한국노바티스(주)의 의약품 타시그나캡슐200밀리그램(닐로티닙염산염일수화물) 상세정보및 약품식별 정보, 흰색 또는 미황색의 분말을 함유하는 상·하부 밝은 황색의 불투명 경질캡슐

이 약의 유효성은 주요분자학적, 세포유전학적 반응률을 근거로 하고 있다.

이 약의 유효성은 세포유전학적, 혈액학적 반응률을 근거로 하고 있다.

이 약은 약 12시간의 간격을 두어야하고, 음식과 함께 복용해서는 안된다. 최소한 식사 1시간 전, 또는 2시간 후에 복용한다. 캡슐을 물과 함께 그대로 삼킨다.

캡슐을 삼키기 어려운 환자인 경우, 캡슐을 열어 내용물을 1 티스푼의 사과소스(으깬 사과)에 뿌려 즉시 복용한다. 1 티스푼 이상의 사과소스나 사과소스(으깬 사과) 이외의 다른 음식을 사용해선 안 된다.

QT 간격 연장 :

<표 1> QT간격 연장에 따른 용량 조정

기저 질환 (백혈병)과 연관성이 없는 혈액학적 독성 (호중구 감소, 혈소판 감소)이 나타날 경우, 아래 <표-2>과 같은 일시적인 투여 중단 및/또는 용량 감량이 요구될 수 있다.

<표 2> 호중구 감소 및 혈소판 감소에 따른 용량 조정

* ANC = Absolute neutrophil count

임상적으로 유의한 중등도 또는 중증의 비-혈액학적 독성이 나타나는 경우 이 약의 투여를 중단하며, 이러한 독성이 해소된 이후에 1일 1회 400mg으로 투여를 다시 시작할 수 있다. 임상적으로 적절하다고 판단되는 경우, 권장용량으로 재증량 (새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자는 1일 2회, 1회 300mg, 저항성 또는 불내약성을 보이는 만성기 또는 가속기의 Ph+CML 환자는 1일 2회, 1회 400mg)을 시도한다.

혈청 리파아제 상승 : 혈청 리파아제 수치가 3-4등급으로 상승하는 경우, 1일 1회 400mg으로의 용량 감량 또는 투약 중단을 고려하여야 한다. 혈청 리파제 수치는 1개월마다 또는 임상적 징후가 있을 때 검사해야 한다.

혈청 빌리루빈 및 간 트랜스아미나제 상승 : 빌리루빈 수치가 3-4등급으로 상승하는 경우, 1일 1회 400mg으로의 용량 감량 또는 투약 중단을 고려하여야 한다. 빌리루빈과 간 트랜스아미나제 수치는 1개월마다 또는 임상적 징후가 있을 때 검사해야 한다.

이 약의 투여를 잊은 경우, 약을 추가적으로 복용하지 말고 다음번 용량을 평상시대로 복용해야 한다.

신기능 장애 환자에 대한 임상시험이 실시되지 않았다. 혈청 크레아티닌 수치 > 정상 범위상한치의 1.5배인 환자들은 임상시험에서 제외되었다. 닐로티닙과 그 대사체는 신장으로 배설되지 않으므로 신장애 환자에서 전체 체내 청소율의 감소는 예상되지 않는다. 따라서 신기능 장애 환자에서 용량 조정은 필요하지 않다.

간장애 환자에게 투여시 다음 <표-3>과 같이 용량감량을 고려해야 한다.

<표 3> 간장애에 따른 따른 용량 조정

* 경증 : 경증간장애(Child-Pugh Class A), 중등도: 중등도간장애(Child-Pugh Class B), 중증: 중증간장애(Child-Pugh Class C)

1) 이 약의 주성분 또는 다른 성분들에 과민증 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3) 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 또는 QT 연장증후군이 있는 환자

1) QT 간격 연장

In vitro 자료에서 닐로티닙은 심실재분극 간격(QT interval)을 연장시킬 가능성이 있음이 제안되었다. 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자에 300mg을 1일 2회 투여한 제 3상 임상시험 결과, 항정상태에서 QTcF 간격의 평균 연장(베이스라인에서부터의 변화)은 6msec 였다. 300mg 1일 2회 권장용량에서 QTcF가 480 msec을 초과하는 환자는 없었고, Torsade de Pointes이 보고된 건도 없었다. 이매티닙 저항성 또는 불내성의 만성기 및 가속기 만성골수성백혈병(CML) 환자에 이 약 400mg을 1일 2회 투여한 제 2상 임상시험 결과 항정상태에서 QTcF 간격의 평균 연장(베이스라인으로부터의 변화) 시간은 만성기 환자에서 5msec, 가속기 환자에서 8msec 였고, 4명의 환자 (전체 환자의 1% 미만)에서 500msec를 초과하는 QTcF가 관찰되었다. 건강한 피험자를 대상으로 실시한 시험에서 평균 QTcF 연장은 7msec (CI ± 4mesc)였다. QTcF 450msec를 초과하는 피험자는 없었다. 또한 임상시험 동안 임상관련 부정맥, 특히 Torsade de Pointes 에피소드 (일시적이거나 지속적인)는 보고되지 않았다.

이 약을 음식, 강력한 CYP3A4 저해제 및/또는 QT를 연장시킬 가능성이 있다고 알려진 의약품과 함께 부적절하게 투여할 경우, QT 간격이 임상적으로 유의하게 연장될 수 있다. 따라서 이 약과 음식의 병용 투여는 반드시 피해야 하며, 이 약과 강력한 CYP3A4 저해제 및/또는 QT를 연장시킬 가능성이 있는 의약품과의 병용 투여를 피해야 한다. 환자에게 저칼륨혈증과 저마그네슘혈증이 있을 경우 이러한 QT 연장의 위험이 증가할 수 있다.

