신풍제약(주)의 의약품 이니시아정(울리프리스탈아세테이트) 상세정보및 약품식별 정보, 흰색 내지 회백색의 한쪽면이 “ES5"가 새겨진 양면이 볼록한 원형 정제

이 약으로 치료를 시작하기 전에 간 기능 검사를 실시하여 트랜스아미나제 수치(ALT 또는 AST)가 정상 상한치의 2배를 초과할 때는 투여하지 않는다. 치료하는 동안 간 손상과 관련된 징후 또는 증상(피로, 무기력, 구역, 구토, 우측 상복부 통증, 식욕부진, 황달)이 나타날 때에는 즉시 조사를 실시하여야 하며 간 기능 검사를 실시하여야 한다. 치료기간 동안 트랜스아미나제 수치(ALT 또는 AST)가 정상 상한치의 3배를 초과 할 때는 치료를 중단하고 면밀히 관찰하여야 한다.

1) 이 약의 주성분인 울리프리스탈아세테이트나 다른 첨가제에 과민증이 있는 자

2) 임부 및 수유부 금기

3) 자궁근종이 아닌 다른 원인 혹은 병인학적으로 밝혀지지 않은 이유로 인한 성기출혈환자

4) 자궁암, 자궁경부암, 난소암, 유방암환자

5) 간 기능 장애 환자

1) P-당단백(P-gp)기질제를 투여받는 환자(예. 다비가트란 에텍실레이트, 디곡신, 펙소페나딘)

2) 중등도 CYP3A4 억제제(예. 에리트로마이신, 자몽주스, 베라파밀) 및 강력한 CYP3A4 억제제(예. 케토코나졸, 리토나비어, 네파조돈, 이트라코나졸, 텔리트로마이신, 클래리트로마이신)를 투여받는 환자

3) 강력한 CYP3A4유도제(예. 리팜피신, 리파부틴, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페니토인, 포르페니토인, 페노바르비탈, 프리미돈, 성요한풀(St.John/s wort), 에파비렌즈, 네비라핀, 장기적인 리토나비어)를 투여받는 환자

4) 경구용 글루코코르티코이드로서 조절되지 않는 중증의 천식환자

임상3상 연구중 이 약 5mg 또는 10mg을 투여받은 1,053명의 자궁근종환자를 대상으로 안전성평가가 이루어졌다.

가장 흔한 결과는 무월경(79.2%)이었고 이는 환자들에게 있어 바람직한 결과였다.

가장 빈번한 이상반응은 홍조였다. 대부분의 이상반응은 경미하거나 중등도(95.0%)였고, 이로 인해 약물치료를 중단하지 않았으며(98.0%), 자연스럽게 해결되었다.

이러한 1,053명의 환자 중 간헐적인 반복치료(각각 3개월)에 대한 안전성은 2건의 임상3상 시험에서 5mg 또는 10mg의 울리프리스탈아세테이트를 복용한 551명의 자궁근종환자에게서 평가되었으며(이 중 457명은 4회의 간헐적인 투여기에 노출됨), 투여기를 1회만 진행했을 때와 유사한 안전성 프로파일을 보였다.

1) 4건의 임상3상 시험으로부터 3개월 자궁근종 치료시 아래와 같은 이상반응이 보고되었다. 이상반응들은 빈도와 신체기관에 따라 분류되었다. 동일한 빈도 내에서는 이상반응의 심각도에 따라 나열되었다. 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 이고 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 이고 <1/100), 드물게(≥1/10,000 이고 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려지지 않음(자료로부터 평가하기 어려움)으로 정의된다.

* 과민증 : 전신부종, 가려움, 발진, 얼굴부종 또는 두드러기와 같은 과민증 증상이 임상3상 시험에서 0.4%의 환자에서 보고되었다.

