한국아스트라제네카(주)의 의약품 온글라이자정5밀리그램(삭사글립틴수화물) 상세정보및 약품식별 정보, 분홍색의 양면이 볼록한 원형의 필름코팅정

- 이전 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없으며 단독요법으로 충분한 혈당조절이 어려운 경우 메트포르민과 병용투여

- 메트포르민 또는 설포닐우레아 또는 치아졸리딘디온 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 이 약을 병용투여

- 인슐린(인슐린 단독 또는 메트포르민 병용) 요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 이 약을 병용투여

- 메트포르민과 설포닐우레아 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 이 약을 병용투여

- 메트포르민과 다파글리플로진 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 이 약을 병용투여

- 이전 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없으며 단독요법으로 충분한 혈당조절이 어려운 경우 메트포르민과 병용투여시 이 약의 권장 용량은 1일 1회 5mg 이다.

- 메트포르민 또는 설포닐우레아 또는 치아졸리딘디온 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 이 약을 병용투여시 이 약의 권장 용량은 1일 1회 2.5mg 또는 5mg 이다.

- 메트포르민과 설포닐우레아 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 이 약을 병용투여 시 이 약의 권장 용량은 1일 1회 5mg 이다.

- 인슐린(인슐린 단독 또는 메트포르민 병용) 요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 이 약을 병용투여시 이 약의 권장 용량은 1일 1회 5mg 이다.

- 메트포르민과 다파글리플로진 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 이 약을 병용투여 시 이 약의 권장용량은 1일 1회 5mg이다.

식사에 관계없이 투여할 수 있으며 절단하거나 분할하여 투여해서는 안된다.

신장애환자 :

- 경증의 신장애 환자(크레아티닌 소실률이 50mL/min 초과) : 용량 조절이 필요하지 않다.

- 중등도 또는 중증의 신장애 환자, 혈액투석이 필요한 말기 신장애 환자(크레아티닌 소실률이 50mL/min 이하) : 2.5mg을 1일 1회 투여한다.

본제는 혈액투석 이후 투여해야 하며, 복막 투석 환자에 대해서는 연구되지 않았다. 신기능에 따라 용량 조절이 필요하기 때문에 본제 투여 전 및 투여 후 주기적으로 신장기능의 평가가 권장된다. 크레아티닌 소실률은 Cockcroft-Gault 식 또는 Modification of Diet in Renal Disease(MDRD)식을 이용하여 혈청크레아티닌으로부터 예측할 수 있다.

강력한 사이토크롬P450 3A4/5 저해제와 병용투여하는 경우 :

2.5mg을 1일1회 투여한다. (사용상주의사항 중 ‘5.상호작용’ 항 참조)

인슐린 혹은 인슐린 분비촉진제(설포닐우레아 등)와 병용투여되는 경우 저혈당의 위험을 최소화시키기 위하여 더 낮은 용량의 인슐린 및 인슐린 분비촉진제 투여가 필요할 수도 있다.

1) 본제 또는 다른 dipeptidyl-peptidase 4(DPP4) 저해제에 아나필락시스 혹은 혈관 부종 등의 중대한 과민반응을 보인 환자

2) 제1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자

3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 저혈당 유발 약물과의 사용: 이 약을 저혈당을 유발한다고 알려진 약물인 인슐린 혹은 설포닐우레아와 병용투여되었을 때 확진된 저혈당의 유발율은 인슐린 혹은 설포닐우레아와 병용투여된 위약보다 증가되었다. 따라서 이 약과 병용하여 투여시 저혈당의 위험을 최소화시키기 위하여 더 낮은 용량의 인슐린 및 인슐린 분비촉진제 투여가 필요할 수도 있다.

2) 심부전: New York Heart Association(NYHA) functional class I-II의 울혈성 심부전이 있는 환자에서 투여 경험이 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다. NYHA functional class III-IV 환자에서의 임상경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

SAVOR 심혈관계 안전성 임상시험에서, 이 약 투여 시 심부전으로 인한 입원 위험이 위약 투여군보다 약간 증가된 것으로 관찰되었으나 인과 관계는 확인되지 않았다. 심부전의 병력 또는 중등도~중증의 신장애 등, 심부전으로 인한 입원의 위험 요소가 있는 환자들에서는 주의해서 사용해야 한다. 이 약으로 치료를 시작 할 경우 환자들에게 심부전의 징후나 증상에 대하여 알려주어야 한다. 만약 투여 시작 후 심부전의 증상 및 징후가 나타날 경우, 즉시 보고해야 한다. [3. 이상반응 항, 1) SAVOR 심혈관계 안전성 임상시험 참조]

3) 췌장염 : 이 약을 복용한 환자에서 급성 췌장염에 대한 시판 후 조사 보고가 있었다. 이 약의 복용 시작 후, 환자들은 췌장염의 징후와 증상에 대해 주의 깊게 관찰되어야 한다. 만약 췌장염이 의심된다면 이 약의 복용은 신속하게 중단되어야 하고 적절한 조치가 시작되어야 한다. 이 약 사용 중 췌장염의 병력이 있는 환자에서 증상의 악화 여부는 알려지지 않았다.