이 약은 QTc 연장의 유의한 위험이 있는 환자 {선천적 long QT syndrome, 조절되지 않거나 또는 유의한 심장 질환 (최근의 심근경색, 울혈성 심부전, 불안정성 협심증 또는 임상적으로 유의한 서맥 포함)이 있는 환자}에게는 주의하여 사용되어야 한다.

이 약의 투여를 시작하기 전에 ECG 기저치를 측정할 것이 권장되며, 투약 시작 7일 후와 그 이후에는 임상적 징후가 있을 때 ECG 수치를 측정하여야 한다. 이 약의 투여를 시작하기 전에 저칼륨혈증과 저마그네슘혈증을 치료하여야 하며, 특히 이러한 전해질 이상의 위험이 있는 환자에서는 칼륨과 마그네슘 수치를 주기적으로 모니터링 해야 한다.

2) 급사

임상시험에서, 이 약을 복용한 이매티닙 저항성 또는 불내성의 만성기 및 가속기 CML 환자들 중 급사가 흔하지 않은 사례 (0.1-1%)로서 보고되었으며, 이는 과거 심장 질환의 병력이나 유의한 심장 위험 요인을 가진 환자 군에서 나타났다. 또한 병용하는 약물이 있었을 때, 기저 종양 이외의 동반 질환이 빈번히 나타났다. 심실 재분극 이상이 이에 기인하는 요소일 수 있다. Patient-years 동안 시판 후 노출에 근거하여, 자발 보고된 급사의 추정 보고율은 patient-years 당 0.02% 이다. 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자를 대상 제 3상 임상시험에서는 급사가 보고되지 않았다.

3) 상호작용

이 약은 강력한 CYP3A4 저해제 및 항 부정맥약물과 같이 QT 간격을 연장시킬 수 있는 약물과의 병용 투여를 피해야 한다. 이와 같은 약물을 투여해야 하는 경우, 가능하면 이 약의 투여를 중단하는 것이 권장된다. 이 약의 투여를 일시적으로 중단하는 것이 가능하지 않다면, 개개인마다 QT 간격의 연장을 세심하게 모니터링 해야 한다. 이 약과 강력한 CYP3A4 유도제의 병용 투여는 이 약에 대한 노출을 임상적으로 유의한 정도까지 감소시킬 수 있다. 따라서, 이 약을 투여 받는 환자는 CYP3A4 유도력이 더 낮은 대체약물을 선택해야 한다.

4) 간장애

간장애 환자에서 닐로티닙 노출도는 증가한다. 경증~ 중증의 간장애 환자에서 낮은 초기 용량이 요구되며, QT 간격 모니터링을 자주 해야 한다. 경증, 중등도, 중증의 간장애 환자에게 이 약을 투여시 간기능이 정상인 대조군과 비교하여 AUC가 각각 35%, 35%, 19% 증가했다. 닐로티닙은 주로 간에서 대사되므로 간장애환자들에게는 주의가 요구된다.

5) 혈청 리파아제

혈청 리파아제의 상승이 관찰되었으므로 췌장염의 병력이 있는 환자에게 주의가 요구된다. 리파아제의 상승이 복부증상을 동반할 경우, 췌장염이 발생하지 않도록 투여를 중단하고 적절한 진단을 고려한다.

6) 전체 위절제술

전체 위절제술을 받은 환자들에서 닐로티닙의 생체 내 이용률이 감소될 수 있으며, 이러한 환자들에서 더욱 빈번한 추적 관찰이 고려되어야 한다.

7) 종양용해증후군

이 약을 투여 받은 환자들에서, 종양용해증후군(TLS)이 보고되었으며, 용법용량에 따라 모니터링 한다.

8) 혈중지질

새로 진단된 CML 환자에 대한 3상 임상시험에서, 이 약을 하루에 두 번 400mg을 투여하였을 때, 1.1%의 환자들에서 3/4 등급의 총 콜레스테롤 수치 상승이 관찰되었다. 하지만 하루에 두 번 300mg 를 투여한 환자군에서는 콜레스테롤 수치의 3/4 등급 상승이 관찰되지 않았다. 이 약으로 치료하기 전 지질 프로파일이 측정되어야 하며, 치료를 시작한 뒤 3개월과 6개월 후, 그리고 만성치료기 동안 적어도 1년에 한번은 지질프로파일이 평가되어야한다. HMG CoA 환원효소 억제제들이 CYP3A4 경로에 의해서 대사가 되므로, 만일 HMG CoA 환원효소 억제제와 같은 지질 수치를 낮추는 약물이 요구되면 치료를 시작하기 전 이 약과의 상호작용을 고려해야 한다.

9) 혈당

새로 진단된 CML 환자에 대한 3상 임상시험에서, 이 약을 하루에 두 번 400 mg을 투약한 환자의 6.9%, 하루에 두 번 300 mg을 투약한 환자의 7.2%에서 3/4 등급의 혈당 증가가 관찰되었다. 이 약으로 치료하기 전 혈당 수치가 평가되어야 하며, 치료 중 임상적 징후가 있는 경우 혈당 모니터링이 권고된다. 혈당 검사 결과 치료가 필요한 경우, 의료진은 국내 표준 진료지침에 따라 치료해야 한다.