* 자궁내막비후: 이 약을 투여받은 환자 중 10-15%는 첫 번째 3개월 투여 종료시점에서 자궁내막비후(투여 종료시 초음파 혹은 MRI상으로 16mm 이상인 경우)가 관찰되었다. 이후 진행된 투여기에서는 자궁내막비후의 발생빈도가 더 낮았다(각각 2번째와 4번째 투여기 종료시점에서 환자의 4.9%와 3.5%). 투여를 중단하면 자궁내막비후는 원상태로 돌아가고 생리주기가 재개된다. 이러한 가역적인 내막변화는 PAEC로 분류되며 자궁내막증식증과는 다르다. 만약 자궁적출술 혹은 자궁내막생검을 통해 조직검사를 한다면 병리학자는 환자가 이 약을 복용했다는 사실을 반드시 알고 있어야 한다.

* 홍조 : 8.1%의 환자에서 홍조가 보고되었으나 이 수치는 연구마다 다르다. 활성대조군연구 임상시험의 경우 이 약 치료군에서 24%(중등도 또는 중증인 경우 10.5%), 류프로렐린 대조군에서 60.4%(중등도 또는 중증인 경우 39.6%)였다. 위약대조군연구에서의 홍조발생률은 이 약 치료군에서 1.0%, 위약대조군에서 0%였다. 2건의 장기간 임상3상 시험에서 첫 번째 3개월 투여시의 발생빈도는 이 약 치료군에서 각각 5.3%와 5.8%이었다.

* 두통 : 경증 또는 중등도의 두통이 5.8%의 환자에서 보고되었다.

* 난소 물혹 : 투여기 중 혹은 투여기 종료 후, 환자의 1.0%에서 기능성 난소물혹이 관찰되었으며 대부분의 경우 수 주일 내에 자연적으로 사라졌다.

* 자궁출혈 : 자궁근종으로 인한 과다월경을 호소했던 환자들은 과다출혈의 위험을 가지고 있으며 수술이 필요하기도 하다. 몇몇의 경우가 이 약의 치료도중 혹은 치료종료 후 2-3개월 이내에 보고되었다.

*탈모 : ‘경미한 머리카락 빠짐’이 보고되었다.

2) 반복된 투여기별로 비교하면, 첫 번째에 비해 이후 진행된 투여기에서 전반적인 이상 반응 발현율이 낮았고 개개의 이상반응은 낮거나 같은 수준이었다(3번째 투여주기에서 한명의 환자에게 발생한 소화불량과 생식기분비물(둘다 ‘흔하지 않음’)은 제외).

3) 시판 후 조사에서 보고된 이상반응

※ 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 약 6년 동안 3,023명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 8.73%(264/3023명, 총 390건)로 보고되었다.

이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

※ 국외 시판 후 조사결과

국외에서 수집된 시판 후 조사 결과 아래와 같은 이상반응이 보고되었다.

국내에서 '무방비한 성교 또는 피임방법의 실패로 인한 경우, 성교후 120시간(5일) 이내에 즉시 사용하는 응급피임약을 위한 '울리프리스탈아세테이트' 단일제(경구제, 30.0mg)제제' 재심사를 위하여 6년 동안 4,174명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 15.05%(628/4,174명, 총 714건)로 보고되었다.

이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다. 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 다음의 표와 같다.

1)  이 약의 첫 2회 투여 주기 동안 1회/월 및 새로운 투여 주기 전 간 기능 검사를 실시하여야 한다. 또한 투여를 중단한 후에도 2주에서 4주까지 간 기능 검사를 실시할 것을 권고한다.(경고항 참고)

2) 이 약은 정확한 진단 후 처방되어야 한다. 치료 전에 임신이 아님을 확인하여야 한다. 만약 새로운 투여기 시작 전에 임신이 의심되면 임신 테스트를 반드시 실시해야 한다.

3) 피임 : 프로게스테론 단일제, 프로게스타젠 방출형기구, 경구용피임복합제의 병용하지 않는다. 울리프리스탈 아세테이트을 복용으로 인해 무배란이 일어나더라도 치료기간중 비호르몬성 피임방법을 사용하도록 한다.

4) 내막변화 : 이 약은 내막에 특정한 약력학적 활성을 가진다. 내막의 조직학적 변화가 이 약을 복용한 환자에게서 관찰 될 수도 있다. 이러한 변화는 투여 중단 후에 원상태로 돌아간다.