4) 과민반응 : 시판 후 조사 기간 동안 이 약의 투여로 다음의 이상반응이 보고되었다 : 아나필락시스 및 혈관 부종을 포함한 심각한 과민반응. 이 이상반응은 명확하지 않은 규모의 집단으로부터 자발적으로 보고되었으므로 신뢰성있게 빈도를 판단하기에는 불가능하다. 이 약에 대한 심각한 과민반응이 의심되는 경우 이 약을 중단하고 반응에 대한 다른 잠재적인 원인을 판단하며 당뇨 치료를 위한 대체요법을 시작한다.

1) SAVOR 심혈관계 안전성 임상시험 (SAVOR: Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded Patients with Diabetes Mellitus)

이 약의 심혈관계 안전성 임상시험의 ITT(Intent-to-treat)군에 이 약을 1일 1회 5mg 또는 2.5mg을 투여 받은 환자 8,280명과 위약을 투여받은 환자 8,212명이 포함되었다. 이 중, 65세 이상은 8,561 명 (51.9%), 75세 이상은 2,330명 (14.1%)이었고, 이 약을 투여 받은 환자는 65세 이상이 4,290명, 75세 이상이 1,169명이었다. 이 약의 평균 노출기간은 1.8년이었고, 3,698명(45%)의 환자들이 2~3년간 이 약을 투여 받았다.

이 임상시험에서 이 약 또는 위약은 당화혈색소 (HbA1c) 및 심혈관계(CV) 위험 인자와 관련된 각국의 일반적인 치료에 추가로 투여되었다. 임상시험 결과, 이 약 투여 시 심혈관계 위험을 증가시키지 않았다 [12. 기타 항 참조]. 보고된 이상반응의 발생빈도는 이 약 투여군에서 72.5%, 위약 투여군에서 72.2%로 유사하였다.

확진된 췌장염의 발생빈도는 이 약 투여군 및 위약 투여군 모두 0.3%였고, 과민반응의 발생빈도는 이 약 및 위약 투여군 모두 1.1%였다. 림프구수 감소의 발생빈도는 이 약 투여군에서 0.5%, 위약 투여군에서 0.4%였다.

저혈당의 전체 발생빈도는 이 약 투여군에서 17.1%, 위약 투여군에서 14.8%였다. 중증의 저혈당 발생빈도는 이 약 투여군에서 2.1%, 위약 투여군에서 1.6%였다. 전체 및 중증의 저혈당 위험 증가는 주로 HbA1C 7% 미만인 환자들에서 관찰되었고, 인슐린 또는 메트포르민 단일요법에 이 약을 추가 요법으로 투여 받은 환자들 보다 설포닐우레아에 이 약을 추가 요법으로 투여 받은 환자들에서 중증의 저혈당 위험 증가가 관찰되었다.

2) 단독요법 및 추가 병용요법

24주간의 2개의 위약 대조 단독요법 시험에서 환자는 이 약 1일 1회 2.5mg, 5mg, 위약을 투여받았다. 3개의 24주간의 위약 대조의 추가 병용요법 시험이 시행되었는데, 각각 메트포르민, 치아졸리딘디온(피오글리타존 또는 로시글리타존), 글리벤클라미드에 대한 추가 병용요법 시험이었다. 세 가지 시험에서 이 약 2.5mg, 5mg 혹은 위약으로 추가 병용요법을 받도록 무작위 배정되었다. 삭사글립틴 10mg 투여군은 단독요법 시험 중 한 시험에 포함되었고 메트포르민과의 추가 병용요법 시험에 포함되었다. 10mg은 허가되지 않은 투여 용량이다.

두 개의 단독요법 시험 및 메트포르민, 치아졸리딘디온, 글리벤클라미드에 추가 요법으로 투여한 시험들의 24주 자료 (혈당 구제 요법과 무관하게)를 모두 합한 사전 계획된 종합분석에서, 이 약 2.5mg 및 5mg을 투여 받은 환자의 전반적인 이상반응 발생률은 위약과 유사하였다(각각 72.0%, 72.2% vs 70.6%). 이상반응으로 인한 치료의 중단은 이 약 2.5mg, 이 약5mg, 위약 투여 환자에서 각각 2.2%, 3.3% 및 1.8% 였다. 치료의 조기 중단과 관련된 가장 흔한 이상 반응(이 약 2.5mg 으로 치료 받은 최소 2명의 환자 또는 이 약 5mg으로 치료 받은 최소 2명의 환자에서 보고된)은 림프구감소증(각각 0.1%, 0.5%, 0%), 발진 (0.2%, 0.3%, 0.3%), 혈중 크레아티닌 증가 (0.3%, 0%, 0%), 혈중 크레아틴 인산활성효소 증가 (0.1%, 0.2%, 0%)였다. 본 종합분석에서 이 약 5mg을 투여 받은 환자의 5% 이상에서 보고 및 위약을 투여 받은 환자에서 보다 더 흔하게 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 관계없이)은 표 1과 같다.