10) 심혈관계 사건

새롭게 진단된 만성골수성백혈병 환자들을 대상으로 한 무작위 3상 시험에서 심혈관계 사건이 보고되었고, 시판 후 조사에서 심혈관계 사건이 관찰되었다. 임상시험에서 치료기간의 중앙값인 60.5개월에 3/4등급의 심혈관계 사건은 말초동맥폐쇄성질환(하루 두 번 300mg와 400mg를 복용시 각각에서 1.4%와 1.1%), 허혈성 심질환(하루 두 번 300mg와 400mg를 복용시 각각에서 2.2%와 6.1%), 허혈성 뇌혈관사건(하루 두 번 300mg와 400mg를 복용시 각각에서 1.1%와 2.2%)을 포함한다. 환자에게 심혈관계 사건의 급성 징후나 증상이 발생하면 즉시 의사의 치료를 받도록 조언해야한다. 이 약으로 치료하는 중에는 표준 지침에 따라서 환자의 심혈관계 상태가 평가되어야할 뿐 아니라, 심혈관계 위험요소가 모니터링되고 적극적으로 관리되어야 한다.

11) 체액저류

새로 진단된 CML환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 흉막삼출, 폐부종, 심낭삼출과 같은 약물관련 체액저류의 심각한 형태가 흔하지 않게(0.1 - 1%) 관찰되었다. 시판 후 보고에서도 유사한 사건들이 관찰되었다. 예상치 못한 급격한 체중의 증가는 주의 깊게 조사되어야 한다. 이 약으로 치료하는 동안 심각한 체액저류의 징후가 나타나면 병인을 평가하고, 환자를 이에 따라 치료해야 한다.

12) B형 간염 재활성화

BCR-ABL 티로신 키나아제 억제제를 투여 받은 B형 간염 바이러스의 보균자에서 B형 간염 재활성화가 나타났다. 일부 사례는 급성 간 부전 또는 간 이식이나 치명적인 결과로 이어지는 전격성 간염을 야기하였다.

환자들은 이 약의 치료를 시작하기 전에 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 검사를 받아야 한다. B형 간염 혈청 검사에서 양성인 환자(활성 상태인 환자 포함)는 치료를 시작하기 전에 B형 간염 치료 전문가와 상담해야 하고 이 약의 치료 중 실시된 HBV 감염 검사에서 양성인 환자 또한 전문가와 상담해야 한다. 이 약의 치료가 요구되는 HBV 보균자는 치료 기간 및 치료 종료 후 수개월 동안 HBV 감염 활성화의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링 되어야 한다.

13) 깊은 분자학적 반응 유지 시 투약 중단

전형적인 BCR-ABL유전자의 전사체, e13a2/b2a2 또는 e14a2/b3a2를 발현하는 것으로 확인되고 이 약의 투여중단 기준에 적합한 환자들에서 투약 중단이 고려될 수 있다. 환자들은 반드시 BCR-ABL수준을 정량할 수 있는 전형적인 BCR-ABL 전사 및 깊은 분자학적 반응 평가를 받아야 하고, 이 약의 치료 중단 후 분자학적 관해 소실에 대해 평가받아야 한다. 치료 중단에 적합한 환자들의 BCR-ABL 전사 수준은 깊은 분자학적 반응(MR 4.5, BCR-ABL/ABL ≤0.0032% IS) 이상의 민감도로 international scale(IS)에 따른 분자학적 반응 수준을 측정할 수 있는 신뢰할 수 있는 검증된 정량적 진단 검사를 통해 모니터링 되어야 한다. BCR-ABL 전사 수준은 치료 중단전 및 치료 중단 기간 동안 평가되어야 한다. 주요 분자학적반응(MMR, BCR-ABL/ABL ≤0.1% IS)을 소실하거나 확증된(confirmed) MR4.0(BCR-ABL/ABL ≤0.01% IS)을 소실한(최소 4주 간격으로 시행한 연속 두 번의 측정에서 MR4.0을 소실한) 환자는 소실이 일어난 것으로 알려진 때로부터 4주 이내에 이 약을 재 투여해야 한다. 분자학적 반응 재발은 무치료관해기간 동안 나타날 수 있으며, 장기 연구 결과는 없다. 관해 소실여부를 감지하기 위해 빈번한 BCR-ABL 전사수준의 모니터링 및 감별을 포함한 전혈구검사가 필요하다. 재치료 3개월 후 MMR에 도달하지 못한 경우 BCR-ABL kinase domain mutation 검사를 수행해야 한다.

① 새로 진단된 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병 (Ph+ CML) 환자에서 깊은 분자학적 반응 (MR4.5)을 유지하였을 때 투약 중단

이 약을 1일 2회, 1회 300mg으로 최소 3년간 투약하였고, 투약중단 직전까지 최소 1년간 깊은 분자학적 반응(MR 4.5, BCR-ABL/ABL ≤0.0032% IS)을 유지한 만성기의 Ph+CML 환자에서 이 약의 투여 중단이 고려될 수 있다. 이 약의 투여 중단은 만성 골수성 백혈병 환자에 대한 치료 경험이 있는 의사의 감독 하에서 이뤄져야 한다.

치료 중단 기준에 적합해 이 약의 투여를 중단한 환자들은 반드시 첫 번째 해에는 매 달마다, 두 번째 해에는 6주 마다, 그 후에는 12주 간격으로 BCR-ABL 전사수준검사 및 감별을 포함한 전혈구 검사 모니터링을 실시해야 한다.

무치료관해기간 동안 확증된(confirmed) MR4.0(BCR-ABL/ABL ≤0.01% IS)을 소실하였으나 MMR은 유지한 경우 BCR-ABL 전사 수준은 BCR-ABL 전사 수준이 MR4.0과 MR4.5 사이로 회복될 때까지 2주마다 모니터링 해야 한다. BCR-ABL 전사수준이 연속으로 최소 4번의 검사에서 MMR과 MR4.0 사이를 유지한 환자는 원래의 모니터링 스케줄로 돌아갈 수 있다.

