명문제약(주)의 의약품 사와이토레미펜정40밀리그램(토레미펜시트르산염) 상세정보및 약품식별 정보, 한면에 할선과 할선위쪽에‘SW' 아래쪽에 ‘TMF', 다른면에 ‘40’이 각인된 백색원형정제

1) 고칼슘혈증과 Tumor Flare : 골전이 환자의 경우 치료 첫 주에 고칼슘혈증, tumor flare(근골격통증과 홍반, 종양크기의 증가를 보이는 증상으로 대개 고칼슘혈증과 동반됨)가 나타난다. Tumor Flare는 치료 실패나 종양의 악화를 의미하지는 않는다. 고칼슘혈증의 정도가 심하면 치료를 중단해야 한다.

2) 자궁내막증식증 : 전이단계의 환자를 대상으로 실시한 임상시험에서 자궁내막증식증이 보고되었다.

3) QT 간격 연장 : 일부 환자의 심전도에서 용량 의존적으로 QTc 간격을 연장시켰다. 여성은 남성에 비해 긴 QTc 간격 기저치를 나타내므로, QTc 연장을 일으키는 약물 요법에 더욱 민감할 수 있으며, 고령자 또한 QT 간격에 대한 약물의 작용에 더욱 취약 할 수 있다. 심부정맥과 관련된 전조나 증상이 나타날 경우 약물 투약을 중지하고 심전도를 확인해야 한다. QTc 간격 > 500ms인 경우, 본제를 투여하지 말아야 한다.

1) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부(효능ㆍ효과는 폐경기 이후 유방암이고, 동물실험에서 생식독성이 보고되었다.)

2) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

3) 전임상 및 임상시험에서 QT 연장의 형태로 심장의 전기생리학적 변화가 관찰되었다. 약물의 안전성을 이유로 다음 환자에 대한 본제의 사용을 금한다.

ㆍ 선천적 혹은 입증된 후천적 QT 연장

ㆍ 전해질 장애, 특히 저칼륨혈증

ㆍ 임상적으로 관련 있는 서맥

ㆍ 임상적으로 관련 있는 좌심실 박출률이 감소되어 있는 심부전

ㆍ 부정맥 증상 병력

1) 골수기능억제 환자(가벼운 백혈구 감소 및 헤모글로빈 감소가 보고되었다.)

2) 고령자

3) 혈전색전증의 병력이 있는 환자

4) 기존의 자궁내막증 환자(장기투여하지 않는다.)

5) 급성 심근 허혈증 또는 QT 연장과 같이 심실 부정맥(Torsade de pointes 등)이나 심정지를 유발할 가능성이 높은 상황에 있는 환자

1) 일본에서 실시한 임상시험 4,382례에서 이상반응 및 임상검사치 이상의 발현율은 17.4%였고, 주요 이상반응은 ALT 상승 3.8%, AST 상승 3.7%, 트리글리세리드 상승 2.4%, LDH 상승 1.7%, 콜레스테롤 상승 1.5%, γ-GTP 상승 1.4%, 백혈구 감소 1.3%였다.

(1) 순환기계

드물게 뇌경색, 폐색전증, 혈전색전증, 정맥염, 혈전성정맥염이 나타날 수 있으므로, 충분히 관찰하고, 이상이 확인되는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(2) 간장

① 때때로 간기능장애, 황달이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고, 이상이 확인되는 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

② 때때로 AST, ALT, γ-GTP, LDH, ALP, 빌리루빈 상승이 나타날 수 있다.

(3) 생식기계

① 자궁근종이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고, 이상이 확인되는 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

② 때때로 성기출혈, 질분비물, 자궁내막증식증이 나타날 수 있다. 부정출혈이 나타나는 경우에는 즉시 검사를 실시하는 등 적절한 처치를 한다.

(4) 소화기계

구역, 구토, 때때로 식욕부진, 위부불쾌감, 설사가 나타날 수 있다.

