(주)종근당의 의약품 듀비에정0.5밀리그램(로베글리타존황산염) 상세정보및 약품식별 정보, 파란색의 원형 정제

- 메트포르민 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 이 약을 병용투여한다.

1) 이 약을 포함한 치아졸리딘디온(thiazolidinediones)계 약물은 일부 환자에서 울혈성심부전을 일으키거나 악화시킬 수 있으므로 의사의 주의하에 투여되어야 한다

2) 이 약으로 치료를 시작한 후에 심부전의 증상 및 징후(과도하고 급속한 체중변화, 호흡곤란, 부종 포함)에 대하여 환자를 주의 깊게 관찰하여야 한다. 이러한 증상 및 징후가 나타난다면 이를 평가하기 위하여 검사(예 : 심초음파, 흉부 x-ray, 심전도, 관련 혈액검사(NT-pro BNP) 등) 를 시행하고, 심부전은 현재의 표준치료 요법에 따라 관리되어야 하며, 이 약의 투여 중지가 고려되어야 한다.

3) 중증의 심부전환자(뉴욕심장학회(NYHA) 분류 3, 4 심장상태인 환자)는 이 약으로의 치료를 시작해서는 안된다. 증후성 심부전 환자에서 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

4) 심부전증 및 심장에 대한 다른 작용

이 약은 다른 치아졸리딘디온계 약물(thiazolidinediones)과 마찬가지로, 단독 또는 인슐린 등의 다른 항 당뇨병약물과 병용투여할 때 체액 저류를 일으킬 수 있다. 체액 저류는 심부전증을 유발하거나 악화시킬 수 있다. 환자들은 심부전증의 징후나 증상에 대하여 관찰 받아야 한다. (5. 일반적주의 중 환자를 위한 정보 참조). 이러한 증상 및 징후가 나타날 경우, 심부전은 현행 표준 치료법에 따라 관리되어야 한다. 또한 이 약의 투여 중단이 고려되어야 한다.

1) 이 약이나 이 약의 성분에 대하여 과민성이 알려진 환자

2) 중증의 심부전환자 또는 심부전 (뉴욕심장학회(NYHA) 분류 3, 4 심장상태인 환자)병력이 있는 환자

3) 간장애 환자

4) 중증 신장애 환자

5) 당뇨병성 케톤산증 환자, 당뇨병성 혼수 및 전 혼수, 제1형 당뇨병 환자

6) 수술 전후, 중증 감염증 환자, 중증 외상 환자

7) 정제에서 이 약이 유당을 함유하고 있으므로 갈락토스 불내성, Lapp 유당분해효소 결핍증 또는 글루코스-갈락토스 흡수장애 등 유전적인 문제가 있는 환자

1) 다른 경구용 혈당강하제와 병용투여되는 환자

2) 폐경전 여성

3) 부종이 있는 환자

4) New York Heart Association(NYHA) functional class I-II의 울혈성 심부전이 있는 환자에서의 임상경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

이 약에 대한 24주 위약대조 단독요법 임상시험 및 24주 활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험을 분석하였다.

단독요법 및 메트포르민 병용요법에서 이 약 0.5mg을 투여한 군에서 1% 이상의 빈도로 보고된 이상반응의 발현율 및 종류는 표1과 같다.

표1. 위약대조 단독요법 임상시험 및 활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험에서 이 약0.5mg을 투여한 군에서 1%이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

단독요법 52주 연장시험: 52주간 이 약을 단독 투여한 환자(n=64)에서 연장시험기간(24주~52주)동안 연구자의 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발생빈도가 2%이상에서 발현한 이상반응은 총 역류성식도염(2명, 3.13%), 치아질환(2명, 3.13%), 상기도감염(5명, 7.81%), 어지러움(2명, 3.13%), 고혈당증(2명, 3.13%)이 있었다.

활성대조약대조 메트포르민 병용요법 52주 연장시험: 52주간 메트포르민과 이 약 및 활성대조약을 병용투여한 환자에서 연장기간(24주~52주)동안 연구자의 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발생빈도가 2%이상에서 발현한 이상반응은 다음 표2과 같다.