표 1. 위약 대조 임상시험*에서 이 약 5mg으로 투여 받은 환자의 5%이상에서 보고 및 위약을 투여 받은 환자에서 보다 더 흔하게 보고된 이상반응

* 5건의 위약 대조 임상시험은 2건의 단독요법 시험 및 메트포르민, 치아졸리딘디온, 글리벤클라미드 각각에 대한 각 1건의 추가 병용요법 시험을 포함한다. 혈당 구제요법과 무관하게 24주 자료를 제시한다.

이 약 2.5mg을 투여 받은 환자에서, 두통(6.5%)은 5% 이상의 비율로 보고된 유일한 이상반응이며 위약을 투여 받은 환자에서 보고된 것 보다 흔하였다.

이러한 종합 분석에서, 이 약 2.5mg 또는 이 약 5mg을 투여 받은 환자의 2%이상에서 보고된 이상반응 및 위약과 비교시 1% 이상 더 흔하게 보고된 이상반응은 다음과 같다: 부비강염 (각각 2.9%, 2.6% vs. 1.6%), 복통 (2.4%, 1.7% vs. 0.5%), 위장염 (1.9%, 2.3% vs. 0.9%) 및 구토 (2.2%, 2.3% vs. 1.3%).

치아졸리딘디온에 추가 요법 시험에서, 말초 부종의 발생률은 이 약 5mg을 위약과 비교시 더 높게 나타났다 (각각 8.1% 및 4.3%). 이 약 2.5mg에서 말초 부종의 발생률은 3.1%였다. 시험약의 중단을 초래한 말초 부종은 보고되지 않았다. 이 약 2.5mg 및 이 약 5mg의 말초 부종 비율을 위약과 비교시 단독요법에서 3.6%, 2% vs. 3%, 메트포르민에 추가 요법으로 투여시 2.1%, 2.1% vs. 2.2%, 글리벤클라미드에 추가 요법으로 투여시 2.4%, 1.2% vs. 2.2% 였다.

이 약(2.5 mg, 5 mg 및 10 mg에 대한 종합분석) 및 위약에서 골절의 발생률은 100 환자-년수(patients-year)당 각각 1.0 및 0.6이었다. 10mg은 허가되지 않은 투여 용량이다. 이 약을 투여 받은 환자들에서 시간이 지남에 따라 골절 발생률이 증가하지는 않았다. 인과관계는 확립되지 않았으며 비임상연구에서도 뼈에 대한 삭사글립틴의 이상반응을 관찰하지 못하였다.

특발성 혈소판 감소성 자반증으로 진단된 혈소판감소증이 임상프로그램에서 한 차례 관찰되었다. 이 약과의 관련성은 알려지지 않았다.

3) 신장애 환자에서의 투여

이 약 2.5mg은 중등증, 중증의 신장애 환자 및 말기신장애를 가진 제 2형 당뇨병 환자 170명을 대상으로 한 12주간의 시험에서 위약과 비교되었다. 중대한 이상반응 및 이상반응으로 인한 중단을 포함하는 이상반응 발생율은 이 약과 위약이 유사하였다.

4) 인슐린과의 추가 병용투여

인슐린에 대한 추가 요법 임상 시험에서 중대한 이상반응 및 이상반응으로 인한 중단을 포함하는 이상반응 발생율은 확인된 저혈당을 제외하고는 이 약과 위약이 유사하였다.

5) 이전 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없는 제 2형 당뇨병 환자에 메트포르민을 이 약과 병용투여

표 2는 추가적으로 시행된 24주간의 활성 대조군 시험에서 참여 환자의 5% 이상에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 관계없이)을 제시하고 있다. 이 시험은 이전에 당뇨 치료의 경험이 없는 환자 대상으로 이 약과 메트포르민을 함께 사용한 군과 메트포르민 만을 사용한 군을 비교하였다.

표 2. 이전에 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없는 환자에서 이 약과 메트포르민의 병용투여 : 이 약 5mg과 메트포르민을 병용투여한 환자의 5% 이상에서 보고된(또한, 메트포르민 단독투여 환자보다 흔하게 보고된) 이상 반응

* 메트포르민의 초기투여용량은 1일 1회 500mg으로 1일 1회 2000mg까지 증량되었다.

6) 저혈당

저혈당의 이상반응은 저혈당에 대한 모든 보고에 근거했다; 동시적 혈당 측정은 요구되지 않았으며 몇몇의 환자들에서는 정상이었다. 그러므로 모든 보고가 진정한 저혈당을 반영한다고 결정 내리기는 불가능하다.