무치료관해기간 동안 주요 분자학적 반응(MMR, BCR-ABL/ABL ≤0.1% IS)을 소실한 환자는 소실이 일어난 것을 알게 된 시점으로부터 4주 이내에 이 약을 재 투여해야 한다. 이 때, 이 약의 치료는 1일 2회, 1회 300mg으로 재 투여하거나, 투약중단 전 용량을 감량한 환자의 경우에는 1일 1회 400mg으로 재 투여하여야 한다. 이 약의 투여를 재시작한 환자는 주요 분자학적 반응(MMR)이 다시 회복될 때까지 매달, 그리고 주요 분자학적 반응(MMR) 도달 이후에는 12주 마다 BCR-ABL 전사수준을 모니터링 하여야 한다.

② 이매티닙 선행요법 이후 이 약을 투여한 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병 (Ph+ CML) 환자에서 깊은 분자학적 반응 (MR4.5)을 유지하였을 때 투약 중단

이 약을 최소 3년간 투약하였고, 투약중단 직전까지 최소 1년간 깊은 분자학적 반응을 유지한 만성기의 Ph+CML 환자에서 이 약의 투여 중단이 고려될 수 있다. 이 약의 투여 중단은 만성 골수성 백혈병 환자에 대한 치료경험이 있는 의사의 감독 하에서 이뤄져야 한다.

치료 중단 기준에 적합해 이 약의 투여를 중단한 환자들은 반드시 첫 번째 해에는 매 달마다, 두 번째 해에는 6주마다, 그 후에는 12주 간격으로 BCR-ABL 전사수준검사 및 감별을 포함한 전혈구 검사 모니터링을 실시해야 한다.

무치료관해기간 동안 주요 분자학적반응(MMR)을 소실하거나 confirmed MR4.0을 소실한 (최소 4주 간격으로 시행한 연속 두 번의 측정에서 MR4.0의 소실) 환자는 소실이 일어난 것을 알게 된 시점으로부터 4주 이내에 이 약을 재 투여해야 한다. 이 때, 이 약의 치료는 1일 2회, 1회 300mg 또는 400mg으로 재 투여 되어야 한다. 이 약의 투여를 재시작한 환자는 주요 분자학적 반응(MMR) 또는 MR 4.0이 다시 회복될 때까지 매달, 그리고 주요 분자학적 반응(MMR) 도달 이후에는 12주 마다 BCR-ABL 전사수준을 모니터링 하여야 한다.

닐로티닙 안전성 프로파일은 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자의 무작위, 공개, 활성대조군 3상 임상시험과 저항성 또는 불내성의 만성기 및 가속기 Ph+CML 환자의 2상 임상시험에서 근거하였다. 또한 이 약의 투여 중단에 대해 연구한 두 개의 임상시험에서 얻어진 안전성 정보도 함께 포함되었다

1) 새로 진단된 만성기 Ph+CML

다음은 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자 279명이 300mg 1일 2회의 권장용량을 투여 받은 무작위 제 3상 임상시험 데이터이다. 치료받은 기간의 중앙값은 60.5개월(범위: 0.1-70.8개월)이었다.

매우 흔하게 (≥10%) 보고된 비-혈액학적 약물 이상반응은 발진, 가려움증, 두통, 구역, 피로, 탈모, 근육통 및 상복부 통증이었고, 대부분이 경증에서 중등도였다(1 또는 2등급). 변비, 설사, 건조 피부, 근육경련, 관절통, 복통, 말초부종, 구토 및 무력증은 덜 흔하게 (<10%, ≥5%) 관찰되었고, 중증도는 경증에서 중등도로써, 조절가능하고 용량 감량이 필요하지 않았다. 약물 연관성 여부와 무관하게 흉막 및 심낭 삼출이 이 약 300mg 1일 2회 복용한 환자의 2% 및 1% 미만에서 각각 발생하였다. 약물 연관성 여부와 무관하게 위장관 출혈은 3%에서 보고되었다.

권장용량으로 300mg을 1일 2회 투여 후 항정상태에서 QTcF 간격의 평균 연장(베이스라인에서부터의 변화) 시간은 6msec였다. 400mg 1일 2회 투여 및 400mg 1일 1회 투여군에서 항정상태에서 QTcF 간격의 평균 연장(베이스라인으로부터의 변화) 시간은 각각 6msec 및 3msec였다. 어느 시험약 투여군에서도 이 약 투여 중에 QTcF가 500msec를 초과하는 환자는 없었으며, Torsade de Pointes 또한 관찰되지 않았다. 이 약 투여 중에 QTcF가 베이스라인에서부터 60 msec를 초과하여 증가한 경우가 5명의 환자에서 관찰되었다(300mg 1일 2회 투여군에서 1명, 400mg 1일 2회 투여군에서 4명). 어느 투여군에서도 투여 중에 45% 미만의 LVEF를 나타낸 환자는 없었으며, 베이스라인에서부터 15% 이상 감소한 환자도 없었다. 어느 투여군에서도 급사가 보고된 적이 없었다. 이 약의 1일2회 300mg 투여군에서 혈액학적 약물 이상반응은 골수 억제를 포함한다: 혈소판감소증(18%), 호중구감소증(15%) 및 빈혈(8%). 생화학적 약물이상반응은 알라닌아미노전이효소 증가(24%), 고빌리루빈혈증(16%), 아스파테이트 아미노전이효소 증가(12%), 리파제 증가(11%), 혈중 빌리루빈 증가(10%), 고혈당증(4%), 고콜레스테롤혈증(3%), 고중성지방혈증(<1%)을 포함한다. 3/4 등급의 실험실적 이상은 표-3에서 기술한다. 약물이상반응 때문에 투여를 중단한 환자는 10%였다.

