(주)엘지화학의 의약품 제미글로정50밀리그램(제미글립틴타르타르산염1.5수화물) 상세정보및 약품식별 정보, 레몬형의 주황색 필름코팅정

- 메트포르민 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 이 약을 병용투여한다.

- 이전 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없으며 단독요법으로 충분한 혈당조절이 어려운 경우 메트포르민과 병용투여한다.

- 메트포르민과 설포닐우레아 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 이 약을 병용투여한다.

- 인슐린 요법(인슐린 단독 또는 메트포르민 병용)으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 이 약을 병용투여한다.

1) 본제 또는 다른 dipeptidyl-peptidase 4(DPP4) 저해제에 아나필락시스 혹은 혈관 부종 등의 중대한 과민반응을 보인 환자

2) 제1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자

1) 설포닐우레아제를 투여중인 환자

2) 심부전 환자 : New York Heart Association(NYHA) functional class I의 심부전이 있는 환자에서 투여 경험이 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다. NYHA functional class II-IV 환자에서의 임상경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

3) 중증 간장애 환자: 중증의 간장애 환자를 대상으로 한 임상시험은 실시되지 않았으므로 이들 환자에게는 신중히 투여한다.

4) 급성 췌장염 : 제미글립틴의 임상시험 결과 이 약과 관련이 있는 급성 췌장염은 보고되지 않았다. 하지만 다른 DPP-4 억제제 계열에서 급성 췌장염이 보고되었다. 따라서 지속적이고 중증 복통과 같은 급성 췌장염의 특징적인 증상을 환자에게 알려주어야 한다. 만약 투여 시작 후 췌장염이 의심될 경우 제미글립틴의 투여를 중단해야 하며, 이 약을 다시 투여해서는 안 된다. 췌장염의 병력이 있는 환자에서는 주의해서 사용하여야 한다.

5) 이 약은 황색5호를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

임상시험은 광범위하고 다양한 조건 하에서 실시되므로 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 발생률과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 사용환경 하에서 관찰된 발생률을 반영할 수 없다.

위약대조 단독요법 임상시험 2건을 통합한 분석에서 12~24주간 이 약 50mg 또는 위약을 1일 1회 단독투여한 군을 포함하였다. 제미글립틴 50mg 1일 1회 투여군에서 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표1과 같다.

표 1. 위약대조 단독요법 임상시험에서 제미글립틴 50mg 1일1회 투여군에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

52주간 이 약 50mg을 1일 1회 단독투여한 환자에서 연장기간(후반 28주)동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 24주 시험 대비 발생빈도가(환자수) 1% 이상 증가한 이상반응은 코인두염(Nasopharyngitis, 4.44% vs 6.1%), 상기도감염(Upper respiratory tract infection, 1.1% vs 6.1%), 혈중 CPK수치증가(Blood creatine phosphokinase increased, 2.22% vs 4.88%)가 있었고, 24주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(2.44%) 이상에서 발생된 이상반응은 없었다.

24주간 진행된 1건의 활성약대조 추가 병용요법 임상시험에서 메트포르민의 안정된 용량에 이 약 50 mg 1일 1회 또는 25 mg 1일 2회 또는 시타글립틴 100 mg을 1일 1회 병용투여하였다. 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표2와 같다.

표 2. 활성약대조 추가 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

52주간 메트포르민과 이 약 50mg 1일 1회를 추가 병용투여한 환자에서 연장기간(후반 28주)동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 24주 시험 대비 발생빈도가(환자수) 1% 이상 증가한 이상반응은 설사(Diarrhoea, 0.71% vs 2.7%), 요로감염(Urinary tract infection, 0.71% vs 1.8%), 저혈당(Hypoglycaemia 0.71% vs 2.7%), 어지러움증(Dizziness, 0.71% vs 3.6%), 구역(Nausea, 1.43% vs 2.7%)이 있었고, 24주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(1.8%) 이상에서 발생된 이상반응은 무력증(Asthenia, 1.8%), 근육통(Myalgia, 1.8%)이 있었다.

24주간 진행된 메트포르민과 초기병용 임상 시험에서 제미글립틴50mg과 메트포르민을 각각 단독 투여로, 제미글립틴50mg과 메트포르민을 병용투여로 모두 1일 1회 투여하였다. 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표3와 같다.