표2. 활성약대조 메트포르민 병용요법 52주 임상시험에서 연장기간(24주~52주)동안 2%이상 발현한 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

이 약의 투여로 활력징후 또는 ECG에서 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다.

부종

24주 단독요법 임상시험에서 부종의 발현율은 위약 투여군 3.45 %(2명), 로베글리타존 0.5 mg 투여군 6.25 %(7명)였으며, 병용요법 임상시험에서는 피오글리타존 15 mg 투여군에서 1.60 %(2명), 로베글리타존 0.5 mg 투여군에서 3.91 %(5명)로 보고되었다. 부종이 나타난 환자는 대부분 경증~중등증로 보고되었다.

체중증가

이 약은 24주 단독요법 임상시험 및 병용요법 임상시험 기간 동안 체중과 관련한 이상반응은 보고 되지 않았다. 실시된 임상시험에서 전체 체중 변화를 살펴보면, 24주 단독요법 임상시험에서는 기저치 대비 위약 투여군은 약 0.63 kg 감소, 로베글리타존 0.5 mg 투여군은 약 0.89 kg이 증가 하였다.

24주 병용요법 임상시험에서는 기저치 대비 피오글리타존 15 mg 투여군 약 0.76 kg, 로베글리타존 0.5 mg 투여군 약 0.92 kg이 증가 하는 것으로 나타났다. 24주 병용요법 임상시험에서 피오글리타존 15 mg투여군과 로베글리타존 0.5mg 투여군 간의 체중증가에 대한 통계적 유의성은 없었다.

적혈구 이상

24주 단독요법 임상시험에서 이 약에서 빈혈은 2명(1.79%), 철결핍빈혈 1명(0.89%), 범혈구 감소증 1명(0.89%)이 발생하였으며, 병용요법 임상시험에서는 2명(1.56%)에서 빈혈이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계가 의심되는 것으로 평가된 것은 범혈구 감소증 1명(0.89%) 였다.

모든 적혈구 관련 이상반응들은 경증이었다.

저혈당

이 약은 24주 단독요법 임상시험에서 저혈당이 나타나지 않았다. 24주 병용요법에서는 로베글리타존 0.5 mg 투여군에서 1명(0.78%), 피오글리타존 15mg 투여군에서 3명(2.4%)이 보고되었다.

당뇨병 환자들은 활력징후, 신체검사, 임상실험실적검사(혈액검사, 혈청생화학검사, 뇨검사), 안과검사 등을 정기적으로 검사하고, 면밀히 관찰해야 한다.

1) 부종

24주 단독요법 임상시험에서 부종의 발현율은 위약 투여군 3.45 %, 로베글리타존 0.5 mg 투여군 6.25 %였으며, 병용요법 임상시험에서는 피오글리타존 15 mg 투여군에서 1.60 %, 로베글리타존 0.5 mg 투여군에서 3.91 %로 보고되었다. 부종이 나타난 환자는 대부분 경증~중등증였다.

이 약을 포함한 치아졸리딘디온(thiazolidinediones)계 약물들은 체액 저류를 유발할 수 있으며, 이는 울혈성 심부전을 유발하거나 악화시킬 수 있으므로, 울혈성 심부전이 있는 환자에서는 이 약을 주의하여 투여해야 한다. 이 약을 투여 받는 환자들은 울혈성 심부전의 증상 및 징후에 대해 정기적으로 모니터링 되어야 한다.

2) 체중 증가

이 약은 24주 단독요법에서 0.89kg 증가, 병용요법 임상시험에서 0.92kg이 증가하는 것으로 보고 되었다. 체중 증가의 기전은 명확하지 않지만, 체액 저류 및 지방 축적이 원인이 되는 것으로 추측하고 있다. 체중 증가가 있는 환자들은 체액 축적 및 과도한 부종, 울혈성 심부전과 같은 증상과 관련된 반응들을 평가해야 한다. 또한 식이 조절이 당뇨 치료의 한 방법이므로, 열량을 조절한 식이요법을 엄격하게 지키도록 교육해야 한다.

