고려되어야 한다. 인슐린과 병용투여시 치아졸리딘디온계 약물은 다른 심혈관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있다. 심장 상태가 악화되면 로시글리타존의 투여를 중단해야 한다.

4) 로시글리타존을 투여 받는 뉴욕심장학회(NYHA) 분류 1 또는 2 등급의 울혈성 심부전 환자들은 심혈관계 이상 반응의 위험이 증가되어 있다. 항당뇨 요법 및 울혈성 심부전 치료를 받고 있는 NYHA 분류 1 또는 2 등급의 울혈성 심부전 상태(심박출율≤45%)인 제 2형 당뇨병 환자 224명을 대상으로 52주간의 이중 맹검, 위약 대조, 심장 초음파 검사 연구가 수행되었다. 독립 위원회는 미리 정한 기준(제시된 항목)에 따라 체액 관련 이상 반응(울혈성 심부전 포함) 및 심혈관계 이상 반응으로 인한 입원에 대하여 맹검 평가를 실시하였다. 제시된 항목과 별개로, 연구자들로부터 다른 심혈관계 이상 반응들이 보고되었다. 심박출율의 기저치로부터의 변화에 대한 치료 차이는 관찰되지 않았으나 52주간의 시험 기간 동안 위약군에 비해 로시글리타존 치료군에서 더 많은 심혈관계 이상반응이 관찰되었다(아래 표 참고).

* 모든 심혈관계 관련 사유에 의한 입원 포함

5) 뉴욕심장학회(NYHA) 분류 3, 4 심장상태인 환자는 이 약으로의 치료를 시작해서는 안된다. 증후성 심부전 환자에서 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

6) NYHA 분류 3, 4 심장상태인 환자(울혈성 심부전이 있거나 없는)는 대조 임상시험에서 연구되지 않았다. NYHA 분류 3, 4 심장상태인 환자에서 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

7) 급성 관상동맥 증후군을 나타내는 환자는 대조 임상 시험에서 연구되지 않았다. 급성 관상동맥 질환이 있는 환자에서의 심부전 발생 가능성을 고려할 때, 급성 관상동맥 질환이 있는 환자에서 이 약의 투여를 시작하는 것은 권장되지 않으며, 이러한 급성기 동안 이 약의 투여 중지가 고려되어야 한다.

로시글리타존 : 심근허혈

8) 42개의 임상 시험군에서의 심근허혈에 대한 메타-분석 : 42개의 이중-맹검, 무작위 배정, 대조 임상 시험(평균 시험 기간 6개월, 14,237환자)에서 보고된 심혈관계 이상 반응을 평가하기 위해 후향적 메타-분석을 수행하였다. 이 시험들은 제 2형 당뇨병 환자에서의 혈당 강하 효능을 평가하기 위해 시행하였으며, 이 시험들에서 심혈관계 이상반응의 판정은 전향적으로 계획되지 않았다. 일부 시험은 위약-대조 시험이었으며, 다른 시험에서는 대조군으로 경구용 당뇨병 치료제를 사용했다. 위약-대조 시험에는 단독 요법 시험(로시글리타존 단독 요법 vs. 위약 단독 요법) 및 병용 요법 시험(설포닐우레아, 메트포르민, 또는 인슐린에 로시글리타존 또는 위약을 병용 투여함)이 포함되었다. 다른 당뇨병 치료제와의 대조 시험에는 단독 요법 시험(로시글리타존 단독 요법 vs. 설포닐우레아 또는 메트포르민 단독 요법) 및 병용 요법 시험(로시글리타존 +설포닐우레아 또는 로시글리타존 +메트포르민 vs. 설포닐우레아 +메트포르민)이 포함되었다. 총 14,237명이 포함되었으며(로시글리타존을 포함하는 투여군 8,604명, 대조군 5,633명), 로시글리타존에의 노출은 4,143인-년(patient-years), 대조약에의 노출은 2,675인-년(patient-years)이었다. 심근허혈성 이상반응에는 협심증, 협심증 악화, 불안정협심증, 심장정지, 흉통, 관상동맥 폐쇄, 호흡곤란, 심근경색, 관상동맥 혈전증, 심근허혈, 관상동맥 질환, 및 관상동맥 장애가 포함되었다. 이 분석 결과, 통합 대조군에 비해 로시글리타존 투여 시 심근허혈성 이상반응의 위험성이 증가하는 것으로 나타났다(로시글리타존 2% vs. 대조약 1.5%, 대응비1.4, 95% 신뢰 구간 1.1, 1.8). 로시글리타존 투여시 심근허혈성 이상반응의 위험성 증가가 위약-대조 시험에서는 관찰되었지만, 다른 당뇨병 치료제와의 대조 시험에서는 관찰되지 않았다(그림 1 참조).

인슐린 투여군에 로시글리타존을 병용 투여한 시험에서 심근허혈성 이상반응의 위험성 증가가 더 큰 것으로 관찰되었다(로시글리타존 +인슐린2.8% vs. 위약 +인슐린 1.4%, [승산비2.1, 95% 신뢰구간 0.9, 5.1]). 이러한 위험성 증가는 투여군 간 100인-년(patient-years) 당 3건의 사례에서 차이가 있음을 나타낸다(95% 신뢰구간 -0.1, 6.3).

그림 1. 42개의 임상 시험에 대한 메타-분석에서 심근허혈성 이상반응의 승산비(95% 신뢰 구간)의 포레스트 플롯(Forest plot)

또한 기존의 질산염 제제 치료와 로시글리타존을 병용한 피험자에서 심근 허혈의 위험성 증가가 더 큰 것으로 관찰되었다. 질산염 제제를 투여하고 있는 피험자에서 대조약(N = 244)에 대한 로시글리타존 (N = 361)의 승산비는 2.9(95% 신뢰구간1.4, 5.9)였으며, 질산염 제제를 투여하지 않은 피험자 (총 피험자 수 약 14,000명) 에서는 승산비가 1.3(95% 신뢰구간 0.9, 1.7) 이었다. 이러한 위험성 증가는 100인-년(patient-years) 당 심근허혈성 이상반응 발생 건수가 12건 차이가 있음을 나타낸다 (95% 신뢰구간 3.3, 21.4). 질산염 제제 복용자의 대부분이 확립된 관상동맥 심질환을 앓고 있었다. 질산염 제제를 투여 받지 않는 관상동맥 심질환 피험자에서 대조약과 비교하여 로시글리타존에서의 심근허혈성 이상반응의 위험성 증가는 밝혀지지 않았다.

9) 로시글리타존의 대규모, 장기, 전향적, 무작위배정, 대조 시험에서 관찰된 심근허혈 이상반응: 다른 3건의 대규모, 장기, 전향적, 무작위배정, 대조 임상 시험의 자료가 메타 분석과 별도로 평가되었다. 이 3개의 임상 시험에는 피험자 총 14,067명이 참가했으며(로시글리타존을 포함하는 투여군 N=6,311, 대조군 N=7,756) 로시글리타존에의 노출은 21,803인-년(patient-years), 대조약에의 노출은 25,998인-년(patient-years)이었다. 각각의 시험에서 추적 조사 기간은 3년을 초과하였다. ADOPT(A Diabetes Outcomes Progression Trial) 임상시험은 최근에 제 2형 당뇨병으로 진단 받았으며 약물 투여 경험이 없는 피험자를 대상으로 한 4～6년, 무작위배정, 치료약-대조 시험이었다. 이는 유효성 및 전반적인 안전성을 평가하는 시험으로, 제 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절의 지속성에 대해 로시글리타존의 단독 요법(N=1,456)과 대조군인 설포닐우레아 단독 요법(N=1,441) 및 메트포르민 단독 요법(N=1,454)을 비교하여 평가하기 위한 시험이었다. DREAM(Diabetes Reduction Assessment with Rosiglitazone and Ramipril Medication) 임상시험은 내당능 장애 및/또는 공복 혈당 장애를 가진 피험자를 대상으로 한 3～5년, 무작위배정, 위약-대조 시험이었다. 이 시험은 현성 당뇨병의 진행에 라미프릴(안지오텐신 전환 효소 억제제 [ACEI])과 별도로 로시글리타존이 미치는 영향을 평가하기 위해 2x2 요인 설계로 하였다. DREAM에서는 로시글리타존을 포함하는 투여군의 피험자가 2,635명, 로시글리타존을 포함하지 않는 투여군의 피험자가 2,634명이었다. RECORD(Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes) 임상시험은 평균 투여 기간이 3.75년인 제 2형 당뇨병 피험자를 대상으로 6년간 심혈관계 소견을 연구하는 진행중인 공개시험으로 이에 대한 중간 결과가 발표되었다. RECORD에는 메트포르민 또는 설포닐우레아 단독 요법에 실패한 피험자가 포함되었으며 메트포르민 단독 요법에 실패한 피험자는 로시글리타존 또는 설포닐우레아의 병용 요법에 무작위 배정되었고 설포닐우레아 단독 요법에 실패한 피험자는 로시글리타존 또는 메트포르민의 병용 요법에 무작위 배정되었다. RECORD에서 로시글리타존의 추가 투여를 받은 피험자는 총 2,220명, 로시글리타존을 포함하지 않는 추가 요법을 투여 받은 피험자는2,227명이다.