표 3. 메트포르민과 초기 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

24주간 진행된 글리메피리드와 메트포르민에 반응하지 않는 환자에게 이 약 50mg을 추가 병용투여한 임상시험에서 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표4와 같다.

표 4. 글리메피리드와 메트포르민에 반응하지 않는 환자의 추가 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

이 약의 투여로 활력징후 또는 ECG(QTc 간격 포함)에서 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다.

12주간 진행된 중등도 및 중증 신장애 환자에게 이 약 50mg을 투여한 임상시험에서 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표5와 같다.

표 5. 중등도 및 중증 신장애 환자의 단독 또는 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

52주간 이 약 50mg 1일 1회를 투여한 중등도 및 중증 신장애 환자에서 연장기간 (후반 40주)동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 12주 시험 대비 발생빈도가(환자 수) 3% 이상 증가한 이상반응은 저혈당(Hypoglycaemia, 8.0% vs. 16.0%), 고혈당증(Hyperglycaemia, 2.0% vs. 6.0%), 코인두염(Nasopharyngitis 6.0% vs. 14.0%), 관절통(Arthralgia, 4.0% vs. 10.0%), 등통증(Back pain, 2.0% vs. 6.0%)이 있었고, 12주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(4.0%) 이상에서 발생된 이상반응은 손발톱진균증(Onychomycosis, 4.0%), 위장염(Gastroenteritis, 4.0%) 근육연축(Muscle spam, 4.0%), 가슴불편감(Chest discomfort, 4.0%), 가려움증(Pruritus, 6.0%)이 있었다.

인슐린 단독 또는 메트포르민과의 병용으로 투여 받은 환자 중 적절히 혈당 조절이 되지 않는 환자를 대상으로 제미글립틴 50mg 또는 그 위약을 1일 1회 24주간 추가 병용투여한 임상시험에서 3.0% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표6과 같다.

표 6. 인슐린과 병용 또는 인슐린 및 메트포르민과 병용요법 임상시험에서 3.0%이상의 환자에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 무관)

저혈당

이 약 50mg 1일 1회로 12주~24주간 진행된 단독요법 임상시험 2건에서 저혈당은 2명(1.59%)이 보고되었고, 24주간 진행된 메트포르민과의 추가 병용요법 임상시험에서 1명(0.71%)이 보고되었다. 이 약 50mg을 1일 1회 메트포르민 최대 2000mg과 초기 병용요법 임상시험에서 저혈당은 3명(2.13%)이 보고되었다. 이 약 50mg 1일 1회로 52주간 투여시 연장기간(후반 28주)동안 보고된 저혈당은 병용요법 임상시험에서 3명(2.7%)이 있었다. 글리메피리드와 메트포르민에 반응하지 않는 환자에게 이 약 50mg을 1일 1회 추가 병용투여한 임상시험에서 저혈당은 10명(9.35%)이 보고되었다. 중등도 및 중증 신장애 환자에서 12주간 진행된 임상시험에서 저혈당 발생율은 이 약 50mg 투여군에서 9명(13.6%), 위약군에서 6명(9.1%)이 보고되었으며, 위약 투여군을 리나글립틴으로 변경한 총 52주간 활성대조 연장 임상시험 기간 동안 보고된 저혈당은 이 약 50mg 투여군에서 10명(20.0%), 활성대조군에서 15명(28.9%)이었다. 보고된 저혈당은 대부분 경증이었고 모두 회복되었다.

인슐린 단독 또는 메트포르민과 병용투여로 적절히 혈당 조절이 되지 않는 환자에게 이 약 50mg 또는 그 위약을 1일 1회 24주간 추가 병용투여 한 임상시험에서 저혈당 발생률은 이 약 50mg 투여군에서 29명(15.1%), 위약군에서 15명(15.6%)이 보고되었다. 이 중 증상을 동반한(Symptomatic) 저혈당의 발생률은 이 약 50mg 투여군 11명(5.7%), 위약군 5명(5.2%)으로 경증 또는 중등증이었고 모두 회복되었고 대부분 이 약과 관련은 없었다. 증상을 동반하지 않은(Asymptomatic) 저혈당의 발생률은 이 약 50mg 투여군 21명(10.9%), 위약군 10명(10.4%)이었다.

과민반응

24주간 진행된 활성약대조 추가 병용요법 임상시험에서 메트포르민의 안정된 용량에 이 약 25 mg 1일 2회 투여군에서 연장기간(후반 28주) 동안 이 약 50mg 1일 1회로 변경하여 복용한 군에서 과민반응이 2명(1.71%) 보고되었고, 이 약과 관련은 없었다.