글리벤클라미드에 추가 요법 시험에서, 보고된 저혈당의 전체적 빈도는 이 약 2.5mg 및 이 약 5mg (13.3%, 14.6%)에서 위약과 (10.1%) 비교시 높았다. 본 임상시험에서 fingerstick 혈당 수치가 50mg/dL 이하이면서 저혈당의 증상이 동반된, 확인된 저혈당의 빈도는 이 약 2.5mg 및 이 약 5mg 에서 2.4% 및 0.8%이고 위약에서 0.7%였다 (2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것. 참조). 이 약 2.5mg 및 이 약 5mg에서 보고된 저혈당의 빈도를 위약과 비교시 단독요법으로서는 각각 4.0%, 5.6% vs 4.1%였으며, 메트포르민에 추가 요법으로 투여시는 각각 7.8%, 5.8% vs. 5.0%, 치아졸리딘디온에 추가 요법으로 투여시는 4.1%, 2.7% vs. 3.8% 였다. 기존 약물 치료 경험이 없는 환자에게 이 약 5mg을 메트포르민과 병용하여 투여시 보고된 저혈당의 빈도는 3.4%였으며, 메트포르민 단독투여 환자에서는 4.0%였다.

메트포르민 단독으로 적절하게 조절되지 않은 환자들에게 이 약 5mg를 추가하여 글리피자이드와 비교하는 활성 대조군 시험에서 이 약 5mg으로 저혈당이 보고된 발생율은 3%(13명의 환자에서 19건)이었고 글리피자이드에서 36.3%(156명의 환자에서 750건)이었다. 증상이 있었던 확인된 저혈당(fingerstick 혈당 수치가 50mg/dL 이하)은 이 약 투여군에서는 보고되지 않았으며 글리피자이드 투여 환자에서는 35명이 보고되었다 (8.1%) (p<0.0001).

중등증 또는 중증의 신장애 혹은 말기신장애를 가진 환자들에 대한 12주 동안의 투여에서 보고된 저혈당의 전반적인 발생율은 이 약 2.5mg 투여군에서 20%, 위약 투여군에서 22% 이었다. 이 약을 투여받은 4명의 환자(4.7%)와 위약을 투여 받은 3명의 환자(3.5%)가 적어도 1회의 증상이 동반된 확인된 저혈당(fingerstick 혈당 수치가 50mg/dL 이하)을 겪은 것으로 보고되었다.

인슐린에 대한 추가 요법 임상 시험에서 보고된 저혈당의 전체적 빈도는 이 약의 5mg 투여군에서 18.4%였고 위약군에서 19.9%이었다. 그러나 증상을 동반한 확인된 저혈당의 빈도는(fingerstick 혈당 수치가 50mg/dL 이하) 이 약 5mg 투여군(5.3%)에서 위약군(3.3%)보다 높았다.

메트포르민과 설포닐우레아 병용 요법에 이 약을 추가하는 요법의 임상 시험에서 보고된 저혈당의 전체적 빈도는 이 약 5mg 투여군에서 10.1%, 위약군에서 6.3%이었다. 확인된 저혈당의 빈도는 이 약 투여군에서 1.6%였으며, 위약군에서는 나타나지 않았다.

7) 과민반응

5건의 임상시험의 종합분석에서 두드러기 및 안면 부종 등의 과민반응관련 이상반응이 이 약 2.5mg, 이 약 5mg, 및 위약을 투여 받은 환자에서 각각 1.5%, 1.5% 및 0.4%로 보고되었다. 입원을 필요로 하거나 연구자에 의해 생명에 치명적이라고 보고된 이상반응은 없었다. 이러한 종합분석에서 삭사글립틴으로 치료 받은 환자 1명이 전신 두드러기 및 안면 부종으로 중단되었다.

8) 감염

현재까지 삭사글립틴에 대한 비맹검 대조 시험 데이터베이스에서 2868명의 대조군 투여 환자들 중 결핵이 보고되지 않은 것 대비, 4959명의 삭사글립틴 환자들 중 6명(0.12%, 1000환자-년수 당 1.1건)에서 결핵이 보고되었다. 이 여섯 건 중 두 건은 실험실적 검사로 확진되었다. 나머지 사례에서는 제한된 정보만 있었거나 결핵으로 추정되었다. 여섯 례는 모두 미국 혹은 서유럽에서 발생되지 않았다. 한 사례는 최근 인도네시아를 방문한 인도네시아인으로부터 캐나다에서 발병되었다. 결핵이 보고될 때까지 이 약의 투여기간은 144 - 929일의 범위였다. 네 가지 사례에서 이 약의 투여 후 림프구수는 지속적으로 참조범위 이내였다. 한 명의 환자는 삭사글립틴 투여 이전에 림프구 감소증이 있었으며, 삭사글립틴 투여 전반에 걸쳐 안정적이었다. 마지막 환자는 결핵 보고 약 네 달 전 일회성으로 측정된 림프구 수가 정상 이하였다. 이 약의 사용과 관련하여 결핵과 관련된 자발적 보고는 없다. 인과관계는 평가되지 않았으며 현재까지 결핵이 이 약의 사용과 관련되어 있는지를 평가하기 위한 사례가 매우 적다.

비맹검된 대조 시험 데이터베이스에서 보고된 기회 감염으로 의심되는 사례는 600일의 삭사글립틴 투여 후 음식물에서 비롯된 것으로 의심되는 치명적인 살모넬라 패혈증 한 건이었다. 삭사글립틴 사용에 따른 기회감염에 대한 자발적 보고는 현재까지 없었다.