이 3개의 시험에서는 주요 심혈관계 이상 반응(심혈관계 관련 사망, 심근경색 및 뇌졸중)의 복합결과를 이용하여 분석이 수행되었다. 이러한 평가 변수는 메타-분석에서의 광범위한 심근허혈성 이상반응(절반 이상이 협심증이었음)의 평가 변수와는 차이가 있었다. 심근경색에는 치명적인 심근경색 및 비치명적인 심근 경색을 동반한 급사가 포함되었다. 그림 2에 나타낸 것과 같이, 로시글리타존과 대조약 간에 이러한 평가 변수(주요 심혈관계 이상 반응, 심근 경색 및 총 사망률)에서 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

그림 2. 대조군과 비교하여 로시글리타존 투여 시의 주요 심혈관계 이상 반응(심근경색, 심혈관계 관련 사망, 뇌졸중)의 복합결과, 심근경색 및 총 사망률의 위험성에 대한 위험률

DREAM 시험의 예비 분석 결과, 그림 2에 제시한 바와 같이 심혈관계 이상반응의 발생 빈도는 라미프릴을 단독 투여 받은 피험자에 비해 로시글리타존과 라미프릴을 병용하여 투여 받은 피험자에서 더 높게 관찰되었다. 이러한 소견은 각각 피험자의 30% 및 40%가 기저 상태 에서 ACE-억제제를 복용한 것으로 보고된 ADOPT 및 RECORD(당뇨병 환자를 대상으로 한 다른 당뇨병 치료제와의 대조 시험)에서는 확인되지 않았다.

전체적으로, 심근 허혈의 위험성에 대해 현재 이용 가능한 자료로서는 결론을 내릴 수 없다. 이러한 위험성에 관한 최종적인 결론에 도달하기 위해서는 적절하게 계획된 심혈관계 결과시험의 완료를 기다려야 한다.

이 약 또는 다른 경구용 당뇨병 치료제와 관련하여 대혈관 위험성 감소의 결정적인 증거가 확립된 임상 시험은 없다.

로시글리타존과 인슐린의 병용투여 : 울혈성 심부전 및 심근허혈

10) 인슐린 요법에 로시글리타존을 추가 투여한 시험에서, 로시글리타존은 울혈성 심부전과 심근허혈의 위험성을 증가시켰다(표 2 참조). 이 약과 인슐린의 병용 투여는 권장되지 않는다.

메타-분석에 포함되었던 5개의, 26주, 대조, 무작위배정, 이중-맹검 시험에서 제 2형 당뇨병 피험자를 로시글리타존과 인슐린의 병용 투여군(N=867) 또는 인슐린 투여군(N=663)에 무작위 배정하였다. 이 5개의 시험에서는 인슐린 요법에 로시글리타존을 추가 투여했다. 이 시험들에는 장기간 당뇨병(지속 기간의 중앙값 12년)을 앓으며 임상시험 시작 전에 말초 신경병증, 망막병증, 허혈성 심질환, 혈관 질환 및 울혈성 심부전을 포함하는 다른 질환의 유병율이 높은 피험자가 참가했다. 응급한 울혈성 심부전이 나타난 총 피험자 수는 로시글리타존과 인슐린 병용 투여군 및 인슐린 투여군에서 각각 21명(2.4%) 및 7명(1.1%) 이었다. 응급한 심근 허혈이 나타난 총 피험자수는 로시글리타존과 인슐린 병용 투여군 및 인슐린 투여군에서 각각 24명(2.8%) 및 9명(1.4%) 이었다(대응비 2.1 [95% 신뢰구간 0.9, 5.1]). 연구된 집단에서 울혈성 심부전 및 심근허혈의 발생률은 낮았지만, 로시글리타존과 인슐린을 병용 투여시의 발생률은 일관되게 2배 이상 더 높았다. 심혈관계 이상반응은 로시글리타존의 1일 4mg 또는 8mg 요법에서 모두 보고되었다(아래 표 참조).

<표. 확립된 인슐린 요법에 로시글리타존을 추가 투여한 5개의 대조 시험에서 심혈관계 질환의 발생>

* 사건 발생 수는 중복하여 계산됨. 즉, 심근경색으로 인해 심혈관계 관련 사망한 피험자는 4개의 질환 카테고리에 포함시켰다(심근허혈 ; 심혈관계 관련 사망, 심근경색 또는 뇌졸중 ; 심근경색; 심혈관계 관련 사망).

로시글리타존과 인슐린을 병용 투여한 또 다른 24주, 대조, 무작위배정, 이중-맹검 시험에서, 아반다메트(말레인산 로시글리타존과 염산 메트포르민의 복합제)로 단일-맹검 투여한 8주간의 준비기간 이후 아반다메트에 인슐린을 병용(n=161) 투여한 군과 인슐린과 위약(n=158)의 병용투여군을 비교했다. 약물 요법이 필요한 부종 환자 및 울혈성 심부전 환자는 시험 전 및 준비 기간동안 시험에서 제외시켰다. 아반다메트와 인슐린의 병용 투여군에서 심근허혈성 이상반응 1건 및 급사 1건이 관찰되었다. 인슐린 투여군에서 심근허혈은 관찰되지 않았으며, 울혈성 심부전이 보고된 투여군은 없었다.

1) 글리메피리드, 로시글리타존, 또는 이 약의 성분에 대해 과민증의 병력이 있는 환자

2) 로시글리타존과 글리메피리드는 작용기전 상 내인성 인슐린의 존재 하에서만 유효하다. 따라서 이 약은 인슐린 의존성 당뇨병(제1형) 또는 혼수 상태를 동반하거나 동반하지 않은 당뇨병성 케토산증 환자의 치료에 사용되어서는 안된다. 당뇨병성 케토산증 환자는 인슐린으로 치료하여야 한다.

3) 환자가 활동성 간질환 또는 상승된 혈청 트랜스아미나제 수치(치료 초기에 ALT가 정상 상한치의 2.5배 이상일 경우)의 임상적 근거를 나타내는 경우, 이 약으로의 치료를 시작해서는 안된다.

4) 중증의 심부전환자(뉴욕심장학회(NYHA) 분류 3, 4 심장상태인 환자)는 이 약으로의 치료를 시작해서는 안된다.

5) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose- galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 간기능 이상, 간기능 부전 또는 황달을 경험한 환자

2) 고령자 및 쇠약하거나 영양상태가 불량한 환자 또는 신장, 간 또는 부신 기능 저하 환자

식이요법 및 운동요법으로 혈당이 조절되지 않는 환자

식이요법 및 운동요법으로 혈당이 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에게 이 약을 투여한 28주간의 이중 맹검 임상 시험에서 각 치료군에서 5% 이상의 빈도로 발생한 이상 반응을 아래 표에 나타내었다. 이 임상 시험에 참가한 환자들은 이 약 4mg/1mg, 로시글리타존 4mg, 또는 글리메피리드 1mg 용량부터 시작하였다. 4주 간격으로 용량을 증가시켜 일일 최대 용량으로써 이 약 4mg/4mg 또는 8mg/4mg, 로시글리타존 단독 투여군의 경우 로시글리타존 8mg, 글리메피리드 단독 투여군의 경우 글리메피리드 4mg에 도달하도록 하였다.

<표. 식이요법 및 운동요법으로 혈당이 조절되지 않는 환자를 대상으로 한 이 약으로의 28주간의 이중 맹검 임상 시험에서 보고된 이상 반응(치료군에서 5% 이상 보고된 이상 반응)>

* 증상에 따라, 그리고 손가락 간이 혈당 검사 결과가 <50mg/dL인 경우 기록됨

저혈당은 일반적으로 경증~중등증으로 보고되었으며 보고된 저혈당 사례 중 임상 시험 중단으로 이어진 사례는 없었다. 비경구적 치료(즉, 포도당 또는 글루카곤의 정맥 주사 투여)가 요구되는 저혈당이 이 약 투여군 중 3명(0.7%)의 피험자에서 관찰되었다.