2) 이매티닙 저항성 또는 불내성의 만성기 및 가속기 Ph+CML

다음은 이매티닙을 포함한 1개 이상의 이전 치료에 저항성 또는 불내성인 만성기 (321명)와 가속기 (137명) Ph+CML 환자 458명이 400mg 1일 2회의 권장용량을 투여 받은 공개 표식, 다기관 임상시험 데이터이다.

매우 흔하게 보고된 (만성기 및 가속기 집단 전체에서 ≥10%) 비-혈액학적 약물 이상반응은 발진, 가려움증, 구역, 두통, 피로, 변비, 설사, 구토 및 근육통으로 대부분은 경증에서 중등도였다. 탈모, 근육경련, 식욕감소, 관절통, 뼈의 통증, 복통, 말초부종 및 무력증이 더 낮은 빈도(<10%, ≥ 5%) 로 관찰되었으며, 이는 경증에서 중등도였다(1 또는 2 등급).

흉막 및 심낭 삼출뿐 아니라 체액 저류 합병증이 이 약을 복용한 환자의 1% 미만에서 발생하였다. 심부전은 1% 미만 환자에서 관찰되었고, 위장관 및 중추신경계 출혈은 1% 및 1% 미만에서 각각 보고되었다. 500msec를 초과하는 QTcF가 4명의 환자 (<1%)에서 관찰되었다. (일시적이거나 지속적인) Torsade de Pointes의 에피소드가 관찰된 적이 없다. 혈액학적 약물 이상반응은 골수억제를 포함한다: 혈소판감소증(31%), 호중구감소증(17%) 및 빈혈(14%). 3/4 등급의 실험실적 이상은 표-3에서 기술한다. 이상반응 때문에 투여를 중단한 환자는 만성기와 가속기에서 각각 16%와 10%였다.

3) 가장 빈번히 보고된 약물이상반응

<표-4>는 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 5% 이상에서 보고된 비-혈액학적 약물이상반응(실험실적 이상 제외)을 기술한 것이다. 약물이상반응은 다음과 같이 가장 빈번하게 나타난 반응을 먼저 기재하고 심각성이 감소하는 순으로 기재하였다. 또한 개별 약물이상반응의 빈도 카테고리는 다음의 방식(CIOMS III)에 근거하였다:매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10).

<표-4> 가장 빈번히 보고된 비-혈액학적 약물이상반응 (≥5%)

4) 임상시험에서 얻은 추가적인 결과

아래<표-5>의 약물이상반응은 임상시험에서 이 약의 권장용량을 투여받은 환자 중 5% 미만의 빈도로 보고된 것이다 (빈도 : 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100), 단독 사례는 빈도 알려지지 않음으로 기술). 실험실적 이상에 대해서는, <표-2>에 기재되지 않은 매우 흔한 사례 (≥1/10)를 아래에 포함시켰다. 약물이상반응은 임상적 관련성에 근거하여 포함되었으며, 각각의 분류 내에서 중증도가 높은 순서대로 기재되었다 (두 임상 시험에서 얻은 약물이상반응 : 1. 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자의 60개월 분석, 2. 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기 또는 가속기 Ph+CML 환자의 24개월 분석).

<표-5> 성인환자 대상 임상시험에서 나타난 약물이상반응

5) 실험실적 이상

일상 혈액학적 또는 생화학적 실험실 수치에 있어 임상적으로 관련이 있거나 중증인 이상은 아래 <표-6>에 나타나 있다.

<표-6> 3/4등급 실험실적 이상

6) 깊은 분자학적 반응을 유지한 Ph+CML 환자에서의 치료 중단

이 약의 투여를 중단할 시, 환자는 중단 이전 보다 빈번한 근골격계 증상(근육통, 사지통증, 관절통, 뼈통증, 척추통증 또는 근골격 통증)을 경험할 수 있다.

새롭게 진단된 만성기의 Ph+ CML 환자들을 대상으로 한 2상 임상시험(N=190)에서 근골격계 증상은 이 약을 중단하기 직전 1년 동안에는 16.3%의 환자에게서 보고된 반면, 투여를 중단한 뒤 1년 이내에는 24.7%의 환자에서 보고되었다.

이매티닙에 이어 이 약을 투여한 만성기의 Ph+ CML 환자들을 대상으로 한 2상 임상시험(N=126)에서 근골격계 증상은 이 약을 중단하기 직전 1년 동안에는 14.3%의 환자에게서 보고된 반면 투여를 중단한 뒤 1년 이내에는 42.1%의 환자에게서 보고되었다.

7) 자발보고 및 문헌에 보고된 약물유해반응 (빈도는 알려지지 않음)

다음 이상반응은 자발보고, 문헌, 동정적 사용 및 허가용 임상시험 이외의 임상연구를 통한 시판 후 경험을 통해 보고되었다. 이 반응들은 규모가 명확하지 않은 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 그 빈도나 닐로티닙 노출과의 인과관계를 신뢰성 있게 추정하는 것이 항상 가능하지는 않다.

빈도 알려지지 않음: 종양용해증후군, B형 간염 재활성화가 이 약을 투여 받은 환자에서 보고되었다.

8) 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 669명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 61.3%(410/669명, 973건)이 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

또한, 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

1) 이 약은 만성골수성백혈병 환자에 대한 치료경험이 있는 의사의 감독 하에서만 투여한다.