이런 조직학적 변화를 프로게스테론 수용체 조절자 관련 내막변화(Progesterone Modulator Associate Endometrial Changes(PAEC))라고 하는데 이를 자궁내막증식증과 혼동해서는 안된다. 또한 치료 중 가역적인 내막 두께 증가가 나타날 수 있다.

간헐적인 반복 치료의 경우, 자궁내막의 주기적인 모니터링이 권장된다. 이는 휴약기동안 월경이 재개된 후 실시하는 연간 초음파 검사를 포함한다.

만약 휴약기 중 월경이 재개된 이후 또는 치료를 종료하고 3개월 이후까지도 내막 두께 증가가 지속되고/거나 출혈패턴 변화가 발생하면, 자궁내막 악성종양 같은 다른 기저질환이 원인이 아닌지를 확인하기 위해 자궁내막 생체검사를 포함한 조사가 실시되어야 한다.

자궁내막증식증의 경우(비정형 제외) 일상적인 임상 진료(예를 들면 3개월 후 관찰진료)에 따른 모니터링이 권장될 수 있다. 비정형 자궁내막증식증의 경우는 일상적인 임상 진료에 따른 조사와 관리가 실시되어야 한다.

5) 휴약기 없이 치료가 지속되었을 경우 내막에 대한 위험성이 밝혀지지 않았으므로 각 투여기는 3개월을 초과하지 않는다.

6) 출혈패턴 : 의사는 이 약을 투여한 첫 열흘이내에 뚜렷한 월경량감소 혹은 무월경이 나타날 수 있음을 환자에게 알려야 한다. 환자는 과도한 출혈이 지속되는 경우 의사나 약사에게 반드시 알려야 한다. 월경주기는 매 투여기를 중단한 뒤 4주이내에 정상으로 돌아온다.

만약 간헐적인 반복치료 중, 초기 출혈 감소 또는 무월경 후에 지속적거나 예상치 못한 출혈패턴 변경(예를 들면 월경 사이 출혈)이 발생하면, 자궁내막 악성종양 같은 다른 기저질환이 원인이 아닌지를 확인하기 위해 자궁내막 생체검사를 포함한 자궁내막에 대한 조사가 실시되어야 한다.

반복치료는 4번의 간헐적인 투여기까지 연구되었다.

7) 이 약 복용 후 경미한 어지러움이 관찰되었다. 운전 및 기계조작능력에 약간의 영향을 끼칠 수 있다.

1) 호르몬성 피임제 : 이 약은 선택적 프로게스테론 수용체 조절자로서 프로게스테론 수용체에 대부분 저해하는 작용을 한다. 호르몬성 피임약 혹은 프로게스타젠은 프로게스테론 수용체에 경쟁적으로 작용하여 이 약의 효력을 감소시킬것으로 보인다. 또한 이 약이 호르몬성 피임제(프로게스타젠 단일제, 프로게스타젠 방출형 기구, 경구용피임복합제) 혹은 다른 용도의 프로게스타젠 제제의 역할을 방해할 수 있으므로 프로게스타젠을 함유한 약제의 병용투여는 권장되지 않는다.

또한 이 약을 중단한 지 12일 이내에 프로게스타젠 함유약제를 복용해서는 안된다.

2) CYP3A4 억제제 : 중등도의 CYP3A4억제제인 에리트로마이신프로피오네이트를 건강한 여성피험자에게 투여하였을 경우(1일 2회 500mg씩 9일간), 이 약의 Cmax와 AUC가 각각 1.2배, 2.9배 증가하였다. 울리프리스탈아세테이트 활성대사체의 AUC는 Cmax 값의 감소(0.52배)와는 다르게 1.5배 증가하였다.

강력한 CYP3A4억제제인 케토코나졸을 건강한 여성피험자에게 투여하였을 경우(1일 1회 400mg 씩 7일간), 이 약의 Cmax와 AUC가 각각 2배, 5.9배 증가하였다. 울리프리스탈아세테이트 활성대사체의 AUC는 Cmax 값의 감소(0.53배)와는 다르게 2.4배 증가하였다.

약한 CYP3A4억제제를 복용하는 환자에게서는 이 약의 용량조절이 필요하지 않다. 하지만 중등도 및 강력한 CYP3A4억제제와 이 약의 병용은 권장되지 않는다.