부종은 이 약 투여군의 3.2%, 로시글리타존 단독 투여군의 3.0%, 글리메피리드 단독 투여군 환자의 2.3%에서 보고되었다.

울혈성 심부전은 이 약 투여군 중 1명(0.2%) 및 로시글리타존 단독 투여군 중 1명(0.4%)에서 관찰되었다.

로시글리타존을 설포닐우레아와 병용하여 사용한 임상 시험 결과들은 이 약의 사용을 뒷받침한다. 이러한 임상 시험들로부터 나온 이상 반응 자료에 더하여 로시글리타존 및 글리메피리드를 단독 요법제로 사용한 임상 시험에서 보고된 이상 반응을 아래에 기술하였다.

로시글리타존

1) 로시글리타존 단독 투여시 가장 흔한(≥5%) 이상반응은 상기도 감염, 상해 및 두통이었다.

전반적으로 로시글리타존을 설포닐우레아와 병용 투여시 보고된 이상반응의 유형은 로시글리타존 단독 투여시 보고된 이상반응과 유사하였다. 설포닐우레아와 병용 투여한 대조 임상시험에서 경등도∼중등도의 저혈당 증상이 보고되었는데 이는 용량과 관련 있는 것으로 나타났다. 저혈당(<1%)으로 시험을 중단한 환자는 거의 없었고, 중증으로 고려된 저혈당 사례도 거의 없었다(<1%). 저혈당은 로시글리타존과 메트포민 또는 설포닐우레아와의 병용투여 임상시험에서 대조 약물군(메트포민 또는 설포닐우레아)에 비해 흔하게(1%이상, 10%미만) 나타났다. 또한, 로시글리타존과 인슐린 병용투여군, 로시글리타존과 메트포민 및 설포닐우레아와의 병용 투여군에서 대조 약물군(인슐린 또는 메트포민 및 설포닐우레아 병용투여)에 비해 매우 흔하게(10%이상) 나타났다.

2) 빈혈과 부종의 발생은 고용량에서 더 자주 보고되는 경향이 있었고 전반적으로 경등도 내지 중등도였으며 일반적으로 로시글리타존의 투여 중지가 필요하지 않았다.

3) 부종은 로시글리타존 투여시 4.8%, 위약 투여시 1.3%, 설포닐우레아 단독 투여시 1.0%에서 보고되었다. 부종의 보고율은 인슐린을 제외한 다른 병용 요법에 비해 로시글리타존 8mg과 설포닐우레아 병용시에 더 높았다(12.4%). 부종은 로시글리타존과 메트포민 병용투여 임상시험에서 메트포민을 투여한 대조군에 비해 흔하게(1%이상, 10%미만), 또한 로시글리타존과 다른 당뇨병치료제(설포닐우레아 또는 메트포민+설포닐우레아)와의 병용투여 임상시험에서, 대조 약물군(설포닐우레아 또는 메트포민+설포닐우레아)에 비해 매우 흔하게(10%이상) 나타났다.

4) 빈혈은 로시글리타존 투여시 1.9%, 위약 투여시 0.7%, 설포닐우레아 단독 투여시 0.6%, 로시글리타존과 설포닐우레아 병용 투여시 2.3%에서 보고되었다. 전반적으로 로시글리타존과 설포닐우레아의 병용투여시 보고된 이상반응의 유형은 로시글리타존 단독요법시에 나타난 이상반응과 유사하였다. 빈혈은 로시글리타존과 메트포민 또는 메트포민 및 설포닐우레아와의 병용 투여한 임상시험에서 대조 약물군(메트포민 또는 메트포민 및 설포닐우레아 병용투여)에 비해 흔하게 나타났다. 또한, 로시글리타존과 인슐린의 병용 투여군에서 인슐린 단독 투여군에 비해 매우 흔하게 나타났다.

5) 26주 간의 고정 용량 투여, 이중 맹검 임상 시험에서 부종은 로시글리타존과 인슐린을 병용 투여한 시험에서 더 높은 빈도로 보고되었다(인슐린 단독 투여시 5.4%, 로시글리타존과 인슐린 병용 투여시 14.7%). 울혈성 심부전의 새로운 발현 및 악화가 인슐린 단독 투여시 1%, 로시글리타존과 인슐린 병용 투여시 2%(로시글리타존 4mg 투여), 3%(로시글리타존 8mg 투여) 비율로 보고되었다.

6) 치아졸리딘디온계 약물을 투여 받은 환자들에 대한 시판 후 경험에서 용적 확대와 잠재적으로 관련 있는 심각한 이상반응이 보고되었다(예 : 울혈성 심부전, 치명적인 사례를 포함하거나 포함하지 않는 폐부종, 흉막 삼출). 시판 후 조사에서 로시글리타존 단독 투여 및 다른 경구용 당뇨병 치료제와의 병용 투여시 울혈성 심부전과 폐부종이 드물게 보고되었다. 당뇨병이 아닌 사람들에 비해 당뇨병 환자들에서 심부전의 발생 위험이 대체로 증가하는 것으로 알려져 있다.

7) 이 약의 시판 후 경험에서 발진, 소양증, 아나필락시스반응, 혈관 부종, 두드러기, 스티븐스존슨증후군이 드물게 보고되었다.

8) 시판 후 조사에서 시력 감소를 동반한 당뇨병성 황반 부종의 새로운 발생 또는 악화가 보고되었다.

9) 임상 검사치 이상

① 혈액학 : 평균 헤모글로빈치 및 헤마토크리트치 감소가 로시글리타존 투여군에서 용량 의존적으로 나타났다(헤모글로빈의 평균 감소는 약 1.0g/dL였고 헤마토크리트치 감소는 3.3%까지였다). 이러한 변화는 로시글리타존 투여 시작 또는 증량 후 처음 3개월 동안 주로 나타났다. 시간 경과 및 감소 정도는 로시글리타존과 다른 혈당 강하제를 병용투여하거나 로시글리타존을 단독투여한 환자에서 유사하였다. 백혈구 수치도 또한 로시글리타존 투여 환자에서 약간 감소하였다. 혈액학적 수치 감소는 로시글리타존 투여시 관찰된 혈장용적 증가와 관련 있을 수 있다.

② 지질 : 혈장 지질 변화가 로시글리타존 투여 후 관찰되었다.

③ 혈장 트랜스 아미나제 : 로시글리타존을 투여 받은 4,598명의 허가전 임상시험(약 3,600 인-년 노출)에서 약물 유발성 간독성의 증거는 없었다.

허가전 대조 임상시험에서, 로시글리타존을 투여 받은 환자의 0.2%, 위약 투여군의 0.2%, 양성 대조약물군의 0.5%에서 ALT의 가역적인 상승이 나타났다(>정상 상한치의 3배). 로시글리타존을 투여받은 환자의 ALT상승은 가역적이였다. 과빌리루빈혈증은 로시글리타존을 투여 받은 환자의 0.3%, 위약 투여군의 0.9%, 양성 대조약물군의 1%에서 나타났다. 허가 전 임상시험에서 간부전을 유발하는 특이체질 약물 반응은 없었다. 4～6년간의 임상시험(ADOPT)에서 단독요법으로서 로시글리타존(4,954인-년(patient-years) 노출), 글리뷰리드(4,244인-년(patient-years) 노출), 또는 메트포르민(4,906인-년(patient-years ) 노출)을 투여 받은 환자들에서 같은 비율로 ALT가 정상 상한치(100인-년(patient-years) 노출 당 0.3)의 3배가 넘게 상승했다.

10) 로시글리타존의 장기간 단독요법 시험: 최근에 제 2형 당뇨병으로 진단 받았으며 당뇨병 치료 약물 투여 경험이 없는 피험자를 대상으로 한 4～6년간의 임상시험(ADOPT)에서 로시글리타존(n=1,456), 글리뷰리드(n=1,441), 메트포르민(n=1,454)을 각각 단독요법으로 투여하여 비교하였다. 이상반응은 인과관계와 관계없이 아래 표에 제시하였다.: 비율은 세 투여군에서 약물노출의 차이를 설명하기 위해 100인-년(patient-years) 당 노출로 나타냈다.

이 시험에서 글리뷰리드(3.5%, 1.3/100인-년) 또는 메트포르민(5.1%, 1.5/100인-년) 투여군과 비교하여 로시글리타존(9.3%, 2.7/100인-년)을 투여한 여성 환자에서 골절이 더 많이 보고되었다. 로시글리타존을 투여한 여성에서 나타난 골절의 대부분은 상완, 손, 발에서 발생하였다. 남성 환자에 대한 골절 발생 빈도는 세 투여군에서 유사하였다.