9) 생체 징후

이 약을 투여 받은 환자에서 관찰된 임상적으로 유의한 생체 징후의 변화는 없었다.

10) 실험실적 검사

• 절대 림프구 수

절대 림프구수의 용량 비례적 평균 감소가 이 약에서 관찰되었다. 5건의 위약 대조 임상시험의 종합분석의 24주에서 이 약 5mg 과 10mg 을 위약과 상대적으로 비교시 기저 평균 절대 림프구 수인 약 2200 cell/microL에서 각각 약 100 및 120cells/microL의 평균 감소가 관찰되었다. 이 약 5mg을 메트포르민과 초기 병용요법으로 투여시 메트포르민 단독요법과 비교하였을 때도 비슷한 효과가 관찰되었다. 이 약 2.5mg을 위약과 비교시는 관찰되는 차이가 없었다. 림프구수가 750 cells/microL 이하로 보고된 환자의 비율은 삭사글립틴 2.5mg, 5mg, 10mg 및 위약군 각각에서 0.5%, 1.5%, 1.4%, 및 0.4%였다. 몇몇 환자들이 다시 투약시 재발하여 이 약을 투여 중단하기는 하였으나, 대부분의 환자에서 이 약에 반복적으로 노출시에 재발이 관찰되지는 않았다. 림프구수의 감소는 임상적으로 유의한 이상 반응과 관련이 없었다. 10mg은 허가되지 않은 투여 용량이다.

위약과 관련된 림프구수 감소의 임상적 유의성은 알려지지 않았다. 일상적이지 않거나 지속적인 감염등의 임상적 징후가 있는 경우, 림프구수를 측정해야 한다. 이 약이 림프구 이상 (예. 사람 면역결핍 바이러스)가 있는 환자에서 림프구수에 미치는 영향은 알려지지 않았다.

• 혈소판

6건의 이중 맹검, 대조 임상 유효성 및 안전성 연구에서 이 약은 혈소판 수치에 임상적으로 유의하거나 지속적인 영향을 미치지 않는 것으로 입증되었다.

11) 시판 후 조사

시판 후 조사 기간 동안 삭사글립틴을 복용 후 급성췌장염, 중증 및 장애를 동반하는 관절통 및 아나필락시스, 혈관부종, 발진, 두드러기 등을 포함한 과민반응, 수포성 유사천포창 등의 이상반응이 보고되었다. 이러한 반응들은 확인되지 않은 크기의 인구집단에서 자발적으로 보고되므로 빈도를 측정할 수는 없다.

※ 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,220명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.37%(173/3,220명, 총 249건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

1) 중증 및 장애를 동반하는 관절통

DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판후 조사에서 중증 및 장애를 동반하는 관절통이 보고되었다. 약물 투여 이후 증상의 발생시기는 1일 후부터 수년 후까지 다양하였다. 약물 투여 중지 시에 증상은 완화되었다. 일부 환자에서는 동일한 약 또는 다른 DPP-4 저해제를 다시 복용시에 증상의 재발이 나타났다. 중증 관절통의 원인으로 DPP-4 저해제를 고려하여 적절한 경우 투여를 중지한다.

2) 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향은 연구되지 않았다. 그러나 삭사글립틴이 투여시 졸음이 보고된바 있으므로, 운전 및 기계 조작시 주의해야 한다.

1) 삭사글립틴은 사이토크롬 P450 3A4/5 (CYP3A4/5)에 의해 주로 대사된다. In vitro시험에서, 삭사글립틴과 이의 주대사체는 CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4를 저해하지 않았으며, CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 3A4를 유도하지 않았다. 따라서 삭사글립틴은 이런 효소들에 의해 대사되는 약물과 병용투여 하였을 때 병용약물의 대사성 소실률을 변화시키지 않을 것으로 예상된다. 삭사글립틴은 P-글리코프로테인(P-gp)을 유의하게 저해하거나 유도하지 않는다. 사람 혈청에서 삭사글립틴과 이의 주대사체의 in vitro 단백질 결합률은 측정 범위 미만이다. 따라서 단백질 결합은 삭사글립틴이나 다른 약물의 약동학에 의미있는 영향을 주지 않을 것이다.

2) 강력한 사이토크롬 P450 3A4/5 저해제(예 : 케토코나졸, 아타자나비어, 클래리스로마이신, 인디나비어, 이트라코나졸, 네파조돈, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔리스로마이신)와 병용투여하는 경우 2.5mg을 1일1회 투여한다.

3) 삭사글립틴에 대한 다른 약물의 영향

① 메트포르민 : 삭사글립틴(100mg)과 hOCT-1 및hOCT-2 기질인 메트포르민(1000mg)을 단회 병용투여하였을 때, 삭사글립틴의 최고혈중농도는 21% 감소하였으나, AUC는 변하지 않았다. 따라서 다른 hOCT-1 and hOCT-2 기질과의 의미있는 상호작용이 예상되지 않는다.