3) 혈액학

이 약을 24주 단독 요법 및 메트포르민 병용요법으로 투여받은 환자에게서 평균 Hemoglobin, Hematocrit 수치가 감소하는 경향을 나타냈다. 평균 감소는 Hemoglobin 단독요법 0.37g/dl 감소, 병용요법 0.54g/dl 감소, Hematocrit 단독요법 0.85% 감소, 병용요법 1.32% 감소를 나타냈다. 백혈구와 적혈구 수치도 약간 감소하였다.

4) 배란

다른 치아졸리딘디온계 약물(thiazolidinediones)은, 이 계열의 약을 복용한 몇몇 폐경전 무배란증 여성들에서 배란을 일으킬 수 있다고 보고하고 있다. 그 결과, 이러한 환자들은 이 약을 복용하는 동안 임신의 위험이 증가될 수 있다. 그러므로, 폐경전 여성들에게 적절한 피임법이 권장되어야 한다. 임상 시험에서는 이러한 가능성 있는 작용이 연구되지 않았기 때문에, 이에 대한 발생 빈도가 알려져 있지 않다.

5) 간장애 환자

정상 간기능 피험자와 비교하였을 때, 경증~중등도 간장애 환자(Child-Pugh A/B)의 로베글리타존 및 그 대사체의 약동학적 특성에서 유의한 변화는 관찰되지 않았으나, 간장애 환자에서의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

6) 간에 대한 작용

① 이 약을 24주 단독 요법으로 투여 받은 환자에게서 정상상한치의 2.5배 초과하는 ALT 증가 1명(0.89%)를 포함하여 총 ALT 증가 2명(1.79%) 및 AST 증가 2명(1.79%)이 보고 되었고, 24주 병용요법에서는 2명(1.56%)의 환자에서 지방간이 보고 되었다.

② 제2형 당뇨병 환자들은 지방간이나 우발적 울혈성 심부전을 동반한 심장 질환을 가지고 있을 수 있는데, 두 질환 모두 간 검사 이상을 유발할 수 있고 또한 간 질환의 다른 형태를 보일 수 있으며, 이 중 많은 형태는 치료되거나 관리될 수 있다. 따라서 이 약으로의 치료 시작 전에 간 검사 수치(혈청 ALT, AST, alkaline phosphatase 및 총 빌리루빈)를 구하여 환자를 평가하는 것이 권장된다. 간 검사 이상이 있는 환자의 경우 이 약 치료 시작 시 주의하여야 한다.

③ 피로, 식욕감퇴, 우측 상복부 불편감, 흑색뇨 또는 황달을 포함하는 간손상을 나타낼 수 있는 증상을 보고하는 환자들에서는 신속히 간 검사를 수행한다. 이러한 임상적 상황에서 환자가 간 검사 수치 이상(정상범위 상한치의 2.5배 이상인 ALT 또는 AST)을 나타내는 경우, 1주일 이내 간기능 검사를 반복실시한 후 결과가 동일하다면 이 약 중단 여부를 결정하여야 한다. 간 검사 수치 이상(정상범위 상한치의 3배 이상인 ALT)을 나타내는 경우, 이 약 치료를 중단하고 가능한 원인을 알아내기 위한 조사가 이루어져야 한다. 간 검사 이상에 대한 다른 원인이 없는 경우 이러한 환자들에서 이 약 투여를 재개해서는 안 된다.

다른 병인이 없고, 혈청 ALT 수치가 정상범위 상한치의 3배 이상이고, 혈청 총 빌리루빈 수치가 정상범위 상한치의 2배 이상인 환자는 중증 약물-유발 간 손상의 위험이 있으므로 이 약 투여를 재개해서는 안 된다. 혈청 ALT 또는 빌리루빈 수치가 덜 상승되어 있고 다른 사유가 있는 환자의 경우 주의하여 이 약으로의 치료를 사용할 수 있다.