2) 이 약의 투여는 혈소판감소증, 호중구감소증 및 빈혈(NCI CTC 3/4등급)과 종종 연관이 있으며, 그 발생은 이매티닙 저항성 또는 불내성 만성골수성백혈병, 특히 가속기에서 더 빈번하다. 따라서 전혈구수는 투여 첫 2개월 동안은 2주마다, 이후에는 1개월 마다 또는 임상적 징후가 있을 때 검사해야 한다. 골수억제는 대체로 가역적이며, 이 약을 일시적으로 중단하거나 또는 용량을 감량함으로써 조절될 수 있다.

3) 이 약의 운동 능력이나 운전 또는 기계 조작에 대한 영향과 관련된 시험은 실시되지 않았다. 이 약 투여 시 어지러움, 구역, 구토와 같은 이상반응이 발생할 수 있으므로 운전이나 기계 조작 시 주의가 요구된다.

4) 이 약의 치료에서 총 혈중 콜레스테롤 상승이 보고되었다. 이 약을 투여하기 전에 지질프로파일을 측정하고, 치료를 시작한 뒤 3개월과 6개월 후, 그리고 만성치료기 동안 적어도 1년에 한번은 지질프로파일이 평가되어야한다.

5) 이 약의 치료에서 혈당 수치의 상승이 보고되었다. 이 약을 투여하기 전에 평가하고 투여 중 모니터링 해야한다.

6) 종양용해증후군(TLS)의 발생가능성이 있으므로 이 약을 투여하기 전에 임상적으로 의미있는 탈수를 교정하고 고요산혈증의 치료를 권장한다.

7) 임상시험에서 최근의 심근경색, 울혈성 심부전, 불안정성 협심증 또는 임상적으로 유의한 서맥을 포함한 조절되지 않거나 중대한 심장질환 환자는 제외되었다. 심장질환을 가진 환자에 투여할 때는 주의해야 한다.

8) 주기적으로 또는 치료법이 변경되었을 때에는 불충분한 반응(Suboptimal response), 치료법에 대한 반응 상실, 환자의 낮은 순응도 또는 약물상호작용 가능성을 확인하기 위해 이 약의 반응에 대한 모니터링을 수행해야 한다. 모니터링을 통하여 만성골수성백혈병환자의 적절한 관리가 이루어져야 한다.

1) 닐로티닙은 주로 간의 CYP3A4에 의해 산화적 대사되며 다중 약물 유입 펌프인 P-glycoprotein(P-gp)에 대한 기질이다. 따라서, 전신 흡수된 닐로티닙의 흡수와 이에 따른 소실은 CYP3A4 및/또는 P-gp에 영향을 미치는 약물에 의해 영향을 받을 수 있다.

2) 닐로티닙의 혈장 농도를 증가시킬 수 있는 약물

닐로티닙과 이매티닙 (P-gp와 CYP3A4의 기질이자 조정자)을 병용 투여한 1상 임상시험에서, 두 약물이 모두 CYP3A4 및/또는 Pgp에 약간의 저해 효과를 보였다. 두 약물을 병용 투여했을 때, 이매티닙의 AUC는 18%에서 39%로 증가하였으며, 닐로티닙의 AUC는 18%에서 40%로 증가하였다. 건강한 피험자에서 강력한 CYP3A4저해제인 케토코나졸과 병용투여되었을 때 닐로티닙의 생체이용율은 3배까지 증가되었다. 따라서 케토코나졸 또는 다른 강력한 CYP3A4저해제(예: 이트라코나졸, 보리코나졸, 클래리스로마이신, 텔리스로마이신, 리토나비어, 다른 단백분해효소(protease) 저해제)와 병용 투여해서는 안된다. CYP3A4 저해효과가 없거나 극미한 대체약물과의 병용투여가 고려되어야 한다.

3) 닐로티닙의 혈장 농도를 감소시킬 수 있는 약물

건강한 피험자에서 CYP3A4 유도제인 리팜피신을 1일 600mg 12일간 투여했을 때, 닐로티닙에 대한 전신 노출 (AUC)은 약 80% 감소하였다.

CYP3A4 활성 유도제는 닐로티닙의 대사를 증가시켜 약물의 혈장 농도를 감소시킬 수 있다. CYP3A4를 유도시키는 약물(예, 페니토인, 리팜피신, 카르바마제핀, 페노바르비탈, St.John's Wort)과의 병용투여는 닐로티닙의 노출을 감소시킬 수 있다. CYP3A4유도제 치료가 필요한 환자에서는 더 낮은 효소 유도력을 가진 약물의 선택이 고려되어야 한다. 닐로티닙의 용해도는 pH 의존적이며, pH가 높아질수록 용해도가 감소한다. 건강한 피험자에서 에소메프라졸을 1일 40mg 5일간 투여했을 때, 위장내 pH는 현저하게 상승하였으나, 닐로티닙의 흡수는 경미하게 감소하였다 (Cmax 27% 감소, AUC0-∞ 34% 감소). 이 약은 필요시 에소메프라졸 또는 다른 PPI (proton pump inhibitor)와 함께 투여할 수 있다.

건강인을 대상으로 한 시험에서 파모티딘 투여 2시간 전 및 10시간 후 이 약 400 mg 을 단회 투여 하였을 때 닐로티닙 약동학에 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 그러므로 H2 억제제의 병용 투여가 필요할 때에는 닐로티닙 투여 약 10시간 전 및 2시간 후에 투여할 수 있다.