<표. 로시글리타존의 4～6년, 단독요법 임상시험에서 약물 투여 중 보고된 이상반응(≥5례/100인-년[PY])>

11) 고콜레스테롤혈증 : 고콜레스테롤혈증이 로시글리타존을 단독투여한 군에서 위약군에 비해 흔하게 나타났다. 로시글리타존 및 다른 혈당강하제(설포닐우레아 또는 설포닐우레아+메트포민 또는 인슐린)와의 병용투여군에서 대조 약물군(설포닐우레아 또는 설포닐우레아+메트포민 또는 인슐린)에 비하여 흔하게(1%이상, 10%미만) 고콜레스테롤혈증이 나타났다. 또한, 로시글리타존과 메트포민 병용투여 군에서는 대조 약물군(메트포민)에 비해 때때로(0.1%이상, 1%미만) 나타났다. 총 콜레스테롤 수치의 상승은 LDLc 및 HDLc 모두의 상승과 연관이 있으며, 6개월간 투여 시험에서 총 콜레스테롤:HDLc의 비율은 변하지 않았다.

12) 식욕증가 : 식욕증가는 로시글리타존을 단독 투여한 군에서 위약군에 비해 때때로 나타났다. 또한, 로시글리타존과 설포닐우레아 또는 인슐린과의 병용투여군에서도 대조 약물군(설포닐우레아 또는 인슐린)에 비해 때때로 나타났다.

13) 울혈성 심부전/폐부종: 울혈성 심부전 및 폐부종은 로시글리타존과 다른 당뇨병 치료제 (설포닐우레아 또는 메트포민 또는 설포닐우레아 + 메트포민)를 병용 투여한 군에서 메트포민 및 설포닐우레아을 병용투여한 대조군에 비해 흔하게(1%이상, 10%미만) 나타났다. 또한, 로시글리타존과 인슐린의 병용투여군에서 인슐린 투여군에 비해 흔하게 나타났다. 로시글리타존(4mg 및 8mg)과 설포닐우레아 또는 인슐린을 포함한 다른 약물과 병용투여할 때 심부전 발생의 증가가 관찰되었다.

14) 변비 : 변비는 로시글리타존을 단독 투여한 군에서 위약군에 비해, 로시글리타존과 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용 투여군에서 대조 약물군(설포닐우레아 또는 인슐린)에 비해 때때로 나타났다. 또한, 로시글리타존과 메트포민 또는 메트포민과 설포닐우레아의 병용투여군에서 대조 약물군(메트포민 또는 메트포민과 설포닐우레아 병용투여)에 비해 흔하게 나타났다. 변비는 일반적으로 경도 내지 중등도이다

글리메피리드

15) 저혈당 : 1년간의 대규모 대조 임상시험 2건에서 혈당치<60mg/dL로 기록된 저혈당의 발생률은 0.9%∼1.7%였다. 미국의 위약 대조 임상시험(n=746)에서 글리메피리드 투여 환자의 1% 이상에서 발생한, 시험 약물과 관련이 있을 것으로 고려되는 저혈당 이외의 이상반응은 어지럼증(1.7%), 무력증(1.6%), 두통(1.5%) 및 오심(1.1%)을 포함하였다.

16) 위장관계 : 구토, 복통, 상복부 압력, 상복부 팽만감 및 설사가 보고되었으나 위약 대조 임상시험에서의 보고율은 1%미만이었다. 드문 경우 간효소 수치 상승이 나타날 수 있다. 글리메피리드를 포함한 설포닐우레아계 약물들은 경우에 따라 간기능 부전(예 : 담즙 분비 장애 및 황달)은 물론 간 부전을 유발할 수 있는 간염을 일으킬 수 있다.

17) 피부 : 알레르기성 피부 반응(예 : 가려움증, 홍반, 두드러기 및 홍역상 또는 반점구진성 발진)이 치료 환자의 1% 미만에서 발생하였다. 이러한 반응들은 일시적이며 글리메피리드를 지속하여 사용하여도 사라질 것이다. 만약 이러한 과민반응들이 지속되거나 악화되면 글리메피리드를 중단하여야 한다. 글리메피리드를 포함하는 설포닐우레아계 약물 사용시 지연피부포르핀증, 광과민반응 및 알레르기성 혈관염이 보고되었다. 경도의 반응이 아나필락시스 쇼크를 포함하는 심각한 반응으로 발전할 수 있다. 두드러기 등이 발생하면 즉시 의사에게 알려야 한다.

18) 혈액학 : 글리메피리드를 포함하는 설포닐우레아계 약물 사용시 백혈구 감소증, 적혈구 감소증, 과립백혈구 감소증, 무과립구증, 혈소판감소증, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈 및 범혈구 감소증이 보고되었다.

19) 대사 : 글리메피리드를 포함하는 설포닐우레아계 약물 사용시 간 포르피린증과 디설피람 유사 반응들이 보고되었다. 저나트륨혈증 사례가 글리메피리드 및 기타 설포닐우레아 약물 투여시 보고되었으며, 대부분 저나트륨혈증을 유발하거나 항이뇨 호르몬의 분비를 증가시키는 것으로 알려진 의학 상태에 있거나 다른 약물을 투여 받고 있는 환자들에서 자주 발생하였다. 글리메피리드를 포함하는 다른 특정 설포닐우레아계 약물에서 항이뇨호르몬 부적절 분비 증후군(Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone(SIADH) secretion)이 보고되었고, 이는 특정 설포닐우레아계 약물들이 항이뇨호르몬(ADH)의 말초 (항이뇨) 작용을 증가 시키거나 ADH 분비를 증가시킴을 암시한다.

20) 기타 이상반응 : 글리메피리드의 사용으로 원근조절의 변화 또는 흐린 시야가 일어날 수 있다. 이는 혈당의 변화로 인한 것으로 생각되며, 치료 시작 시에 더욱 현저할 수 있다. 이러한 상태는 치료를 받지 않은 당뇨 환자들에서도 관찰되었으며, 치료에 의해 감소될 수 있을 것이다. 글리메피리드의 위약 대조 임상시험에서 흐린 시야의 발생률은 위약의 경우 0.7%, 글리메피리드의 경우 0.4%였다.

21) 눈 : 글리메피리드의 장기 임상시험 동안, 500명 이상의 피험자들에 대해 Taylor and West and Laties et al의 방법론을 이용한 안과적 검사를 수행하였다. 시력, 안압 및 조사된 5가지의 수정체 관련 변수들에서 임상적으로 중요한 변화가 있는 환자의 수 면에서 글리메피리드와 글리뷰리드 간의 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 장기 임상시험 동안 Chylack et al 방법을 이용한 안과적 검사가 수행되었다. 주관적인 LOCS II 등급 및 객관적인 영상 분석 시스템, 시력, 안압 및 전반적인 안과적 검사로 판단하였을 때, 백내장 진행과 관련하여 글리메피리드와 글리피지드 간에 임상적으로 의미 있거나 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

1) 저혈당

① 이 약은 로시글리타존과 설포닐우레아계인 글리메피리드의 복합정제이다. 모든 설포닐우레아계 약물은 중증의 저혈당을 유발할 수 있다. 저혈당 발생을 피하기 위해 적절한 환자 선정, 용량 및 주의사항 교육이 중요하다.

② 고령 환자들은 혈당 강하제의 혈당 강하 효과에 특히 민감하다. 쇠약하거나 영양상태가 불량한 환자 및 부신, 뇌하수체, 신장 또는 간장 기능이 불충분한 환자들도 혈당 강하제의 혈당 강하 효과에 특히 민감하다. 이러한 환자들에게는 글리메피리드 1mg(이 약 4mg/1mg 용량)으로 치료를 시작하고 이후에 적절히 용량을 조절하는 것이 권장된다.

③ 고령자 및 베타 차단제 또는 다른 교감신경 억제제를 복용하고 있는 환자들에서는 저혈당증을 감지하기가 어려울 수 있다. 강도가 높거나 장시간의 운동 후에 열량 섭취가 부족한 경우, 알코올을 섭취한 경우 또는 1가지 이상의 혈당 강하제를 복용하는 경우에 저혈당이 일어날 확률이 높다.

④ 로시글리타존을 인슐린 또는 다른 경구 혈당 강하제와 병용 투여 받고 있는 환자들은 저혈당의 위험이 있으므로 병용약물의 용량 감소가 필요할 수 있다.

⑤ 신장 기능 저하, 저체중, 영양상태가 불량한 경우 또는 특정 약물과의 병용투여를 포함하는 저혈당 위험요소가 있는 경우, 이러한 상황 동안 글리메피리드 또는 전체 치료약물의 용량조절이 필요할 수 있다. 또한 이것은 치료도중 질병이 발생하거나 환자의 생활 방식에 변화가 있는 경우에도 언제나 적용된다.