7) 황반 부종

황반 부종이 피오글리타존 또는 다른 치아졸리딘디온계 약물을 투여 받고 있는 당뇨병 환자들에서 보고되었다. 일부 환자들은 시야 몽롱 또는 시력 감소를 나타냈으나, 다른 환자들은 정기적인 안과 검사에서 진단을 받았다. 대부분의 환자들은 황반 부종이 진단되었을 당시에 말초 부종을 나타냈다. 일부 환자들은 치아졸리딘디온계 약물 중단 후 황반 부종 증상이 개선되었다. 당뇨병 환자들은 현재의 표준 치료법에 따라 안과의사에 의한 정기적인 눈 검사를 받아야 한다. 어떤 종류의 시각 증상을 보고한 당뇨병 환자들은 환자의 복용약물 또는 다른 신체적 소견과 상관없이 신속하게 안과의사에게 진료를 받아야 한다.

8) 골절

다른 치아졸리딘디온계 약물의 장기간의 임상시험에서, 특히 여성 환자에게 골절 발생의 증가를 보였다. 여성 환자에서 관찰된 골절의 대부분은 상지 및 하지 원위부에서 발생하였다. 다른 치아졸리딘디온계 약물을 복용한 환자의 시판 후 조사에서 남성과 여성 모두에서 골절이 보고되었다. 이 약으로 장기간 치료 시, 골절 위험을 고려하여야 하며, 현재의 표준 치료법에 따라 뼈 건강 상태를 평가하고 유지하는 데 주의를 기울여야 한다.

9) 대혈관 합병증

이 약 또는 다른 당뇨병용제에 의해 대혈관 합병증의 위험이 감소하는지에 대한 임상시험은 이루어지지 않았다.

10) 실험실 검사

혈당 조절과 이 약에 대한 치료 반응을 모니터하기 위하여 정기적으로 공복시 혈당(FPG) 및 당화혈색소(HbA1C)측정이 수행되어야 한다. 모든 환자에서 이 약 요법을 시작하기 전에 간 효소 모니터링이 권장되며, 그 후에는 의사의 임상적 판단에 따라 정기적인 모니터링이 권장된다.

11) 환자를 위한 정보

환자들에게 식이요법 교육대로 준수할 것과 정기적으로 혈당 검사 및 당화혈색소 포도당화 헤모글로빈 검사를 받을 것을 교육하는 것이 중요하다. 열, 외상, 감염, 혹은 외과수술 같은 스트레스를 받는 기간 동안, 의학적 필요조건이 변할 수 있으므로, 환자에게 신속히 의사의 진찰을 받도록 상기시켜야 한다.

이 약 투여 기간 동안 보통과는 다른 신속한 체중의 증가나 부종을 경험한 환자, 또는 숨가쁨이나 심부전의 다른 증상들로 전개된 환자들은, 이러한 증상들을 즉시 자신들의 의사에게 보고하여야 한다.

치료 시작 전 및 정기적으로 이후에 의사의 임상적 판단에 따라서 간기능을 포함한 혈액검사를 실시할 것임을 환자에게 알려주어야 한다. 이유가 밝혀지지 않은 구역, 구토, 복통, 피로, 식욕부진, 어두운 소변, 어지러움증에 대하여 즉시 의사의 진찰을 받도록 환자에게 충고하여야 한다.

환자에게 이 약을 1일 1회 복용하라고 알려주어야 한다. 이 약은 식사와 함께 혹은 식사를 하지 않고 복용할 수 있다. 만약 하루에 1회 복용량을 걸렀을 경우에는 다음 날 2배를 복용하면 안 된다.

인슐린이나 경구 혈당강하제와 병용투여할 경우, 저혈당증의 위험, 그 증상과 처치법, 그 증상으로 전개하기 쉬운 조건 등을 환자와 그 가족 구성원들에게 설명하여야 한다.