② 글리벤클라미드 : 삭사글립틴(10mg)과 CYP2C9기질인 글리벤클라미드(5mg)를 단회 병용투여하였을 때, 삭사글립틴의 최고혈중농도는 8% 증가하였으나, AUC는 변하지 않았다. 따라서 다른 CYP2C9 기질과의 의미있는 상호작용이 예상되지 않는다.

③ 피오글리타존 : 삭사글립틴(10mg)과 CYP2C8 (major) 및 CYP3A4 (minor) 기질인 피오글리타존 (45mg)을 1일 1회 반복 병용투여하였을 때, 삭사글립틴의 약동학은 변하지 않았다. 따라서 다른 CYP2C8 기질과의 의미있는 상호작용이 예상되지 않는다.

④ 디곡신 : 삭사글립틴(10mg)과 P-gp 기질인 디곡신(0.25mg)을 첫날 6시간 간격, 둘째 날 12시간 간격으로 투여하고 이후 5일간을 1일 1회 투여하였을 때, 삭사글립틴의 약동학은 변하지 않았다. 따라서 다른 P-gp 기질과의 의미있는 상호작용이 예상되지 않는다.

⑤ 심바스타틴 : 삭사글립틴(10mg)과 CYP3A4/5 기질인 심바스타틴 (40mg)을 1일 1회 반복 병용투여하였을 때, 삭사글립틴의 최고혈중농도는 21% 증가하였으나, AUC는 변하지 않았다. 따라서 다른 CYP3A4/5 기질과의 의미있는 상호작용이 예상되지 않는다.

⑥ 딜티아젬 : 삭사글립틴(10mg)과 CYP3A4/5의 중등도 저해제인 딜티아젬 (steady state에서 장시간 작용 제형 360mg)을 단회 병용투여하였을 때, 삭사글립틴의 Cmax는 63% 증가하였고, AUC는 2.1배 증가하였다. 삭사글립틴의 활성대사체의 경우 Cmax는 43%, AUC는 34% 감소하였다.

⑦ 케토코나졸 : 삭사글립틴(100mg)과 CYP3A4/5및 P-gp의 강력한 저해제인 케토코나졸 (steady state에서 매 12시간마다 200mg)을 단회 병용투여하였을 때, 삭사글립틴의 Cmax는 62% 증가하였고, AUC는 2.5배 증가하였다. 삭사글립틴의 활성대사체의 경우 Cmax는 95%, AUC는 88% 감소하였다.

⑧ 리팜핀(리팜피신) : 삭사글립틴(5mg)과 CYP3A4/5및 P-gp의 강력한 유도제인 리팜핀(steady state까지 1일 1회 600mg)을 단회 병용투여하였을 때, 삭사글립틴의 Cmax는 53% 감소하였고, AUC는 76% 감소하였다. 삭사글립틴의 활성대사체의 경우 Cmax는 39% 증가하였으나, AUC는 유의한 변화가 없었다.

⑨ 오메프라졸 : 삭사글립틴(10mg)과 CYP2C19 (major) 및CYP3A4 기질이자 an CYP2C19의 저해제, MRP-3의 유도제인 오메프라졸 (40mg)을 1일 1회 반복 병용투여하였을 때, 삭사글립틴의 약동학은 변하지 않았다. 따라서 다른 CYP2C19 저해제나 MRP-3 유도제와의 의미있는 상호작용이 예상되지 않는다.

⑩ 수산화 알루미늄+수산화 마그네슘+시메티콘 : 삭사글립틴(10mg)과 수산화 알루미늄(2400mg), 수산화 마그네슘(2400mg), 시메티콘(240mg)을 포함하는 액을 단회 병용투여하였을 때, 삭사글립틴의 최고혈중농도는 26% 감소하였으나, AUC는 변하지 않았다. 따라서 이러한 제형의 제산제나 가스제거제(antigas)와의 의미있는 상호작용이 예상되지 않는다.

⑪ 파모티딘 : hOCT-1, hOCT-2, hOCT-3의 저해제인 파모티딘(40mg)을 단회 투여한 3시간 후에 삭사글립틴(10mg)을 단회투여하였을 때, 삭사글립틴의 최고혈중농도는 14% 증가하였으나, AUC는 변하지 않았다. 따라서 다른 hOCT-1, hOCT-2, hOCT-3저해제와의 의미있는 상호작용이 예상되지 않는다.

4) 다른 약물에 대한 삭사글립틴의 영향

① 메트포르민 : 삭사글립틴(100mg)과 hOCT-1 및hOCT-2 기질인 메트포르민(1000mg)을 단회 병용투여하였을 때, 건강인에서 메트포르민의 약동학은 변하지 않았다. 따라서 본제는 hOCT-1 및hOCT-2매개의 수송을 저해하지 않는다.

② 글리벤클라미드 : 삭사글립틴(10mg)과 CYP2C9기질인 글리벤클라미드(5mg)를 단회 병용투여하였을 때, 글리벤클라미드의 최고혈중농도는 16% 증가하였으나, AUC는 변하지 않았다. 따라서 본제는 CYP2C9 매개성 대사를 의미있게 저해하지 않는다.