2) 혈당 조절 실패 : 항당뇨 요법으로 안정화된 환자가 발열, 외상, 감염 또는 수술 등의 스트레스에 노출되면 일시적인 혈당 조절 실패가 나타날 수 있다. 그러한 경우, 이 약으로의 치료를 보류하고 임시적으로 인슐린을 투여하는 것이 필요할 수 있다. 급성 혈당 조절 실패가 해결된 후에 이 약을 다시 투여할 수 있다.

3) 부종

① 이 약은 부종이 있는 환자에게는 주의하여 사용해야 한다. 건강한 지원자를 대상으로 8주 동안 로시글리타존 8mg을 1일 1회 투여한 임상시험에서, 위약군에 비해 로시글리타존군에서 혈장용적 중앙값이 통계학적으로 유의성 있게 증가하였다.

② 로시글리타존을 포함한 치아졸리딘디온계 약물들은 울혈성 심부전을 일으키거나 악화시킬 수 있는 체액 저류를 유발할 수 있으므로 이 약은 심부전의 위험이 있는 환자에게 주의하여 투여하여야 한다. 심부전의 증상과 증후에 대해 환자들을 모니터링하여야 한다.

③ 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 대조 임상시험들에서 로시글리타존으로 치료 받은 환자들에서 경등도∼중등도의 부종이 보고되었으며 이는 용량과 관계있을 수 있다. 진행 중인 부종이 있는 환자에게 인슐린과 로시글리타존 병용 요법을 시작한 경우, 부종과 관련된 이상반응이 발생할 가능성이 더 높다. 이 약을 인슐린과 병용 투여하는 것은 권장되지 않는다.

④ 부종은 로시글라타존을 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용하였을 때 더 빈번하게 관찰되었다.

4) 황반 부종 : 로시글리타존 또는 다른 치아졸리딘디온계　약물을 복용하고 있는 일부 당뇨병 환자의 시판 후 조사에서 황반 부종이 보고되었다. 일부 환자들은 흐린 시야 또는 시력 감소를 나타내었으나 일부 환자들은 정기적인 안과 검사를 통해 진단 받은 것으로 나타났다. 대부분의 환자들은 황반 부종 진단 당시 말초 부종이 있었다. 일부 환자들은 치아졸리딘디온계 약물의 복용을 중단한 후 황반 부종이 호전되었다. 당뇨병 환자들은 미국 당뇨병 협회의 관리 기준에 따라 안과 의사에게 정기적인 안과 검진을 받아야 한다. 또한 어떠한 종류든 시각 증상을 보고하는 당뇨병 환자는 현재 복용하고 있는 약물이나 다른 신체적 증상과 관계없이 즉시 안과 의사와 상의해야 한다.

5) 체중 증가 : 로시글리타존을 단독으로 또는 다른 혈당강하제와 병용투여 하였을 때 용량과 관련된 체중증가가 관찰되었다. 체중 증가의 기전은 명확하지 않으나 체액 저류 및 지방 축적이 복합적으로 관계된 것으로 보인다.

<임상 시험 동안 기저치로부터의 체중 변화(kg), [중앙값(25th, 75th, Percentile)]>

최근에 제 2형 당뇨병으로 진단받았으며 당뇨병 치료 약물투여 경험이 없는 피험자를 대상으로 한 4~6년간의 단독요법 비교임상시험(ADOPT)에서 4년째에 기저치로부터 체중변화의 중앙값(25th, 75th, percentile)은 로시글리타존 투여군에서 3.5kg(0.0, 8.1), 글리뷰리드 투여군에서 2.0kg(-1.0, 4.8), 메트포르민 투여군에서 -2.4kg(-5.4, 0.5)이었다.

로시글리타존을 단독으로 또는 다른 혈당 강하제들과 병용 투여한 시판 후 경험에서 급격한 비정상적 체중 증가와 임상 시험에서 일반적으로 보고되었던 것 이상의 체중 증가가 드물게 보고되었다. 이러한 체중 증가를 경험한 환자들은 과도한 부종 및 울혈성 심부전과 같이 용적-관련 반응들 및 체액 저류에 대해 평가되어야 한다.

6) 혈액학 : 모든 대조 임상시험에 걸쳐 로시글리타존 단독 투여군 및 다른 혈당 강하제와의 병용 투여군에서 헤모글로빈 및 헤마토크리트치 감소가 관찰되었다(개개 시험에서의 평균 감소는 각각 ≤1.0g/dL 및 ≤3.3% 였다.). 이러한 변화는 로시글리타존 치료 시작 또는 증량 후 처음 3개월 동안 주로 발생했다. 로시글리타존으로 치료 받은 환자들에서 백혈구 수도 약간 감소하였다. 관찰된 변화들은 로시글리타존 치료로 관찰된 증가된 혈장 용적과 관련이 있을 수 있고 용량과 관련이 있을 수 있다.

7) 배란 : 다른 치아졸리딘디온계 약물과 마찬가지로 로시글리타존이 인슐린 감수성을 향상시킴으로서, 이 약은 인슐린 저항성이 있는 폐경전 무배란 여성(예를 들어, 다낭 난소 증후군이 있는 환자)에서 배란을 유발할 수 있다. 따라서 이러한 환자들은 로시글리타존을 복용하는 동안 임신 가능성이 높아질 수 있으므로 폐경전 여성에서 적절한 피임이 권장된다. 이러한 가능한 영향은 임상 시험에서 구체적으로 연구되지 않았기 때문에 그 발생 빈도는 알려지지 않았다. 호르몬 불균형이 전임상 시험에서 관찰되었으나 이에 대한 임상적 유의성은 알려진 바 없다. 예상 밖의 월경 이상이 나타나면, 이 약의 지속적인 치료의 유익성은 재검토되어야 한다.

8) 간질환

① 같은 치아졸리딘디온 계열의 다른 약인 트로글리타존은 특이 체질로 인한 간독성과 관련이 있었고 임상 사용 기간 동안 간부전, 간이식 및 사망이 매우 드물게 보고되었다. 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 허가 전 대조 임상 시험에서 트로글리타존은 위약에 비하여 임상적으로 유의한 간 효소 수치 상승(ALT>정상 상한치의 3배)와 더욱 빈번하게 관련이 있었다. 가역성 황달이 매우 드물게 보고되었다.

② 로시글리타존의 시판 후 경험에서, 간효소의 정상 상한치의 3배 이상 증가와 간염이 보고되었다. 비록 인과관계가 확립되지는 않았지만, 이러한 보고들에는 치명적인 결과를 동반 또는 동반하지 않는 간부전이 매우 드물게 포함되어 있었다.

③ 로시글리타존은 미국에서는 더 이상 판매되지 않는 치아졸리딘디온계 약물인 트로글리타존과 구조적으로 관련이 있는데 트로글리타존은 임상 사용 기간 동안 특이 체질로 인한 간독성 그리고 드물게 보고된 간부전, 간이식, 사망 사례와 관련이 있었다. 시판 후 경험에서 간염 및 정상 상한치의 3배 또는 그 이상의 간효소 상승이 보고되었다.

④ 로시글리타존의 간에 대한 안전성 프로필을 충분히 정의하기 위해 추가로 장기간 동안의 대규모 대조 임상시험 및 로시글리타존의 광범위한 임상적 사용에 따른 추가적인 시판 후 안전성 자료가 유용할 때까지 이 약을 투여 받는 환자는 간 효소에 대하여 주기적으로 모니터링 하는 것이 권장된다.

⑤ 글리메피리드를 포함한 설포닐우레아계 약물들로 간효소 수치 상승이 드물게 보고될 수 있다. 경우에 따라 간기능 부전(예 : 담즙 분비 장애 및 황달)은 물론 간염(간 부전을 유발할 수 있는)이 보고되었다.

⑥ 모든 환자들에 있어 이 약 투여를 시작하기 전에, 그리고 그 후 의사의 임상적 판단에 따라 주기적으로 간 효소를 검사해야 한다. 이 약을 기저 간 효소 수치가 상승한(ALT 수치가 정상 상한치의 2.5배 초과) 환자에게 투여해서는 안 된다. 이 약으로의 치료 시작 전 및 치료 도중 경미하게 간 효소 수치가 상승한 환자(ALT 수치가 정상 상한치의 2.5배 이하)는 간 효소 수치 상승의 원인 확인을 위한 평가를 해야 한다. 경미하게 간 효소 수치가 상승되어 있는 환자에게 이 약 투여를 시작 또는 지속시 주의해야 하며, 간 효소 수치 상승이 정상화되었는지 또는 악화되었는지를 확인하기 위해 자주 간효소 수치를 모니터링 하는 등 세심한 임상적 추적 조사를 하여야 한다. 이 약을 투여 받는 환자에서 ALT 수치가 정상 상한치의 3배를 초과할 경우 가능한 빨리 간 효소 수치를 재검사한다. ALT 수치가 정상 상한치의 3배를 초과한 상태가 지속되면 이 약으로의 치료를 중단한다.