(5) 과민반응

때때로 발진, 가려움 등이 나타나는 경우에는 투여를 중지한다.

(6) 혈액계

때때로 백혈구 감소, 혈소판 감소, 빈혈이 나타날 수 있다.

(7) 눈

시각장애가 나타나는 경우에는 안과검사를 하고, 이상이 있으면 투여를 중지한다(외국에서 각막변화 등 시각장애가 나타났다는 보고가 있다).

(8) 정신신경계

때때로 어지러움, 두통이 나타날 수 있다.

(9) 피부

탈모가 나타날 수 있다.

(10) 기타

때때로 안면홍조, 화끈거림, 발한, 안면부종, 권태감, 고칼슘혈증(골전이 환자의 치료 초기), 트리글리세리드, 콜레스테롤, BUN 상승이 나타날 수 있다.

2) 북미, 동유럽, 북유럽에서 실시한 주요 임상시험에서 나타난 이상반응은 다음과 같다.

* 대부분의 안과적 비정상은 북미 연구에서 2년마다 실시하는 안과검사에서 관찰되었다. 망막증은 관찰되지 않았다.

** 상승은 다음과 같이 정의하였다.

북미 연구 : AST > 100 IU/L, ALP > 200 IU/L, 빌리루빈 > 2 mg/dL

동유럽, 북유럽 연구 : AST, ALP, 빌리루빈 - WHO Grade Ⅰ(정상 상한치의 1.25배)

3) 이 약과의 인과관계는 분명하지 않으나 피부변색, 피부염, 변비, 호흡곤란, 마비, 떨림, 우울, 경직이 보고된 바 있다.

4) 국내에서 6년 동안 643명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 추가로 나타난 이상반응은 다음과 같으며 이 약과의 인과관계는 분명하지 않다. : 체중증가, 늑골통

1) 항에스트로겐 및 에스트로겐 작용이 있고, 동물실험에서 태자독성, 임신유지 및 분만장애 등의 생식장애, 유즙 중으로의 이행이 보고되었다. 폐경초기 환자에 투여되는 경우가 있으므로 다음 사항에 유의한다.

(1) 투여를 시작할 때에 임신하고 있지 않다는 것을 확인하고, 임신에의 영향에 대해 설명한다.

(2) 치료기간 중에는 호르몬제 이외의 방법으로 피임하도록 지도한다.

(3) 투여 중 임신이 확인되거나 의심되는 경우, 즉시 투여를 중지한다.

2) 골전이 환자는 첫 주 동안 고칼슘혈증에 대한 모니터링이 필요하다.

3) 백혈구감소증과 혈소판감소증이 있는 환자에 대하여는 백혈구와 혈소판수를 모니터링해야 한다.

1) 신장에 의한 칼슘배설을 감소시키는 약물(예 : 치아지드계 이뇨제 등)

병용시 고칼슘혈증의 위험성이 증가될 우려가 있으므로 신중히 투여한다.

2) 쿠마린계 항응고제(와파린 등)

이 약과 유사한 효능을 갖는 구연산타목시펜과 쿠마린계 항응고제의 병용시 쿠마린계 항응고제의 대사가 억제되어 항응고작용이 증가된다는 보고가 있으므로 항응고제를 감량하는 등 신중히 투여한다.

3) 페노바르비탈, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜피신

병용 시 이 약의 주요 대사효소인 CYP3A4가 유도되어, 이 약의 대사가 촉진되므로 혈중농도가 저하될 우려가 있다.

4) 리토나비어, 케토코나졸과 이와 유사한 항진균제, 에리스로마이신, 마크롤라이드계 항생제

병용 시 이 약의 주요 대사효소인 CYP3A4를 저해하여 이 약의 AUC가 상승될 수 있다.