1) 저혈당을 일으키는 것으로 알려진 약과의 병용투여: 다른 혈당저하제와의 병용투여가 전형적으로 그렇듯이, 이 약과 설포닐우레아 또는 인슐린을 병용 투여 시 저혈당이 관찰되었다. 설포닐우레아 또는 인슐린에 의한 저혈당의 위험을 감소시키기 위해 설포닐우레아 또는 인슐린의 감량을 고려할 수 있다.

2) 중증 및 장애를 동반하는 관절통: 다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판후 조사에서 중증 및 장애를 동반하는 관절통이 보고되었다. 약물 투여 이후 증상의 발생시기는 1일 후부터 수년 후까지 다양하였다. 약물 투여 중지 시에 증상은 완화되었다. 일부 환자에서는 동일한 약 또는 다른 DPP-4 저해제를 다시 복용시에 증상의 재발이 나타났다. 중증관절통의 원인으로 DPP-4 저해제를 고려하여 적절한 경우 투여를 중지한다.

1) 제미글립틴은 CYP3A4에 의해 주로 대사된다. In vitro 시험에서 CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1및 3A4 대사효소를 저해하지 않았으며, CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 및 3A4 대사효소를 유도하지 않았다. 따라서 제미글립틴은 위 대사효소들의 기질인 약물과 약물상호작용을 일으킬 가능성이 낮다. 제미글립틴은 in vitro 시험에서 P-당단백(P-gp)을 유도하지 않았고 P-당단백 매개수송을 고농도에서 약하게 저해하였다. 따라서 제미글립틴은 임상용량에서 P-당단백의 기질인 약물과 약물상호작용을 일으킬 가능성이 낮다.

2) 제미글립틴의 다른 약물에 대한 영향

제미글립틴은 약물상호작용 연구에서 메트포르민과 피오글리타존, 글리메피리드와 로수바스타틴의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 이 시험에 근거하여 제미글립틴은 CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 및 유기양이온 수송체(OCT)의 기질인 약물과 상호작용을 일으키지 않을 것으로 예상된다.

① 메트포르민: 제미글립틴 50 mg과 OCT1과 OCT2의 기질인 메트포르민 2,000 mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때, 메트포르민의 최고혈중농도는 13% 감소하였으나, 혈중 AUC는 변하지 않았다.

② 피오글리타존: 제미글립틴 200 mg과 CYP2C8 및 3A4의 기질인 피오글리타존 30 mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때, 피오글리타존의 최고혈중농도는 17%, 혈중AUC는 15% 감소하였으나, 피오글리타존 활성대사체들의 최고혈중농도와 혈중AUC는 변하지 않았다.

③ 글리메피리드: 제미글립틴 50 mg 반복투여 후 정상상태에서 CYP2C9의 기질인 글리메피리드 4mg을 단회 병용 투여 하였을 때 글리메피리드의 약동학적 특성은 변하지 않았다.

④ 로수바스타틴: 제미글립틴 50mg과 CYP2C9 및 3A4의 기질인 로수바스타틴 20mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때 로수바스타틴의 약동학적 특성은 변하지 않았다.

3) 제미글립틴에 대한 다른 약물의 영향

메트포르민, 피오글리타존, 로수바스타틴은 약물상호작용 연구에서 제미글립틴에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 케토코나졸은 약물상호작용 연구에서 제미글립틴에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았으므로, 다른 CYP3A4 저해제들도 제미글립틴과 상호작용을 일으키지 않을 것으로 예상된다. 리팜피신(리팜핀)은 약물상호작용 연구에서 제미글립틴 체내노출을 유의하게 감소시켰다. 따라서 강력한 CYP3A4 유도제(예: 리팜피신(리팜핀), 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리파부틴, 페노바르비탈)와의 병용투여는 권장되지 않는다.

① 메트포르민: OCT1과 OCT2의 기질인 메트포르민 2,000 mg과 제미글립틴 50 mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때, 제미글립틴의 약동학적 특성은 변하지 않았다.

② 피오글리타존: CYP2C8 및 3A4의 기질인 피오글리타존 30 mg과 제미글립틴 200 mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때, 제미글립틴의 약동학적 특성은 변하지 않았다.