⑦ 설명되지 않은 오심, 구토, 복통, 피로, 식욕부진 및/또는 짙은 요 등 간기능 부전을 암시하는 증상이 발생할 경우 간 효소를 검사해야 한다. 이 약 투여 지속 여부에 대한 결정은 임상 검사치에 따른 임상적 판단에 의해야 한다. 황달이 관찰될 경우 약물 투여를 중지한다.

⑧ 로시글리타존과 달리, 간기능 이상, 간기능 부전 또는 황달을 경험한 환자들에 대한 이 약의 안전성을 평가하기 위한 임상 시험으로부터의 자료는 없다. 트로글리타존을 복용하는 동안 황달을 경험했던 환자들에게 이 약을 투여해서는 안된다.

9) 실험실 검사 : 치료 반응을 모니터하기 위해 주기적인 공복 혈당치 및 당화헤모글로빈 (HbA1c) 측정이 이루어져야 한다. 모든 환자들에 있어 이 약 투여 시작 전 및 이후 주기적인 간 효소 모니터링이 권장된다.

10) 환자에 대한 정보

① 환자들에게 이 약의 잠재적 위험과 유익성 및 대체 치료법에 대해 알려야 한다. 또한 인슐린의 민감성 개선에 도움을 주므로 식이요법, 체중 감소, 규칙적인 운동 프로그램에 충실하는 것이 중요함을 알려야 한다. 혈당 및 당화 헤모글로빈(HbA1c)의 정기적 검사의 중요성에 대해서도 강조해야 한다.

② 이 약의 설포닐우레아 효과는 투여 시작 후 며칠 이내에 나타나기 시작하는데 혈당치 개선에 충분한 효과가 나타나기까지는 2-3개월이 소요될 수 있음을 환자에게 조언하여야 한다.

③ 저혈당증의 위험, 증상 및 치료, 저혈당 발생을 유발하는 상황에 대해 환자 및 환자 가족에게 설명해야 한다.

④ 치료 시작 전과 및 그 후 의사의 판단에 따라 주기적으로 간기능을 검사하기 위하여 혈액을 채취해야 함을 환자에게 알려야 한다.

⑤ 오심, 구토, 복통, 피로, 식욕부진 또는 짙은 요 등 설명되지 않은 증상이 나타났을 때 환자들은 이를 즉시 의사에게 보고하여야 한다. 이 약을 복용하는 동안 비정상적인 급격한 체중 증가나 부종을 경험하거나 숨참 또는 심부전의 다른 증상을 경험했을 때 환자는 즉시 이를 의사에게 알려야 한다.

⑥ 이 약은 1일 1회 첫 식사와 함께 복용한다.

⑦ 다른 치아졸리딘디온계 약물과 마찬가지로 로시글리타존에 의해 일부 폐경전 여성에서 배란이 시작될 수 있다. 따라서 이러한 환자는 로시글리타존을 복용하고 있는 동안 임신 가능성이 높아질 수 있으므로 폐경전 여성에서 적절한 피임이 권장된다. 이러한 효과는 임상 시험에서 구체적으로 연구되지 않았기 때문에 그 발생 빈도는 알려진 바 없다.

11) 골절 : 장기간의 임상시험에서 로시글리타존을 복용한 환자, 특히 여성 환자에게 골절 발생의 증가를 보였다. 골절의 대부분은 상지 및 하지 원위부에서 발생하였다. 여성에서 이러한 발생율의 증가는 투여 첫 해 이후에 나타났고 장기간의 치료 동안 지속되었다. 골절의 위험성은 말레인산 로시글리타존을 투여한 환자의 치료시에 고려되어야 하며 표준치료요법에 따라 골건강을 평가하고 유지하는 데에 주의를 기울여야 한다. 골절은 로시글리타존과 메트포민 또는 설포닐우레아 병용투여군에서 설포닐우레아와 메트포민을 병용 투여한 대조군에 비해 흔하게 나타났다.

12) 이 약과 인슐린의 병용투여는 권장되지 않는다.

13) 이 약과 질산염 제제의 병용투여는 권장되지 않는다.

14) 신 장애 환자에의 투여

① 경도 또는 중등도의 신 장애 (크레아티닌 청소 30~80ml/min): 이전에 설포닐우레아계 약물치료를 받은 적이 없는 환자에게, 글리메피리드의 권장 시작용량은 1mg이다. 글리메피리드의 용량조절은 환자별 혈당 조절에 따라 주의하여 관리되어야 한다. 다른 설포닐우레아계 치료에서 로시글리타존-글리메피리드로 바꾸는 환자는 저혈당의 위험이 증가할 수 있다. 적절한 모니터링이 권장된다.

② 중증 신장애 (크레아티닌 청소 30ml/min 미만) 환자에게, 이 약은 글리메피리드 권장 시작용량 1mg에서 주의하여 사용되어야 한다.

③ 신장투석을 받는 환자에게 글리메피리드 투여에 관한 자료는 없다.

15) 간 장애 환자에의 투여 : 경도의 간 장애 환자(Child-Pugh A, scores 6 이하)에게 로시글리타존 용량 조절은 요구되지 않는다. 약동학적 프로파일의 차이 때문에, 로시글리타존은 중등도 내지 중증의 간 장애 환자에게 권장되지 않는다. 간 기능 장애 환자에게 글리메피리드에 관한 적절한 자료는 없다. 그러므로 이 약은 간 기능 장애 환자에게 권장되지 않는다.

16) 심혈관계: 제 2형 당뇨는 관상동맥심질환 및 심근허혈질환에 따른 유해한 결과의 주요한 위험인자이다. 따라서, 당뇨병 치료제의 선택과 별개로, 심혈관 위험인자는 확인되어야 하고 가능한 개선 조치가 취해져야 한다.

17) 용혈성 빈혈 : 글루코스-6-인산탈수소(G6PD) 결핍환자에게 설포닐우레아 제제의 투여는 용혈성 빈혈을 일으킬 수 있다. 글리메피리드는 설포닐우레아 제제에 속하므로, G6PD-결핍 환자에게 주의하여 사용하여야 하고, 비 설포닐우레아로 대체하는 것이 고려되어야 한다.

1) 로시글리타존 : Cytochrome P450에 의해 대사되는 약물

로시글리타존은 in vitro 약물대사시험에서 임상적으로 관련 있는 용량에서 P450 주 효소를 억제하지 않았으며 CYP2C8(주대사 경로) 및 2C9에 의해 대사됨을 확인하였다.

CYP2C8 저해제(예, 겜피브로질)는 로시글리타존의 AUC를 증가시킬 수 있고, CYP2C8 유도제(예, 리팜핀)는 로시글리타존의 AUC를 감소시킬 수 있다. 그러므로 로시글리타존을 투여하는 동안 CYP2C8의 저해제 또는 유도제 투여를 시작하거나 중단하는 경우 임상적 반응에 근거하여 당뇨병 치료요법의 변경이 필요할 수 있다. CYP2C9 저해제와 병용투여시에는 용량과 관련이 있는 이상반응 위험 증가의 가능성이 있으므로, 로시글리타존의 용량 감소가 필요할 수 있다.

로시글리타존(4mg 1일 2회)은 주로 CYP3A4에 의해 대사되는 니페디핀 및 경구용 피임제(에치닐에스트라디올 및 노르에틴드론)의 약동학에 임상적으로 관련성이 있는 영향을 미치지 않았다.

로시글리타존 치료 용량의 병용투여는 메트포민, 글리벤클라마이드, 글리메피리드 및 아카보오즈를 포함한 다른 당뇨병치료제의 항정 상태의 약력/약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.

① 디곡신 : 14일간 로시글리타존(8mg 1일 1회)의 반복 경구투여는 건강한 지원자에서의 디곡신(0.375mg 1일 1회)의 항정 상태의 약동학을 변화시키지 않았다.

② 와파린 : 로시글리타존의 반복투여는 와파린 이성질체(enantiomers)의 항정 상태의 약동학에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않았다.

③ 에탄올 : 적당량의 알코올을 단회 투여시 로시글리타존으로 치료하는 제 2형 당뇨병 환자에서의 급성 저혈당증의 위험은 증가하지 않았다.