같은 시험에서 이 약 투여 2시간 전 또는 후에 제산제(수산화알루미늄/수산화마그네슘/시메티콘)를 투여하였을 때 닐로티닙의 약동학에는 변화가 없었다. 그러므로 필요시, 닐로티닙 투여 약 2시간 전 또는 후에 제산제를 투여할 수 있다.

4) 닐로티닙에 의해 약물의 전신 농도가 변동될 수 있는 약물

닐로티닙은 in vitro에서 경쟁적 CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 및 UGT1A1 저해제로 알려져 있으며, Ki 수치는 CYP2C9에서 가장 낮았다 (Ki=0.13 microM). 효소유도 시험에서 닐로티닙은 CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9의 in vitro 유도제로 알려졌다. 건강한 피험자에서, 닐로티닙은 임상적으로 유의한 농도에서 민감한 CYP2C9 기질인 와파린의 약물동태 또는 약물역학을 변화시키지 않았다. 이 약은 항응고 효과를 증가시키지 않고 와파린과 동시에 투여될 수 있다. CML 환자에서 닐로티닙 400mg을 하루에 두 번 12일 동안 투여했을때, 경구 미다졸람(CYP3A4기질)의 전신노출이 2.6배 증가하였다. 닐로티닙은 중등도 CYP3A4 저해제이므로, CYP3A4에 의해 주로 대사되는 다른 약물 (예, 특정 HMG-CoA 환원효소 억제제)들을 닐로티닙과 병용투여하면 전신노출이 증가할 수 있다. CYP3A4기질이거나 좁은 치료계수를 가지는 약물들(알펜타닐, 사이클로스포린, 디하이드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 시롤리무스, 타크로리무스 등)을 닐로티닙과 병용투여할 때에는 적절한 모니터링과 용량조절이 필요하다.

5) 항부정맥 약물과 QT를 연장시킬 수 있는 다른 약물

이 약과 항부정맥 약물 (예: 아미오다론, 디소피라마이드, 프푸로카인아미드, 퀴니딘, 소타롤) 또는 QT 간격을 연장시킬 수 있는 다른 약물 (예: 클로로퀸, 할로판트린, 클래리스로마이신, 할로페리돌, 메타돈, 목시플록사신, 베프리딜, 피모자이드)와의 병용을 피해야 한다.

6) 음식과의 상호작용

이 약과 음식을 함께 복용할 경우, 닐로티닙의 혈청 농도가 증가하여 흡수와 생체이용률이 증가될 수 있다. CYP3A4를 저해하는 것으로 알려진 자몽쥬스나 다른 음식들은 피해야 한다.

1) 임부

(1) 위험성 요약: 이 약은 임부에게 투여 시 태아에게 유해한 영향을 미칠 수 있다. 이 약의 임부에서의 사용에 대한 충분한 자료는 없다. 랫드 및 토끼에 대한 생식시험 결과에 따르면, 사람에서의 닐로티닙 최대 권장 용량인 1일 2회 400mg 노출보다 낮거나 동일한 노출량에서 닐로티닙으로 유도된 배∙태자 독성이 (태아기의 닐로티닙 노출 후) 나타났다.  이 약은 꼭 필요한 경우가 아니라면 임신기간 동안 투여되어서는 안 된다. 임신 동안 이 약의 투여가 필요한 경우 또는 이 약을 복용하는 중 임신하게 된 경우에는 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려줘야 한다.

이 약을 투여 받는 환자가 임신을 고려하는 경우, 사용상의 주의사항의 다음 환자에는 신중히 투여할 것항에 정해진 기준에 따라 적합한 환자에게 이 약의 투여 중단이 고려될 수 있다. 무치료 관해기 중 임신한 환자에 대한 임상데이터는 제한적이다. 무치료 관해기 동안 임신을 계획 중인 환자에게는 임신기간 중 이 약의 재 투여 가능성이 있음을 알려야 한다.

(2) 동물시험: 닐로티닙은 최기형성을 유발하지는 않았으나, 모체독성을 보였던 용량에서 배∙태자 독성을 보였다. 암수컷을 대상으로 한 생식시험과 암컷을 대상으로 한 배자독성시험 모두에서 착상 후 배자 손실의 증가가 관찰되었다. 랫드에서는 배자 치사율 및 태자 영향(주로 태자 체중 감소, 내장 및 골격 변형) 및 토끼에서는 태자흡수 증가 및 골격변형이 배자독성시험에서 나타났다. 일반적으로 닐로티닙의 암컷에서의 NOAEL은 사람에서 800mg/일 용량에서보다 더 낮거나 동등하였다. 출생 전후 발생 시험에서 임신 6일차부터 산후 21일 또는 22일 까지의 암컷 랫드에게 닐로티닙을 경구 투여한 결과, 모체에 영향을 미쳤고 (음식섭취 감소 및 체중증가의 감소), 60mg/kg의 용량에서 임신기간의 연장이 나타났다. 모체용량 60mg/kg에서 새끼의 체중감소 및 일부 신체발달지수의 변화(귓바퀴 발육, 개안, 치아발아까지의 평균 일수가 빠름)가 나타났다. 모체 및 자손의 NOAEL은 모체용량 20mg/kg 에서 나타났다.

2) 수유부

닐로티닙이 사람의 모유로 배설되는지 여부는 알려져 있지 않다. 동물시험에서 이 약은 모유로 배설되는 것으로 확인되었다. 영아에 대한 위험성을 배제할 수 없으므로, 이 약 투여 기간 및 마지막 용량 투여 후 2주동안 수유해서는 안 된다.

3) 가임여성 및 남성

(1) 피임: 임신 가능성이 있는 여성에게 이 약 투여기간 및 마지막 용량 투여 후 2주 후까지 고효율의 피임법(임신율 1% 미만의 방법)을 사용해야 한다.

