(주)한국얀센의 의약품 에듀란트정25밀리그램(릴피비린염산염) 상세정보및 약품식별 정보, 백색 내지 미백색의 볼록한 원형정제

이 약의 권장용량은 1일 1회 1정이며 음식과 함께 복용한다.

이 약과 리파부틴을 병용투여 하는 환자는 이 약의 용량을 1일 1회 2정으로 증량하여 음식과 함께 복용한다. 리파부틴의 병용투여가 중단되면, 이 약의 용량을 1일 1회 1정 으로 감량하여 음식과 함께 복용한다.

환자가 이 약의 복용 시간을 잊은 지 12시간 이내인 경우 가능한 신속하게 이 약을 음식과 함께 복용하고, 다음 예정된 복용시간(정기적)에 이 약을 복용한다. 이 약의 복용을 잊은 지 12시간이 지난 경우라면 복용하지 못한 용량을 복용하지 말고 정기적인 투약 일정을 지켜 다음번 복용시간에 이 약을 복용하도록 한다.

노인환자에서 이 약의 용량조절은 필요하지 않다.(이 약의 임상시험에서 65세 이상의 노인의 수는 충분하지 않았으므로 주의해야 한다.)

청소년 및 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않으므로 투여를 권장하지 않는다.

경미하거나 중등도의 간 장애 환자(Child‑Pugh 점수 A 또는 B)에서 이 약의 용량 조절은 필요치 않다. 중증 간 장애 환자(Child‑Pugh 점수 C)에서 이 약은 연구된 바 없다.

신 장애 환자에서 이 약의 용량조절은 필요하지 않다.

1) 릴피비린의 혈중 농도를 감소시킬 수 있는 약물과 병용투여시 주의해야 한다.

2) Torsade de Pointes의 위험이 있는 약물과 병용투여시 주의해야 한다.

3) 우울장애 : 중증 우울장애(우울한 기분, 우울증, 불쾌감, 주요 우울증, 기분 변화, 부정적 사고, 자살 시도, 자살관념)가 보고되었다. 중증 우울장애의 경우 즉각적인 의학적 평가를 권장한다.

4) 환자에서 체지방의 재분포/축적 또는 면역 재구성 증후군이 나타날 수 있다.

1) 릴피비린 및 이 약의 구성성분에 대하여 과민증이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자

3) 이 약과 병용할 경우, CYP3A를 유도시키거나 또는 위장 pH를 증가시켜서 릴피비린의 혈중 농도를 유의하게 낮춰, 이 약의 치료효과를 감소시킬 수 있는 다음과 같은 약물을 복용하고 있는 환자(해당 약물과의 병용 투여로 바이러스학적 반응이 소실됨에 따라 내성과 교차내성이 생길 가능성이 있음)(‘5. 상호작용’항 참조)

- 항경련제 : 카바마제핀, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인

- 항마이코박테리아제：리팜피신, 리파펜틴

- Proton pump 저해제 : 오메프라졸, 에스오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸

- 글루코코르티코이드제 : 1회 투여를 제외한 전신 덱사메타손 투여

- St John's wort(제절초)(Hypericum perforatum)

1) 임상시험에서 나타난 이상반응

안전성 평가는 이전에 항레트로바이러스 치료를 받지 않았던 HIV-1 감염 성인 피험자들을 대상으로 한 제 3상 시험 TMC278‑C209 (ECHO) 및 TMC278‑C215 (THRIVE)에 참여한 1,368명의 96주 통합 자료를 기반으로 하며 이 중 686명이 이 약(25mg q.d.)을 투여받았다. 이 약 투여군과 에파비렌즈투여군에서 피험자들의 노출기간 중앙값은 각각 104.3주와 104.1주였다. 대부분의 이상약물반응은 이 약으로 치료하는 처음 48주 동안 나타났다.

제 3상 대조군 시험 ECHO와 THRIVE의 96주 동안, 중증도가 적어도 2등급인 가장 빈번하게 보고된 이상약물반응(ADR)(>2%)은 우울, 두통, 불면증, 아미노전이효소 증가 및 발진이었다 (표1 참조).

이 약 25mg 1일 1회 투여 치료 중 보고된 이상약물반응의 대부분은 중증도 1~2등급이었다. 3등급 또는 4등급의 이상약물반응은 이 약 및 에파비렌즈 투여군의 각각 3.6%와 5.9%에서 보고되었다. 가장 빈번하게 보고된(이 약 투여군의 피험자 1명 이상에서 보고) 3등급 또는 4등급 이상약물반응은 트랜스아미나제 증가(이 약 투여군 1.6%, 에파비렌즈 군 2.9%), 우울증(각각 0.7%, 0.7%), 복부 통증(각각 0.4%, 0.1%) 어지러움(각각 0.3%, 0.4%), 발진(각각 0.3%, 0.6%)이었다. 에파비렌즈 투여군 피험자의 4.0%가 이상약물반응으로 인해 치료를 중단했던 반면 이 약 투여군 중 이상약물반응으로 치료를 중단한 피험자는 1.7%였다. 이 약 투여군에서, 중단을 초래한 모든 이상약물반응의 발생률은 0.5% 미만이었다. 에파비렌즈 투여군에서, 투여중단을 야기한 가장 흔한 이상약물반응은 발진(1.5%), 트랜스아미나제 증가(0.7%), 우울(0.6%) 및 비정상적인 꿈(0.6%)이었다.