④ 라니티딘 : 라니티딘(150mg 1일 2회 4일간)의 전처치는 건강한 지원에서 로시글리타존의 단회 경구 또는 정맥 용량에서의 약동학에 변화를 주지 않았다. 이러한 결과는 경구투여시의 로시글리타존의 흡수는 위장관 pH 증가로 수반되는 상태에서 변화하지 않음을 보여준다.

2) 글리메피리드

특정 약물들은 저혈당을 일으킬 수 있으며, 혈당 조절 실패를 유도할 수 있다. 치아지드계 약물 및 기타 이뇨제류, 코르티코스테로이드계 약물, 페노치아진계 약물, 갑상선 호르몬 제제, 에스트로겐, 경구 피임약, 페니토인, 니코틴산, 교감신경흥분제, 이소니아지드 등이 이러한 약물들에 포함된다. 글리메피리드를 투여 받고 있는 환자에게 이러한 약물들을 투여할 경우 혈당 조절 실패에 대하여 환자들을 세심하게 관찰하여야 한다. 글리메피리드를 투여 받고 있는 환자에게 이러한 약물들의 투여를 중단하는 경우, 저혈당에 대하여 환자들을 세심하게 관찰하여야 한다. 이러한 상호작용이 미코나졸의 정맥주사제, 국소제제 또는 질내 삽입제와도 발생하는 지의 여부는 알려지지 않았다. 글리메피리드는 CYP2C9에 의해 대사되므로, 글리메피리드와 CYP2C9의 유도제 또는 저해제와 병용투여 할 때에는 이것을 고려하여야 한다. CYP2C9 저해제(예, 플루코나졸)와 글리메피리드의 병용투여는 글리메피리드 혈장농도를 증가시켰다. 용량과 관련된 이상반응 위험 증가의 가능성이 있으므로, CYP2C9 저해제와 병용투여시에는 글리메피리드 용량 감소가 필요할 수 있다. 글리메피리드와 상호작용이 있을 수 있는 cytochrome P450 2C9에 의해 대사되는 약물들로는 페니토인, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센 및 메페남산이 있다.

1) 로시글리타존

① 수태능 손상 : 로시글리타존은 40mg/kg/day(사람에게 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 약 116배)까지에서 수컷 랫드의 짝짓기 또는 수태능에 영향을 미치지 않았다. 로시글리타존은 암컷 랫드의 혈중 프로게스테론 및 에스트라디올 농도를 감소시켜 발정기를 변동시키고(2mg/kg/day) 수태능을 감소시켰다(40mg/kg/day)(사람에게 최대 권장 용량 투여시 각각 사람 AUC의 약 20배, 200배). 0.2mg/kg/day에서는 이러한 영향이 없었다 (사람에게 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 약 3배). 27일령부터 성적 성숙기까지의 어린 랫드에게 40mg/kg/day(사람에게 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 약 68배)까지 투여하였을 때 수컷의 생식 능력 또는 암컷의 발정기, 짝짓기 또는 임신 발생률에 아무런 영향이 없었다. 원숭이에서, 로시글리타존(0.6 및 4.6mg/kg/day, 사람에게 최대 권장 용량 투여시 각각 사람 AUC의 약 3배, 약 15배)은 혈청 에스트라디올의 여포기 상승을 감소시켰고 이어서 황체형성호르몬의 가파른 분비를 감소시켰고 황체기의 프로게스테론 저하, 무월경을 유발하였다. 이러한 영향의 작용기전은 난소의 스테로이드 생성의 직접적인 억제인 것으로 나타났다.

② 최기형성 : 말레인산로시글리타존이 사람의 태반을 통과하고 태아의 조직에서 발견된다는 보고가 있었다. 이러한 소견의 임상적 유의성에 대해서는 알려지지 않았다. 초기 임신 랫드에 대한 로시글리타존의 투여는 착상 또는 배자에 영향을 미치지 않았으나 중기 및 후기 투여는 랫드와 토끼에서 태자 사망, 성장 지연과 관련이 있었다. 랫드에게 3mg/kg까지 그리고 토끼에게 100mg/kg까지(사람에게 일일 최대 권장 용량 투여시 각각 사람 AUC의 약 20배, 약 75배) 투여시 최기형성은 관찰되지 않았다. 로시글리타존은 랫드에서(3mg/kg/day) 태반성 병변을 유발했다. 임신기-수유기 동안 이 약을 투여한 랫드에서 성적 성숙기 이후 가역적인 성장지연과 함께, 한배 새끼 수 감소, 신생자 생존능 감소, 출생 후 성장 감소가 관찰되었다. 태반, 배자/태자 및 차세대에 대한 영향에 대해서 무영향 용량은 랫드에서 0.2mg/kg/day, 토끼에서 15mg/kg/day였다. 이 무영향 용량은 로시글리타존을 사람에게 일일 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 약 4배이다. 성적 성숙기 이전의 랫드에게 로시글리타존 40mg/kg/day (사람에게 일일 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 약 68배)을 27일령째부터 성적 성숙기까지 투여하였을 때 자궁 착상 및 생존 차세대 수를 감소시켰다. 무영향 용량은 2mg/kg/day(사람에게 일일 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 약 4배)였다. 출생 전 또는 출생 후 생존능 및 성장에 대한 영향은 없었다.

2) 글리메피리드

① 수태능 손상 : 2500mg/kg(체표면적 기준 최대 사람 권장 용량의 >1700배)까지 글리메피리드에 노출시켰을 때 수컷 마우스의 수태능에 영향은 없었다. 글리메피리드를 수컷 및 암컷 랫드에게 4000mg/kg(체표면적 기준 최대 사람 권장 용량의 약 4000배)까지 투여하였을 때 수태능에 대한 영향은 없었다.

② 최기형성 : 글리메피리드는 랫드에게 4000mg/kg(체표면적 기준 최대 사람 권장 용량 투여시의 약 4000배)까지 경구 투여하였을 때, 또는 토끼를 32mg/kg(체표면적 기준 최대 사람 권장 용량 투여시의 약 60배)까지 노출시켰을 때 최기형성을 유발하지 않았다. 글리메피리드를 체표면적 기준 사람 용량의 50배에 해당하는 용량을 랫드에 투여시 또는 토끼에게 체표면적 기준 사람 용량의 0.1배에 해당하는 용량을 투여시 자궁 내 태자 치사와 관련이 있음이 밝혀졌다. 이러한 태자 독성은 모체의 저혈당을 포함하는 용량에서만 관찰되었고, 기타 설포닐우레아계 약물에서도 비슷하게 발견되었으며, 글리메피리드의 약물학적 작용(혈당강하 작용)과 직접적으로 관련이 있는 것으로 생각된다.

랫드에 대한 일부 연구들에서 임신 및 수유기 동안 고용량의 글리메피리드에 노출된 어미의 차세대들에서 출생 후 상완골이 짧아지고, 두꺼워지고 구부러지는 골 기형이 나타났다. 유의한 농도의 글리메피리드가 어미의 혈청과 유즙뿐만 아니라 새끼들의 혈청에서도 관찰되었다.

이러한 골 기형은 글리메피리드에 노출된 어미의 유즙으로 키워졌기 때문인 것으로 밝혀졌다. 지연된 중증의 저혈당(4∼10일)이 출산 시 설포닐우레아를 투여 받은 어미에서 태어난 신생아들에서 보고되었다. 이는 반감기가 긴 약물을 사용했을 때 더 자주 보고되었다.

3) 임부

모든 임신은 약물 노출과 관계없이 출생시 결함, 손실, 또는 다른 이상 소견의 기본적인 위험성을 갖는다. 이러한 기본적인 위험성은 고혈당증을 갖는 경우 증가될 수 있으며 적절한 대사 조절로 감소될 수 있다. 당뇨병 환자 또는 임신성 당뇨병의 기왕력이 있는 환자는 임신 전 및 임신 기간 동안 적절한 대사 조절이 유지될 수 있도록 해야 한다. 이러한 환자에서 혈당 조절은 주의깊게 관찰되어야 한다. 임신 기간 동안 가능한 정상에 가까운 혈당치를 유지하도록 인슐린 단독요법을 사용할 것을 권장한다. 이 약을 임신기간 동안 투여해서는 안된다.

이 약 또는 각각의 성분에 대하여 임부를 대상으로 실시한 적절하고, 잘 조절된 임상 시험은 없다. 로시글리타존이 사람의 태반을 통과하고 태아의 조직에서 발견된다는 보고가 있었다. 이러한 소견의 임상적 유의성에 대해서는 알려지지 않았다.

4) 진통 및 분만

이 약 및 이 약의 성분들이 사람의 진통 및 분만에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.