(2) 수태능: 이 약의 남성과 여성의 생식능력에의 영향은 알려지지 않았다. 동물시험에서 수컷과 암컷 랫드에게 사람의 권장용량의 약 5배 이상의 용량까지 투여했을 때, 정자수/운동성과 생식능력에 영향이 없었다.

소아 및 청소년 환자에 대한 임상시험이 실시되지 않았다. 따라서 18세 미만의 환자에게는 권장되지 않는다.

1) 임상시험에서 피험자의 약 12%(새로 진단된 만성기 Ph+CML 임상시험), 30%(저항성 또는 불내약성을 보이는 만성기 또는 가속기의 Ph+CML임상시험)가 65세 이상의 환자였으며, 이 환자군에서 이 약의 안전성과 유효성은 18-65세 환자와 비교하여 중대한 차이가 관찰되지 않았다.

2) 65세 이상 환자에 대한 용량 조정이 필요하지 않다.

닐로티닙을 의도적으로 과량 복용한 단독 사례들이 보고되었으며, 이 약 (수량은 알려지지 않음)과 알콜 및 다른 약물들이 함께 섭취되었다. 이 사례들에서 호중구감소증, 구토 및 졸음이 나타났으며, ECG 변화 또는 간독성은 보고되지 않았다. 나타난 증상은 회복되었다고 보고되었다. 과량투여가 발생했을 때 환자를 면밀하게 관찰하고 적절한 보조적 치료를 실시해야 한다.

1) 캡슐과 접촉을 한 후에는 즉시 손을 씻어야 한다.

2) 만약 캡슐이 손상되었을 경우 캡슐 안의 가루를 흡입하거나 피부나 점막에 접촉해서는 안 된다.

3) 피부에 닿았을 경우 그 부위를 비누와 물로 씻어야 하며 눈에 닿았을 경우에는 물로 씻어낸다.

4) 캡슐의 가루를 쏟았을 경우에는 젖은 티슈를 이용하여 닦아낸 후 봉인된 용기에 적절하게 폐기해야 한다.

1) 30℃이하 실온에서 보관한다.

2) 원래의 포장에 보관한다.

3) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.

1) 안전성 약리학 및 반복투여에 따른 독성

닐로티닙은 중추신경계나 호흡기계 기능에 영향을 미치지 않았다. In vitro에서 심장에 대한 안전성시험을 실시한 결과 QT 연장이 나타났다. 39주까지 개 또는 원숭이에서 ECG 측정 또는 개에서 특별한 원격측정시험을 실시한 결과 영향이 관찰되지 않았다.

개에서 4주까지 원숭이에서 9개월까지 반복독성시험을 실시한 결과 닐로티닙의 1차 표적장기인 간에서의 독성이 나타났다. 변화는 알라닌아미노전이효소의 증가, 알카라인 인산화효소의 활성, 조직병리학적 소견(주로 sinusoidal 세포, Kupffer 세포의 증식/비대, 담도 증식, 문맥주위 섬유화)을 포함한다. 일반적으로 임상화학에서의 변화는 4주간의 회복기 이후 완전한 가역성을 보이나 병리학적 변화는 단지 부분적으로 가역성을 보인다. 간에서 반응을 나타낸 가장 낮은 용량의 노출은 사람에서 800mg/일 용량에서의 노출보다 낮다. 26주까지 투여한 마우스와 랫드의 간에서는 최소 변화만이 발견되었다. 랫드, 개 및 원숭이에서는 콜레스테롤 수치의 가역적 증가가 주로 관찰되었다.

2) 발암성 및 변이원성

In vitro에서 박테리아, in vitro 및 in vivo(대사활성의 유∙무 하에서)에서 포유류를 이용한 유전 독성시험 결과, 닐로티닙의 돌연변이 가능성에 대한 어떠한 증거도 나타나지 않았다.

2년의 랫드 발암성 시험에서, 닐로티닙의 5, 15, 40mg/kg/일 용량은 발암성을 나타내지 않았다. 최대 투여량에서의 노출(AUC)은 사람에서 닐로티닙 800mg/일 용량에서 노출(AUC)의 3배에서 7배로 나타났다. 비종양 병변의 주요 대상기관은 자궁(비대증, 혈관확장증, 내피과형성, 염증 및/또는 상피과증식)이었다.

Tg.rasH2 마우스의 26주 발암성시험에서, 닐로티닙 30, 100, 300 mg/kg/일 용량으로 투여 시, 사람에서의 최대 허용 용량인 800 mg/일 (400 mg 1일 2회 투여) 노출의 약 30~40배(AUC 기반)에 달하는 300 mg/kg 용량에서 피부 유두종/암종이 관찰되었다. 피부 종양성 병변의 NOEL은 100 mg/kg/일 이었으며, 이는 사람에서 최대 허용 용량인 800 mg/일 (400 mg 1일 2회 투여) 노출의 약 10~20배를 나타내는 값이다. 비종양성 병변의 주요 대상 기관은 피부(표피증식), 치아 성장(상절치의 에나멜질 기관의 퇴화/위축 및 앞니 잇몸/치성 상피의 염증), 및 흉선(림프구 감소의 발생률 및/또는 중증도 증가) 이었다.

3) 광독성

In vitro에서 닐로티닙은 UV-B와 UV-A 파장의 빛을 흡수시켜 피부에 분포시킴으로써 광독성을 일으킬 가능성이 있는 것으로 나타났다. 하지만 in vivo에서는 이러한 영향이 관찰되지 않았다. 따라서 닐로티닙이 광과민성을 일으킬 위험은 매우 낮은 것으로 보인다.