③ 피오글리타존 : 삭사글립틴(10mg)과 CYP2C8 기질인 피오글리타존 (45mg)을 1일 1회 반복 병용투여하였을 때, 피오글리타존의 최고혈중농도는 14% 증가하였으나 AUC는 변하지 않았다. 따라서 본제는 CYP2C8 매개성 대사를 의미있게 저해 또는 유도하지 않는다.

④ 디곡신 : 삭사글립틴(10mg)과 P-gp 기질인 디곡신(0.25mg)을 첫날 6시간 간격, 둘째 날 12시간 간격으로 투여하고 이후 5일간은 1일 1회 투여하였을 때, 디곡신의 약동학은 변하지 않았다. 따라서 본제는 P-gp 매개성 수송의 저해제 또는 유도제가 아니다.

⑤ 심바스타틴 : 삭사글립틴(10mg)과 CYP3A4/5 기질인 심바스타틴 (40mg)을 1일 1회 반복 병용투여하였을 때, 심바스타틴의 약동학은 변하지 않았다. 따라서 본제는 CYP3A4/5 매개성 대사의 저해제 또는 유도제가 아니다.

⑥ 딜티아젬 : 삭사글립틴(10mg)과 CYP3A4/5의 중등도 저해제인 딜티아젬 (steady state에서 장시간 작용 제형 360mg)을 1일 1회 반복 병용투여하였을 때, 딜티아젬의 최고혈중농도는 16% 증가하였으나 AUC는 변하지 않았다.

⑦ 케토코나졸 : 삭사글립틴(100mg) 단회 용량과 CYP3A4/5및 P-gp의 강력한 저해제인 케토코나졸 (steady state에서 매 12시간마다 200mg)의 반복투여용량을 병용하였을 때, 케토코나졸의 혈장 Cmax와 AUC는 각각 16%, 13% 감소하였다.

⑧ 경구 피임약: 삭사글립틴 (5mg)과 복합 경구 피임약인 Ortho-Cyclen®(에치닐 에스트라디올 0.035mg/노르게스티메이트 0.250mg)을 1일 1회 투여 용량으로 21일간 다회 병용하여 투여시 일차 활성 에스트로겐 성분인 에치닐 에스트라디올 또는 노렐게스토르민의 항정 상태 약동학에 변화는 없었다. 삭사글립틴을 Ortho-Cyclen®과 병용투여시, 노렐게스트로민의 활성 대사체인 노르게스트렐의 Cmax가 17%,AUC가 13%까지 증가하였다.

1) 임부에 대한 투여

임부를 대상으로 한 비교 임상시험은 수행되지 않았다. 동물 생식독성 시험으로 사람에서의 반응을 예측할 수 없으므로 명백하게 필요할 경우에만 임부에서 사용되어야 한다.

삭사글립틴은 랫드나 토끼에서 평가된 어떤 용량에서도 최기형성을 나타내지 않았다. 랫드에서 240mg/kg의 용량 또는 5mg/day가 최대 권장 사람 용량(MRHD)일때 삭사글립틴 및 그 활성 대사체 각각에 대해 약 1503배 및 66배의 사람 노출에서 골반의 불완전 골화 및 발달 지연이 발생하였다. 삭사글립틴 및 그 활성 대사체 각각에 대해 MRHD의 7986 및 328배로 노출시에, 모자 독성 및 태아 체중의 감소가 관찰되었다. 200mg/kg의 모성 독성 용량 또는 MRHD의 약 1432배 및 992배에 노출시 토끼에서 경미한 골격 변이가 발생하였다.

기관형성기의 임신한 랫드 및 토끼에게 삭사글립틴과 메트포르민의 병용투여는 랫드에서 최대 권장 사람 용량(MRHD; 삭사글립틴 5mg 및 메트포르민 2000mg) 각각의 최대 100배 및 10배, 토끼에서 MRHD 각각의 249배 및 1.1배의 전신 노출 (AUC)를 나타내는 농도로 시험하였을 때 어느 종에서도 태아독성 또는 기형유발효과가 없었다. 랫드에서, 경미한 발생 과정에 대한 영향이 불안정한 늑골의 발생률 증가로 국한되어 제한적으로 일어났다; 모체 독성은 모체의 식이 섭취 감소 및 시험기간 동안 11 -17%의 체중 감소에 국한되었다. 토끼에서, 병용투여는 일부 모체에서 (30 중 12) 사망, 빈사 또는 유산이 발생하여 내약성이 좋지 않았다. 그러나 평가 가능한 새끼를 밴 살아남은 모체들 중에서 모체 독성은 21-29일의 임신기간 동안 약간의 체중 감소로 제한적이었다; 이 새끼들에서 발달 독성은 7%의 태아 체중 감소 및 태아 설골 골화 지연의 낮은 발생률로 제한적이었다.

삭사글립틴을 임신 6일째부터 수유 20일째까지의 암컷 랫드에 투여시 모성 독성 용량에서만 (MRHD에서 삭사글립틴 및 그 활성 대사체 노출의 1629배 및 53배 이상) 수컷 및 암컷 자손들에서 체중 감소가 나타났다. 삭사글립틴의 어떠한 용량에서도 랫드의 자손들에서 기능적 또는 행동적 독성이 나타나지 않았다. 삭사글립틴은 임신한 랫드에 투여시 태반을 통과하여 태자에게로 간다.