다른 치아졸리딘디온계 약물(thiazolidinediones)과 마찬가지로, 이 약의 요법이 몇몇 폐경전 무배란성 여성에게 배란을 일으킬 수 있다. 그 결과, 이러한 환자들은 이 약을 복용하는 동안 임신의 위험이 증가할 수 있다. 그러므로, 폐경전 여성들에게 적절한 피임법이 권장되어야 한다. 이러한 가능한 작용이 임상시험에서 연구되지 않았기 때문에, 이에 대한 발생 빈도는 알려지지 않았다.

1) 이 약은 in vitro 약물대사시험에서 임상적으로 관련 있는 용량에서 p450 효소를 억제하지 않았으며 CYP 2C19, 2D6, 3A4에 의해 대사됨을 확인하였다. 이 약은 in vitro 약물대사연구에서 CYP2C19, 2D6 효소의 기질로 확인되어 플루코나졸, 아미오다론과 같은 CYP2C19 억제제 및 퀴니딘, 파록세틴과 같은 CYP2D6 억제제의 존재 하에서 이 약의 혈중 농도가 증가될 수 있다.

2) 건강한 지원자들을 대상으로 다음 약물들과 이 약의 상호작용을 확인한 결과는 다음과 같다.

① 메트포르민

이 약 0.5mg을 5일간 투여, 메트포르민 1000 mg을 5일간 투여, 두 약을 병용하여 5일간 투여, 이 세 가지 투여 방법의 순서를 무작위 배정하여 순차적으로 복용하였을 때, 두 약물의 약동학적 특성에는 영향이 없었다.

② 글리메피리드

이 약 0.5mg과 글리메피리드 4 mg 의 약물상호작용 임상시험 결과에서, 이 약은 글리메피리드의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.

③ 암로디핀

이 약의 주 대사효소 중 하나인 CYP3A4의 substrate인 암로디핀 10 mg과 이 약 0.5mg을 단독 또는 병용투여했을 때. 두 약물은 서로 약동학적 특성에 유의한 영향을 미치지 않았다.

④ 케토코나졸

이 약의 주 대사효소 중 하나인 CYP3A4의 저해제인 케토코나졸 200 mg을 단독투여 또는 이 약과 병용투여한 결과, 이 약의 단독 투여에 대한 병용투여의 C_max의 기하평균비가 1.0227(90% CI 0.9710~1.0771)로 유사했고, AUC_0→48h와 AUC_0→inf 는 각각 1.3345(90% CI 1.2410~1.4351), 1.3320(90% CI 1.2338~1.4380)으로 대사저해제인 케토코나졸이 이 약의 노출정도를 약 33% 증가시키는 것으로 나타났다.

⑤ 와파린

이 약 0.5mg과 와파린 25mg을 병용 투여했을 때, 두 약물은 서로 약동학적 특성에 영향을 미치지 않았다.

⑥ 시타글립틴

이 약 0.5mg과 시타글립틴 100mg을 병용 투여했을 때, 두 약물은 서로 약동학적 특성에 유의한 영향을 미치지 않았다.

⑦ 엠파글리플로진

이 약 0.5mg과 엠파글리플로진 25mg을 병용 투여했을 때, 두 약물은 서로 약동학적 특성에 영향을 미치지 않았다.

1) 임부에 대한 투여

① 임부를 대상으로 한 적절한 임상시험 결과는 없으므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다.

② 이 약은 기관형성기 동안 랫드에서 0.8 mg/kg까지, 토끼는 90 mg/kg까지 투여했을 때 최기형성은 없었다.(인체 1일 투여량 0.5mg 대비 각각 35.8배, 57배) 랫드 배자독성은 (태자 사망수, 착상후 배자 사망률 증가, 태자 체중감소) 0.2 mg/kg (사람에게 0.5 mg/일 투여 시 AUC의 11.2배) 이상에서 관찰되었고, 토끼 배자 독성은(태자 체중, 생존 태자수 감소, 배자 흡수수, 배자 사망률 증가) 15 mg/kg(사람에게 0.5mg/일 투여 시 AUC의 10.9배) 이상에서 관찰되었다. 랫드의 배태자독성의 무독성량(NOAEL)은 0.05 mg/kg (사람에게 0.5mg/일 투여 시 AUC의 1.3배) 및 토끼 배태자독성의 무독성량(NOAEL)은 2.5 mg/kg (사람에게 0.5mg/일 투여 시 AUC의 1.25배) 이다.