5) 수유부

이 약을 가지고 수행한 임상시험은 없다. 로시글리타존 및/또는 글리메피리드가 사람의 모유로 유출되는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 많은 약물들이 모유로 분비되므로 이 약을 수유부에 투여해서는 안 된다. 이 약의 투여를 중단해야 하고, 식이요법만으로는 혈당조절이 적절하지 않을 경우에는 인슐린 요법을 고려해야 한다.

① 로시글리타존: 수유기 랫드의 유즙에서 이 약과 관련된 물질이 검출되었다.

② 글리메피리드: 랫드의 생식독성시험에서, 유의한 농도의 글리메피리드가 새끼의 혈청과 어미의 혈청 및 유즙에서 관찰되었다. 이 약이 사람의 모유로 분비되는지는 알려지지 않았으나, 다른 설포닐우레아계의 약물은 사람의 모유로 분비된다.

소아 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 이 약 및 이 약의 주성분인 로시글리타존과 글리메피리드의 소아 환자에서의 사용은 승인되어 있지 않다.

1) 로시글리타존

집단 약동학 분석 결과 연령이 이 약의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않음이 증명되었다. 따라서, 고령자에서는 용량 조절이 필요치 않다. 대조 임상 시험에서 고령자(≥65세)와 이보다 젊은 환자들(<65세) 간의 안정성 및 유효성 면에서의 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.

2) 글리메피리드

① 미국에서 실시된 글리메피리드에 대한 임상시험에 참가한 1,986명의 환자 중 608명이 65세 이상이었다. 안전성과 유효성 측면에서 고령자군과 젊은 환자군 간의 전반적인 차이는 관찰되지 않았지만, 고령자군에서 약에 대한 민감도가 훨씬 컸다는 사실은 배제할 수 없다.

② 제2형 당뇨병을 앓고 있는 65세 이상 환자들(49명)과 65세 미만 환자들(42명)에게 글리메피리드를 1일 6mg 투여하여 약동학을 비교한 시험이 수행되었다. 두 연령군 간에 글리메피리드의 약동학에 대한 유의한 차이는 없었다.

③ 글리메피리드는 대부분 신장을 통해 배설된다고 알려져 있으며, 신기능 부전 환자에서는 이 약물에 의한 독성 반응의 위험이 더 크다. 노인환자들은 신기능이 감소되어 있으므로 주의 깊게 용량을 선택해야 하며 신기능을 살피는 것이 필요하다.

④ 노인 환자들은 혈당강하제의 혈당 강하 작용에 특히 민감하다. 고령자 및 쇠약하거나 영양상태가 불량한 환자 또는 신장, 간장 또는 부신 기능 부족 환자에서는 저혈당 반응을 예방하기 위해 이 약의 초기 투여, 용량 증가량 및 유지 용량을 조심스럽게 정해야 한다. 고령자 및 베타 차단제 또는 다른 교감신경 억제제를 복용하고 있는 환자들에서는 저혈당증을 감지하기가 어려울 수 있다.

1) 로시글리타존 : 사람에서의 과량 투여에 대한 자료는 제한적이다. 건강한 지원자를 대상으로 한 임상시험에서, 로시글리타존을 20mg까지 경구투여했을 때 내약성이 우수하였다. 과량투여시, 환자의 임상 상태에 따라 적절한 보조적 처치를 한다.

2) 글리메피리드 : 글리메피리드를 포함한 설포닐우레아계 약물의 과량 투여는 저혈당을 유발할 수 있다. 의식 상실 및 신경학적 이상이 없는 경등도의 저혈당 증상들은 포도당의 경구 섭취 및 약물 용량 또는 식사 유형의 조절로 치료되어야 한다. 환자가 위험에서 벗어났다고 의사가 확신할 때까지 세심한 관찰이 계속되어야 한다. 혼수상태, 발작 또는 기타 신경학적 손상이 동반되는 중증의 저혈당 반응이 드물게 일어나지만, 즉각적인 입원이 필요한 의학적 응급 상황이다. 저혈당 혼수가 진단되거나 의심되면, 환자에게 농축(50%) 포도당 용액을 급속히 정맥 주입해야 한다. 이후에는 좀더 희석된(10%) 포도당 용액을 지속적으로 주입하여 혈당치를 100mg/dL 이상으로 유지할 수 있도록 한다. 저혈당으로부터 임상적으로 명백하게 회복된 후에도 저혈당이 재발할 수 있으므로, 최소 24∼48시간 동안 환자들을 세심하게 관찰하여야 한다.

3) 로시글라타존과 글리메피리드는 모두 단백 결합율이 높으며 혈액 투석으로 제거되지 않는다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것

이 약으로의 동물시험은 실시되지 않았다. 다음 자료들은 로시글리타존 또는 글리메피리드를 개별적으로 투여한 시험의 결과를 바탕으로 한 것이다.

1) 로시글리타존

① 발암성 : Charles River CD-1 마우스를 대상으로 0.4, 1.5, 6mg/kg/day 용량(최고용량은 이 약의 성분인 로시글리타존을 사람에게 최대투여 권장용량 투여시 사람 AUC의 약 12배와 동등한 용량)을 투여한 2년간의 발암성 시험이 수행되었다. Sprague-Dawley 랫드에게 2년 동안 0.05, 0.3, 2mg/kg/day (암컷과 수컷에게 투여한 최고용량은 이 약의 성분인 로시글리타존을 사람에게 최대투여 권장용량 투여시 사람 AUC의 각각 약 10 배, 약 20배와 동등한 용량)을 강제 경구 투여하였다.

로시글리타존은 마우스에서 발암성이 없었다. 1.5mg/kg/day(사람에게 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 약 2배) 이상 투여한 마우스에서 지방 과형성의 발생이 증가하였다. 랫드에서는 0.3mg/kg/day (사람에게 최대 권장 용량 투여시 사람 AUC의 약 2배) 이상에서 양성 지방 조직 종양(지방종)의 발생이 유의성 있게 증가하였다. 2종에서의 이러한 증식성 변화는 지방조직에 지속적인 약리학적 자극을 지나치게 가하였기 때문인 것으로 고려된다.

② 유전독성 : 로시글리타존은 유전자 변이 검사를 위한 생체외 세균시험, 사람 림프구에서의 생체외 염색체 이상 시험, 생체내 마우스 소핵 시험 및 생체내/외 랫드 UDS 시험에서 유전독성 또는 염색체 이상 유발성이 없었다. 생체외 마우스 림포마 시험에서 대사 활성계 존재 하에서 유전독성이 약간(약 2배) 증가하였다.

③ 마우스(3mg/kg/day), 랫드(5mg/kg/day) 및 개(2mg/kg/day)에게 로시글리타존 투여시 심장 중량이 증가되었다(최대 권장 용량 투여시 각각 사람 AUC의 약5, 22, 2배). 성적 성숙기 이전의 랫드에서의 영향은 성숙한 랫드에서 관찰된 것과 일치하였다. 형태계측학적 분석에서 심실 조직에서의 비대가 나타났고, 이는 혈장 용적 증가의 결과로 심장 노동량이 증가하였기 때문일 것이다.

2) 글리메피리드

① 발암성 : 랫드에게 글리메피리드를 5000ppm (체표면적 기준 최대 사람 권장 용량의 약 340배)까지 30개월간 in complete feed 투여한 연구에서 발암성의 어떠한 근거도 보이지 않았다. 글리메피리드를 마우스에게 24개월 동안 투여한 결과 양성 이자 종양 형성이 증가되었는데 이는 용량과 관련이 있었으며, 만성적인 이자 자극의 결과로 생각된다. 이 연구에서 마우스에서의 종양 형성에 대한 무영향 용량은 320ppm 또는 46∼54mg/kg/day 였다. 이는 체표면적 기준 최대 사람 권장 용량의 약 35배이다.

② 유전독성 : 글리메피리드는 생체 내/외 유전독성 시험(Ames test, 체세포 변이, 염색체 이상 시험, 이상 DNA 합성, 마우스 소핵 시험)에서 유전독성이 없었다.

③ 랫드에 대한 생식 시험에서, 유의한 농도의 글리메피리드가 어미의 혈청과 유즙뿐만 아니라 새끼들의 혈청에서도 관찰되었다. 글리메피리드가 사람의 유즙으로 분비되는 지는 알려지지 않았지만, 다른 설포닐우레아계 약물들은 사람의 유즙으로 분비된다.

3) 국내에서 실시한 로시글리타존에 대한 약동학 시험 결과 한국인(n=24)의 AUC는512.77hr·ng/mL, Cmax는 90.13ng/mL이고 서양인(n=79)의 AUC는 344.21 hr·ng/mL, Cmax는 68.03ng/mL이라는 보고가 있다.