2) 수유부에 대한 투여 : 본제는 수유하는 랫드에서 유즙으로 혈장 약물 농도와 1:1의 비율로 분비된다. 본제가 사람 유즙으로 분비되는 지는 알려지지 않았다. 많은 약물이 사람 유즙으로 분비되므로 수유부에게 투여시에는 주의하여야 한다.

소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

6개의 이중맹검 대조 임상시험의 총 피험자(N=4148) 중 65세 이상이 634명(15.3%), 75세 이상이 59명(1.4%)이었다. 65세 이상 고령자에서의 안전성과 유효성은 젊은 환자와 차이가 없었다. 이 환자군과 젊은 환자군 사이에 반응성에 차이는 없었으나 일부 고령자에서 감수성이 증가할 수 있음을 배제할 수는 없다. 삭사글립틴과 주 대사체는 부분적으로 신장으로 배설된다. 고령자는 신장기능이 감소되기 쉬우므로 신장 기능에 근거하여 고령자에서의 용량 선정시 주의해야 한다.

간장애 환자에 투여시 용량조절이 필요하지 않다.

2주 동안 일일용량 400mg까지(최대 권장 사람 용량의 80배) 투여하였을 때 용량-상관적 임상적 이상반응이 없었으며 QTc 간격이나 심박수에 임상적으로 의미있는 영향을 주지 않았다. 과량투여시에는 환자의 상태에 따라 일반적인 대증치료를 한다. 삭사글립틴과 주대사체는 혈액투석에 의해 제거된다(4시간동안 용량의 23%).

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.

1) 삭사글립틴은 평가된 최고 용량에서 마우스 (50, 250, 600mg/kg)나 랫드 (25, 75, 150, 300 mg/kg) 어느 동물에서도 종양을 야기하지 않았다. 마우스에서 평가된 최고 용량은 MRHD 5mg/day에 대해 수컷은 약 870배, 암컷은 약 1165배의 노출을 나타낸다. 랫드의 경우, MRHD에 대해 수컷은 355배, 암컷은 2217배의 노출을 나타낸다.

2) 삭사글립틴은 in vitro Ames 박테리아 시험 (±대사 활성), 일차 사람 림프구에서의 in vitro 세포 유전 시험, 랫드에서의 in vivo 경구 소핵 시험, 랫드에서의 in vivo 경구 DNA 손상 시험, 랫드의 말초 혈액 림프구에서의 in vivo/in vitro 세포유전시험을 포함하는 일련의 유전독성시험에서 돌연변이성이거나 염색체이상을 유발하지 않았다. 활성 대사체는 in vitro Ames 박테리아 시험에서 돌연변이성이지 않았다.

3) 랫드의 수정능 시험에서, 수컷은 교배 전 2주 동안에서부터 교배동안과 계획된 종료시까지(총 4주 정도) 경구 위관 용량을 투여받았고 암컷은 교배 2주 전부터 임신 7일까지 경구 위관 용량을 투여 받았다. MRHD의 약 603배(수컷), 776배(암컷)의 노출에서 수정능에 대한 유해한 효과는 관찰되지 않았다. 더 높은 모성 독성 용량에서 태자 흡수의 증가가 관찰되었다(MRHD의 약 2069배 및 6138배의 노출). 발정기 사이클, 수정능, 배란, 착상에 대한 부가적인 효과가 MRHD의 약 6375배에서 관찰되었다.

4) 삭사글립틴을 투여시 사이노몰거스 원숭이에서 사지의 이상 피부 변화 (꼬리, 손가락, 음낭 그리고/또는 코의 가피 그리고/또는 궤양)이 발생했다. 피부 병변은 MRHD의 20배 이상에서 가역적이었으나 일부에서는 비가역적이었으며 더 높은 노출에서 괴사가 발생하였다. 이상 피부 변화는 5mg의 MRHD와 비슷한 노출 (1-3배)에서는 관찰되지 않았다. 원숭이에서 나타난 피부 병변에 대한 임상적 관련성은 삭사글립틴의 임상 시험에서는 관찰되지 않았다.

5) SAVOR 심혈관계 안전성 임상시험

1차 심혈관계 평가변수는 심혈관계 관련사망, 비치명적인 심근경색 또는 비치명적인 뇌졸중의 복합 평가변수이다. 2차 심혈관계 평가변수는 심혈관계 관련사망, 비치명적인 심근경색 또는 비치명적인 뇌졸중, 심부전에 따른 입원 및 불안정한 협심증에 따른 입원 또는 관상동맥재개통술로 인한 입원이 포함되었다. 기존 치료에 추가된 이 약은 주요한 심혈관계 이상반응의 위험이나 심부전, 심부전에 따른 입원 및 불안정한 협심증에 따른 입원 또는 관상동맥재개통술로 인한 입원의 위험을 높이지 않았다.

표 3. SAVOR: 복합 심혈관계 평가변수 결과