3) CYP3A4 유도제 : 강력한 CYP3A4유도제인 리팜피신을 건강한 여성피험자에게 투여하였을 경우(1일 2회 300mg씩 9일간), 이 약과 그 활성대사체의 Cmax와 AUC가 90% 혹은 그보다 약간 높은수준으로 확실히 감소하였고, 울리프리스탈아세테이트의 반감기가 2.2배 짧아졌다. 이 값은 10배 낮은 용량의 이 약에 노출된 것과 같다.

강력한 CYP3A4유도제(예. 리팜피신, 리파부틴,카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페니토인, 포르페니토인, 페노바르비탈, 프리미돈, 성요한풀(St.John's wort), 에파비렌즈, 네비라핀, 리토나비어)와 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다.

4) P-gp기질제 : In vitro에서 이 약이 위장벽 흡수에서 P-gp의 억제제로 작용할 수도 있음이 나타났다.

이 약과 P-gp 기질의 병용투여는 연구된 바 없으나, 그 상호작용을 배제할 수 없다.

In vivo에서, 이 약 투여(10mg 단회투여) 후 1.5시간 지난 뒤 P-gp의 기질인 펙소페나딘(60mg)의 투여했을 때, 펙소페나딘의 PK프로파일이 유사한 것으로 나타났다. 그러므로 이 약과 P-gp기질제(예. 다비가트란, 에텍실레이트, 디곡신, 펙소페나딘)과 병용을 할 경우에는 최소한 1.5시간이상 간격을 두고 투여한다.

1) 임부 : 이 약은 임신중에는 금기이다.

이 약에 대한 임부투여 자료는 없거나 매우 제한적이다. 기형발생가능성은 발견되지 않았으나 생식발생독성에 대한 동물자료가 불충분하다.

2) 수유부 : 동물에 대한 독성자료에서 이 약이 유즙으로 분비됨이 밝혀졌다. 이 약은 사람의 모유로도 분비되지만 신생아 및 영아에 대한 영향은 아직 연구되지 않았다. 신생아 및 영아에 대한 위험을 배제할 수 없으므로 이 약은 수유 중에는 금기이다.

이 약은 소아와 관련된 약물이 아니며 성인 여성에 대한 유효성 및 안전성만 확립되어있다.

중증 신장애 환자에서 이 약의 안전성ㆍ유효성이 확립되지 않았다.

과다복용에 대한 자료가 충분하지 않으나 제한된 수의 피험자에서 200mg까지 단회투여한 경우, 50mg씩 10일간 투여한 경우에서 중증 및 중대한 이상반응은 보고되지 않았다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

2) 차광을 위해 블리스터를 제품 상자에 넣어 보관할 것

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것.

1) 독성시험정보

안전성약리, 반복투여독성, 유전독성 시험결과, 인간에게 특별히 해로운 점은 발견되지 않았다.

독성시험에서 얻은 결과의 대부분은 이 약이 프로게스테론 수용체에 작용하는 것(그리고 높은 농도에서 글루코코르티코이드 수용체에 작용하는것)과 관련이 있었으며, 치료농도와 비슷한 수준의 노출 시 프로게스테론 저해활성이 나타났다.

① 반복독성 : 시노몰구스(Cynomolgus)원숭이에게서의 39주 연구결과, 낮은 용량에서 프로게스테론 수용체 조절자 관련 자궁내막의 가역적 변화(PAEC)와 유사한 조직학적 변화가 나타났다.

② 생식독성 : 이 약의 약리기전으로 인해, 랫트, 토끼(1mg/kg 이상의 반복투여)에게 이 약을 투여시 배자치사효과를 보인다. 인간 배아에 대한 안전성은 확인되지 않았다.

생식독성연구는 랫트에서 진행되었으며, 사람투여용량과 동일한 용량범위 안에서 해당 랫트와 그 새끼들이 이 약으로 인하여 수태불능이 될 수 있다는 근거는 없었다.

③ 발암성 : 랫트와 마우스의 발암성시험결과, 이 약은 발암성을 유발하지 않았다