이 약을 투여한 성인 피험자에서 보고된, 최소한 2등급 이상, 즉 중등도 이상의 강도를 갖는 이상약물반응을 표 1에 요약하였다. 이상약물반응은 신체기관별(system organ class, SOC)과 빈도별로 열거하였다.

240주까지의 제2b상(TMC278‑C204) 시험 또는 48주와 96주 사이의 제3상 ECHO 및 THRIVE시험의 성인 환자들에서 확인된 추가적 이상약물반응 용어는 없었다.

실험실 검사 이상

이상약물반응으로 생각되는, 이 약 치료 환자들에서 보고된 치료 중 나타난 임상검사이상(3등급 또는 4등급)은 표 2에 나타내었다.

총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방의 기저치로부터의 변화는 표 3에 나타내었다. 기저치로부터의 평균 변화는 에피비렌즈 투여군과 비교시 이 약 투여군에서 더 적었다. 그러한 결과의 영향은 증명된 바 없다.

지방이상증

복합 항레트로바이러스 요법(CART)은 HIV 감염환자에서 말초 및 안면 피하지방 손실, 복부내부 및 내장 지방 증가, 유방비대 및 후경부 지방 축적(buffalo hump)을 포함한 체지방의 재분포와 연관이 있다 (‘4. 일반적 주의’항 참조).

면역 재구성 증후군

복합 항레트로바이러스 요법(CART) 시작 시점에 중증의 면역 결핍을 갖는 HIV 감염 환자들에서 무증상 또는 잔류 기회감염에 대한 염증성반응이 유발될 수 있다. 그레이브스병과 같은 자가면역질환이 면역 재구성 염증 증후군의 일환으로써 보고된 바 있다.(‘4. 일반적 주의’항 참조).

특정 인구집단에 대한 추가적 정보

B형간염 및/또는 C형간염 바이러스 동반감염 환자

B또는 C형 간염 바이러스에 동시 감염된 이 약 투여 환자에서, 간 효소 상승 발생률은 동시 감염되지 않은 이 약 투여 환자들에서보다 높았다. 이러한 관찰결과는 에파비렌즈 투여군에서와 동일한 것이었다. 동시 감염 환자들에서 릴피비린의 약동학적 노출은 동시 감염되지 않은 환자들에서와 유사했다.

※ 개별 사례에서 이 약과의 인과관계는 신뢰성있게 확립될 수 없다. 또한, 임상시험은 광범위하게 다양한 조건하에서 수행되기 때문에, 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상약물반응발생률은 또 다른 약물의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없으며 임상 경험에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수도 있다.

1) 현재의 항레트로바이러스 요법으로는 HIV를 치료하지 못하며, 혈액 또는 성적 접촉을 통해 타인에게 HIV가 전염되는 것을 방지하는 것으로 입증된 바 없음을 환자에게 반드시 알려야 한다. HIV 전염을 방지하기 위한 적절한 예방조치가 지속적으로 사용되어야 한다.

2) 바이러스학적 실패(virologic failure) 및 내성(resistance) 발생

3상 96주 시험으로부터 얻은 통합분석자료에서 기저상태의 바이러스 부하가 100,000 HIV-1 RNA copies/mL 을 초과하는 환자가 이 약을 투여받은 경우, 기저상태의 바이러스 부하가 100,000 HIV-1 RNA copies/mL 이하인 환자와 비교하여 바이러스학적 실패의 위험이 더 컸다. 처음 48주 동안 및 96주째에 이 약 투여군의 환자에서 더 높은 바이러스학적 실패 위험성이 관찰되었다. 바이러스학적 실패를 경험한 바이러스 부하가 100,000 HIV-1 RNA copies/mL를 초과하는 환자는 NNRTI 계열 약물에 대해 새로운 내성(treatment emergent resistance)을 나타내는 비율이 더 높았다. 이 약에 대해 바이러스학적으로 실패한 환자의 경우 에파비렌즈에 대해 바이러스학적으로 실패한 환자에 비해, 더 많은 환자에서 라미부딘/엠트리시타빈과 관련된 내성이 생겼다. 이러한 정보는 이 약으로 치료를 시작할 때 고려되어야 한다.