랫드 출생 전, 후 발생 및 모체기능시험에서 0.2 mg/kg (사람에게 0.5mg/일 투여 시 AUC의 11.2배)에서 사산자 수 증가, 산자수, 착상수 중 생존자 비율 감소가 관찰되었다. 차세대 시험군은 0.05 mg/kg (사람 AUC의 2.62배)에서 체중이 감소하였고, 0.1 mg/kg (사람 AUC의 6.18배)에서 심장중량 증가, 형태분화의 지연 관찰되었다. 모동물 및 차세대 동물의 무독성량(NOAEL)은 0.05 mg/kg (사람에게 0.5mg/일 투여 시 AUC의 2.62배) 이하이다.

2) 수유부에 대한 투여

이약은 사람 모유에 분비되는지 알려지지 않았다. 이 약은 랫드에서 유즙으로 분비되는 것으로 보고되었으므로 수유부에는 투여하지 않는다.

이 약의 안전성과 유효성은 소아 환자에서 확립되지 않았다.

제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한, 이 약의 임상시험에서 안전성 분석 대상인 총 634명의 환자 중 133명의 환자가 65세 이상이었다. 65세 이상인 환자들과 이하인 환자들 간의 안전성 면에서 유의한 차이는 발견되지 않았다.

고령자는 일반적으로 간장, 신장 기능 등 생리기능이 저하되어 있으므로, 환자의 상태를 관찰하여 신중히 투여여하여야 한다.

사람에서의 과량 투여에 대한 자료는 제한적이다. 건강한 남성에서의 임상시험에서, 이 약은 7일동안 4mg까지 경구 투여되었고 내약성은 양호하였다. 이 약은 8mg까지 단회투여된 경험이 있다.

과량 투여 시, 환자의 임상 상태에 따라 적절한 보조적 처치를 한다. 이 약은 단백 결합률이 높으므로 혈액 투석으로 제거되지 않는다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.

1) 발암성

2년간 발암성 시험 결과 마우스에서 6 mg/kg/일까지(사람에게 0.5 mg/일 투여시 AUC의 65.2배) 경구투여 하였을 때 마우스에서 발암성이 없었다. 랫드 수컷에 0.24mg/kg/일(임상용량 AUC 대비 3.25배)까지 투여 시 종양성병변은 관찰되지 않았으나, 암컷 0.12 mg/kg/일(임상용량 AUC 대비 7.5배) 투여군에서 피하 및 복강에서 지방육종이 관찰되었다. 랫드 암컷에서 종양이 발생하지 않은 용량은 0.06mg/kg/일(임상용량 몇 대비 3.72배)이었다.

2) 유전독성

복귀돌연변이 시험, 염색체 이상시험, 마우스 소핵시험등과 같은 유전독성연구에서 변이원성이 나타나지 않았다.

3) 반복투여독성

이 약을 26주 동안 경구 투여한 랫드에서 수컷 1mg/kg/일(임상용량 대비 13.5배), 암컷 0.06mg/kg/일 투여군(임상용량 대비 3.74배)에서 심근의 미만성 비대가 관찰되었다. 모든 용량에서 대동맥 주위에 지방침착, 갈색지방 비대 및 과형성, 골수지방성위축이 나타났다. 무독성량(NOAEL)은 수컷은 0.12mg/kg/일, 암컷은 0.03mg/kg/일로 임상용량 대비 1.67배, 3.74배 이하이다.

원숭이에 대한 52주간의 연구에서 0.8mg/kg/일(임상용량 대비 7.54배) 경구 투여군에서 심장중량의 증가. 심근세포 비대가 나타났다. 무독성량(NOAEL)은 0.2mg/kg/일로 임상용량 대비 2.1배의 안전역을 나타냈다.