5) 항부정맥제 class IA(퀴니딘, 하이드로퀴논, 디소피라미드 등)

항부정맥제 class III(아미오다론, 소탈롤, 도페틸라이드, 이부틸라이드 등)

신경이완제(페노치아진, 피모짓, 세르틴돌, 할로페리돌, 설토프라이드 등)

일부 항생제(목시플록사신, 에리스로마이신 IV, 펜타미딘, 항말라리아제 특히 할로판트린)

일부 항히스타민제(텔페나딘, 아스테미졸, 미졸라스틴)

기타(시사프라이드, 빈카민IV, 벤프리딜, 디페마닐)

상기 약제 및 QT 간격을 연장시키는 기타 약물의 병용 투여는 QT 간격 연장에 대한 상가 작용을 나타낼 수 있으며 이는 Torsade de pointes 등의 심실 부정맥 위험을 증가시킬 수 있으므로 병용 투여를 금해야 한다.

1) 동물실험(랫트, 토끼)에서 태자독성(사망, 발육부진, 내장/골격이상, 출생시 생식장애), 임신유지 및 분만장애 등의 생식장애가 보고되었으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다.

2) 동물실험(랫트)에서 유즙 중으로의 이행이 보고되었으므로 수유부에게 투여할 경우에는 수유를 중지시킨다.

임상시험성적에서 고령자와 비고령자의 이상반응 발현율과 정도차는 인정되지 않았다. 일반적으로 이 약은 간에서 대사되는데, 고령자는 간기능이 저하되어 있어 높은 혈중농도를 유지할 우려가 있으므로, 용량에 유의하고 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.

1) 증상

이론적으로 이 약의 과량투여는 항에스트로겐 효과(예 : 화끈거림) 또는 에스트로겐 효과(예 : 질출혈)의 증가에 의해 확인되어진다. 과량투여시 용량 의존적인 QTc 간격 연장의 가능성 또한 고려되어야 한다.

2) 처치

특별한 해독제는 없다. 대증요법을 실시한다.

약물 교부 시 : PTP포장의 약물은 PTP시트로부터 꺼내어 복용하도록 지도한다(PTP시트를 먹게 되면, 딱딱한 예각부가 식도점막을 찔러 천공이 야기되어 종격동염 등의 중증 합병증이 병발될 수 있다).

1) 소아의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.

1) 이 약에 의한 자궁내막폴립, 자궁내막증식증 및 자궁체암이 보고되었다.

2) 이 약과 유사한 효능을 갖는 구연산타목시펜의 투여와 자궁내막폴립, 자궁내막증식증, 자궁체암 발생과의 인과관계를 시사하는 역학조사 결과가 보고되었다.

3) 암수 랫트에 이 약 ≥25.0과 0.14 mg/kg/day(사람 1일 최대권장량의 3.5배, 1/50)을 각각 투여하였을 때 생식기장애와 수정장애가 발생되었다. 수컷 랫트의 정낭과 전립선이 위축되고 정자수, 생식지표, 수태율이 감소하였으며, 암컷 랫트의 자손은 생식지표가 감소하였다. 개에게 16주 동안 이 약 ≥3 mg/kg/day(사람 1일 최대권장량의 1.5배)을 투여하였을 때 난소의 위축을 초래하였다. 원숭이에게 52주 동안 이 약 ≥1 mg/kg/day(사람 1일 최대권장량의 1/4)을 투여하였을 때 낭포성난소와 자궁내막간질의 세포충실도 감소가 나타났다.

4) 비임상적 in vitro, in vivo 연구에서 본제 및 그 대사체가 hERG 채널을 막아 심장 재분극을 연장시킬 가능성이 나타났다. In vivo 연구에서 원숭이의 고 혈장 농도가 사람에서와 유사하게24%의 QTc 연장을 초래했다. 60mg/day로 투여한 경우 사람에서 관찰되는 평균 C_max와 비교하여 원숭이에서 2배의 C_max(1,800ng/ml)가 나타났다. 적출된 토끼 심장에 대한 활동전위 연구에서는 사람에서 계산된 자유형 치료 혈장 농도의 약 10배의 농도에서 심장의 전기생리학적 변화를 유도함이 관찰되었다.