3) 약물 상호작용: 릴피비린 노출을 감소시킬 수 있는 약물과 함께 이 약을 처방할 때는 신중을 기해야 한다 (‘5. 상호작용’항 참조)

4) 지방 재분포: 중심부 비만, 후경부(dorsocervical) 지방비대 (buffalo hump), 말초성 소모, 안면 소모, 흉부 비대, “쿠싱형 외모”를 포함한 체지방의 재분포/축적이 항레트로바이러스 요법을 받는 환자에서 관찰된 바 있다. 현재 이러한 증상의 기전 및 장기적인 결과는 알려져 있지 않으며, 인과관계도 확립되어있지 않다 (‘3. 이상반응’항 참조).

5) 면역 재구성 증후군 : 이 약을 포함하여 항레트로바이러스 병용 치료를 받는 환자에게서 면역 재구성 증후군이 보고되었다. 항레트로바이러스 병용 치료 초기 단계에서 면역계가 반응하는 환자는 무증상 또는 잔류성 기회감염(조류형 결핵균 감염, 거대세포바이러스, 주폐포자충 폐렴, 또는 결핵 등)에 대한 염증으로 발전할 수 있으며, 추가적인 평가 및 치료가 필요할 수 있다. 또한 면역 재구성이 진행되는 동안 자가면역질환(그레이브스병, 다발성근염, 길랑바레증후군 등)이 보고되었다. 그러나, 발병 시기는 다양하며, 치료 시작 후 몇 달 뒤에 발생할 수도 있다.

1) 릴피비린의 노출에 영향을 미치는 약물

릴피비린은 주로 사이토크롬 P450(CYP)3A에 의해 대사되며, 따라서 CYP3A를 유도 또는 저해하는 약물은 릴피비린의 청소율에 영향을 미칠 수 있다. 이 약과 CYP3A를 유도하는 약물의 병용은 릴피비린의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으며, 이는 잠재적으로 이 약의 치료효과를 감소시킬 수 있다. 이 약과 CYP3A를 억제하는 약물의 병용은 릴피비린의 혈장 농도 증가를 초래할 수 있다.

이 약과 위장 pH를 증가시키는 약물의 병용은 릴피비린의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으며 이는 잠재적으로 이 약의 치료 효과를 감소시킬 수 있다.

2) 릴피비린의 사용에 의해 영향을 받는 약물

이 약 25mg 1일 1회 투여 시 CYP 효소군에 의해 대사되는 약물 노출에 임상적으로 관련된 영향을 미칠 가능성이 없다.

선택적 항레트로바이러스제 및 비-항레트로바이러스제와의 확증되고 이론적인 상호작용은 아래 표 4과 표 5에 각각 나타냈다.

상호작용 표

릴피비린과 병용투여된 약물간 상호작용은 아래 표에 열거되었다.

※ 증가 “↑”, 감소 “↓”, 변화없음 “-”, 해당사항없음 “NA”, 1일 1회 투여 “q.d.”, 1일 2회 투여 “b.i.d.”

3) QT 연장 약물

릴피비린과 심전도의 QTc간격을 연장하는 약물 간 약력학적 상호작용 가능성에 대해 이용가능한 정보는 제한적이다. 건강한 피험자를 대상으로 한 연구에서, 치료용량 이상으로 (75mg q.d. 와 300mg q.d.) 릴피비린을 투여하는 경우 심전도 QTc 간격이 연장되는 것으로 나타난 바 있다. Torsade de Pointes의 위험도가 알려진 약물과 병용하는 경우 이 약은 신중하게 사용되어야 한다.

1) 임부: 임부를 대상으로 한 이 약의 약동학적 연구, 또는 적절히 통제된 연구는 없다. 동물을 대상으로 한 연구들에서 관련 배아 및 태자 독성 또는 생식기능에 대한 영향의 증거는 없는 것으로 나타났다. 랫트와 토끼에서 릴피비린의 최기형성은 없었다. 랫트와 토끼에서 배아-태자 무독성량 (NOAEL) 노출은 사람에서의 권장용량 25mg q.d. 에 대한 노출보다 각각 15배, 70배 더 높았다 (‘8. 기타 (전임상 안전성 자료)항’ 참조). 임신 중 이 약의 사용은 가능한 한 피하고, 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성보다 클 때에만 사용되어야 한다.

임신 중기 및 후기에 걸친, 19명의 임산부에 대한 임상 시험을 통하여 출산 후(6~12주 후) 대비 임신 기간 동안 이 약의 총 노출(AUC)이 약 30% 감소한 것이 관찰되었으므로 바이러스 양을 면밀히 모니터링해야 한다.

2) 수유부: 릴피비린이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 수유 영아에서 HIV 전파 및 이상반응 발생 가능성이 있으므로, 수유부에게 이 약 투여 시 수유를 하지 않도록 지도해야 한다.