③ 케토코나졸: CYP3A4의 강력한 억제제인 케토코나졸을 1일1회 400 mg으로 정상상태에 도달하도록 반복투여하고, 제미글립틴 50 mg을 단회투여 하였을 때, 모약물과 대사체의 약리적활성을 고려하여 합산한 약리활성체는 케토코나졸과 병용시 약 1.9배 증가하였다.

④ 리팜피신(리팜핀): CYP3A4의 강력한 유도제인 리팜피신(리팜핀)을 1일1회 600 mg으로 정상상태에 도달하도록 반복투여하고, 제미글립틴 50 mg을 단회투여 하였을 때, 제미글립틴의 최고혈중농도는 59%, 혈중AUC는 80% 감소하였다. 제미글립틴 활성대사체의 최고혈중농도는 거의 변하지 않았고 혈중AUC는 36% 감소하였다.

⑤ 로수바스타틴: 제미글립틴 50mg과 CYP2C9 및 3A4의 기질인 로수바스타틴 20mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때 제미글립틴의 약동학적 특성은 변하지 않았다.

1) 임부에 대한 투여

① 임부를 대상으로 한 적절한 임상시험 결과는 없으므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다.

② 동물시험 결과, 제미글립틴은 임신한 랫드에 투여 후 2시간에 최대 48.1%, 토끼에서는 투여 후 2시간에 최대 1.6%가 태반을 통과하여 양수에서 검출되었으므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다.

2) 수유부에 대한 투여

이약은 사람 모유에 분비되는지 알려지지 않았다. 동물시험에서 이 약은 랫드에서 혈장과 유즙에서 1: 4~10비율로 분비되는 것으로 보고되었으므로 이 약을 수유부에는 투여하지 않는다.

18세 미만의 소아 및 청소년에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다(사용경험이 없음).

이 약의 임상 제2상과 제3상 시험에 참여한 환자(총 1,605명) 중 65세 이상인 고령자는 306명(19.1%)이였다. 고령자에서의 안전성 유효성은 젊은 환자와 유사하였다. 고령자는 일반적으로 간장, 신장 기능 등 생리기능이 저하되어 있으므로, 환자의 상태를 관찰하여 신중히 투여하여야 한다.

이 약의 임상시험에서 건강한 성인을 대상으로 이 약을 일일 600 mg까지 10일 반복투여 한 경험이 있다. 이 약 일일 600 mg을 단회 투여한 연구에서 심박동 증가가 한 건 관찰되었다. 사람에서 일일 600 mg을 초과하여 투여한 경험은 없다.

과량투여 시에는 일반적인 대증치료(예를 들면 흡수되지 않은 약물을 위장관계로부터 제거하고 심전도를 포함한 임상모니터링을 실시)를 하며, 환자의 상태에 따라 보조적인 치료를 실시한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.

1) 암수 랫드에서 50, 150, 450 mg/kg/day 의 용량으로 2년간 수행된 발암성 시험에서, 암수 모두에서 어떠한 종양 발생도 관찰되지 않았다. 이 용량은 AUC를 근거로 비교할 때, 인체 최대권장용량 50 mg/day 의 거의 129 ~ 170 배에 해당되는 노출량이다. 암수 유전자변형마우스를 대상으로 제미글립틴을 수컷에는 200, 400, 800 mg/kg/day, 암컷에는 200, 600, 1200 mg/kg/day 용량으로 6개월간 투여한 발암성시험을 수행한 결과, 인체 최대권장용량의 약 87배에 해당하는 1200 mg/kg/day에서 어떤 장기에서도 종양 발생이 관찰되지 않았다.

2) 제미글립틴은 박테리아를 이용한 복귀 돌연변이(Ames) 시험, 체외염색체 이상 시험, 랫드 및 마우스에서 평가한 체내소핵시험에서 이상변이를 일으키지 않았다.

3) 랫드의 수태능은 800 mg/kg까지 영향이 없었다. 랫드에서 200 mg/kg/day, 토끼에서 300 mg/kg/day까지 최기형성이 없고 안전한 것으로 평가되었고 이는 각 인체최대권장용량의 83배, 153배에 해당하는 용량이다.

4) 랫드에서 800 mg/kg/day (인체최대권장용량의 약 264배)을 경구투여 시 고용량일수록 새끼에서 구개열 기형, 신우확장 변이, 흉선 형태 이상 변이가 증가되었다.