3) 가임기 여성: 임부를 대상으로 한 이 약의 적절히 통제된 임상 연구가 없으므로, 가임기 여성이 이 약을 복용하는 경우에는 적절한 피임법 사용이 권장된다.

이 약의 임상시험에서 65세 이상의 노인의 수는 충분하지 않았으므로 주의해야 한다.

이 약은 운전 및 기계사용 능력에 대해 영향을 미치지 않거나 극히 경미한 영향을 미친다.

이 약의 과량투여에 대한 특별한 해독제는 없다. 인체에서의 이 약의 과량투여에 대한 경험은 제한적이다. 이 약의 과량투여시 치료는 활력징후 및 ECG(QT 간격) 모니터링 뿐 아니라 환자의 임상적 상태 관찰을 포함한 일반적 지지요법으로 이루어진다. 활성탄 투여가 미흡수된 활성 물질 제거를 돕기 위해 사용될 수 있다. 릴피비린은 혈장 단백 결합률이 높기 때문에 투석으로 활성 물질이 완벽하게 제거될 가능성은 거의 없다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 차광을 위해 원래의 용기에 보관한다.

3) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.

1) 전신독성 시험

릴피비린의 동물 독성시험은 마우스, 랫트, 토끼, 개 및 원숭이(Cynomolgus monkey)를 대상으로 수행되었다. 독성의 표적 기관 및 시스템은 부신피질 및 관련 스테로이드 생합성(마우스, 랫트, 개, 원숭이(Cynomolgus monkey)), 생식기관(암컷 마우스, 암컷 및 수컷 개), 간(마우스, 랫트, 개), 갑상선 및 뇌하수체(랫트), 신장(마우스, 개), 조혈시스템(마우스, 랫트, 개) 및 응고시스템(랫트)이었다.

2) 생식독성시험

랫트를 대상으로 수행된 시험에서, 모체 독성을 나타냈던 릴피비린 용량인 최대 400 mg/kg/day까지의 릴피비린은 교미 또는 생식능력에 어떠한 영향도 미치지 않았다. 이 용량은 권장용량 25mg q.d. 에서 사람에 대한 노출보다 약 40배 높은 노출과 관련된다. 동물시험은 관련 배-태자독성에 대한 근거 또는 생식기능에 대한 영향을 나타내지 않았다. 랫트와 토끼에서 릴피비린은 최기형성이 없었다. 랫트 및 토끼에서 배-태자 무독성량 (NOAEL)에서의 노출은 권장용량 25 mg q.d.에서 사람에서의 노출보다 각각 15 및 70배 높았다. 랫트에서 출산 전후 발달평가에서, 릴피비린은 모체가 최대 400 mg/kg/day까지 투여되었을 때 수유 중 또는 이유 후 자손의 발달에 어떠한 영향도 미치지 않았다.

3) 발암성 및 돌연변이원성

마우스와 랫트에 릴피비린을 최대 104주까지 경구식이를 통해 투여함으로써 릴피비린의 잠재적 발암성이 평가되었다. 마우스에는 일일 용량 20, 60 및 160 mg/kg/day이 투여되었고, 랫트에는 40, 200, 500 및 1500 mg/kg/day가 투여되었다. 간세포 샘종 및 암종의 발생율 증가가 마우스와 랫트에서 관찰되었다. 갑상선 난포세포 샘종 및/또는 암종의 발생율 증가가 랫트에서 관찰되었다. 릴피비린 투여는 마우스 또는 랫트에서 다른 모든 양성 또는 악성 신생물의 발생율을 통계적으로 유의하게 증가시키지 않았다. 마우스와 랫트에서 관찰된 간세포 결과는 간 효소 유도와 관련된 설치류 특이적인 것으로 평가된다. 유사한 기전이 사람에서는 존재하지 않는다; 따라서, 이러한 종양은 사람과는 관련되지 않는다. 난포세포 결과는 티록신(thyroxine)의 청소율 증가와 관련된 랫트 특이적인 것으로 평가되며 사람과의 관련성은 없는 것으로 간주된다. 발암성 시험의 가장 최저 시험용량에서 릴피비린에 대한 전신 노출(AUC를 토대로)은 권장용량(25mg q.d.)에서 사람에서 관찰된 것과 비교하여 21배 (마우스) 및 3배(랫트)였다.

릴피비린은 대사 활성시스템의 존재 및 부재 시 시험된 생체 외 Ames 복귀돌연변이 시험, 생체 외 사람 림프구에서 염색체이상 시험, 그리고 생체 외 마우스 림프종 구조이상 검사에서 음성으로 나타났다. 릴피비린은 마우스를 대상으로 한 생체 내 소핵시험에서 염색체 손상을 유발하지 않았다.