(주)한국얀센의 의약품 컴플레라정 상세정보및 약품식별 정보, 자주색의 장방형의 필름 코팅 정제

이 약의 권장용량은 1일 1회, 1회 1정이며 음식과 함께 복용한다.

용량 조절이 필요한 경우, 릴피비린, 엠트리시타빈 및 테노포비르디소프록실푸마르산염 개별 정제를 사용하여야 한다.

환자가 이 약의 복용 시간을 잊은 지 12시간 이내인 경우 가능한 신속하게 이 약을 음식과 함께 복용하고, 다음 예정된 복용시간(정기적)에 이 약을 복용한다. 이 약의 복용을 잊은 지 12시간이 지난 경우라면 복용하지 못한 용량을 복용하지 말고 정기적인 투약 일정을 지켜 다음번 복용시간에 이 약을 복용하도록 한다.

크레아티닌 청소율 50 mL/min 미만인 중등증 또는 중증의 신장애 환자에 이 약을 투여하는 것은 추천되지 않는다. 이 경우 엠트리시타빈 및 테노포비르디소프록실푸마르산염의 용량 조절이 필요하나, 이 약은 고정용량복합제로서 개별 성분에 대한 투여간격 조절이 불가능하므로 위와 같은 환자는 투여를 중단한다.

1) 유산증/지방증을 동반한 중증의 간비대증

뉴클레오사이드로 치료한 환자에서 주로 간지방증과 관련된 유산증이 보고되었다. 초기 증상(고젖산혈증 증상)은 양성 소화 증상(구역, 구토 및 복통), 비특이적 권태감, 식욕 저하, 체중 감소, 호흡기 증상(빠른 및/또는 깊은 숨) 또는 신경계 증상(모터 약화 포함)을 포함한다. 유산증은 사망률이 높으며, 췌장염, 간부전 또는 신부전과 관련이 있을 수 있다. 유산증은 일반적으로 치료 시작 후 몇 달에서 수개월 후 나타난다.

고젖산혈증, 대사증/유산증, 지방증 진행 또는 간효소의 빠른 증가 등의 증상이 나타난 환자에 대해서는 뉴클레오사이드 유사체 치료를 중단해야 한다.

간비대, 간염 또는 긴질환이나 간지방증에 위험요소(특정 약물이나 알코올)가 있는 환자(특히 비만인 여성 환자)를 뉴클레오사이드 유사체로 치료시 주의해야 한다. HCV 동시 감염환자 및 알파 인터페론과 리바비린으로 치료를 받은 환자는 특히 그 위험이 높다. 위험요소가 많은 환자들은 면밀히 관찰해야 한다.

2) 우울장애

중증 우울장애(우울한 기분, 우울증, 불쾌감, 주요 우울증, 기분 변화, 부정적 사고, 자살시도, 자살관념)가 보고되었다. 중증 우울장애의 경우 즉각적인 의학적 평가를 권장한다.

1) 엠트리시타빈, 릴피비린, 테노포비르디소프록실푸마르산염 및 이 약의 구성성분에 대하여 과민증이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자

3) CYP3A 유도 또는 위장 pH 증가로 인해 릴피비린의 혈중 농도를 낮춰, 이 약의 치료효과를 감소시킬 수 있는 다음과 같은 약물을 복용하고 있는 환자

- 항경련제 : 카바마제핀, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인

- 항마이코박테리아제：리팜피신, 리파펜틴

- Proton pump 저해제 : 오메프라졸, 에스오메프라졸, 란소프라졸, 덱스란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸

- 글루코코르티코이드제 : 1회 투여를 제외한 전신 덱사메타손 투여

- St John's wort(제절초)(Hypericum perforatum)

1) 이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

1) 임상시험에서 나타난 이상반응

다른 항레트로바이러스제와 병용한 릴피비린의 안전성 평가는 이전에 항레트로바이러스 치료를 받지 않았던 HIV-1 감염 성인 환자를 대상으로 한 제3상 시험 TMC278‑C209 (ECHO) 및 TMC278‑C215 (THRIVE)에 참여한 1,368명의 96주 통합 자료를 기반으로 하며 이 중 686명이 릴피비린(25mg q.d.)을 투여받았다. 대부분 환자(550 명)가 엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염을 병용하였다. 682명이 대조군으로 에파비렌즈를 투여받았으며 이 중 546명이 엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염을 병용하였다. 릴피비린 투여군과 에파비렌즈투여군에서 환자들의 노출기간 중앙값은 각각 104.3주와 104.1주였다.

엠트리시타빈 및 테노포비르디소프록실푸마르산염의 안전성 프로파일은 다른 임상에서 각 성분을 단일제로 다른 항레트로바이러스제와 병용한 임상과 일치한다.

테노포비르디소프록실푸마르산염으로 치료한 환자에서 골절을 유발할 수 있는 뼈 이상으로 이어진 신장애, 신부전 및 판코니 증후군을 포함한 근위세뇨관병증이 드물게 보고되었다. 따라서 이 약을 복용하는 환자는 신기능 모니터링을 하는 것이 추천된다.

엠트리시타빈 및 테노포비르디소프록실푸마르산염과 관련된 유산증, 지방증을 동반하는 중증 간비대 및 지방이영양증이 보고되었다.

HIV 및 HBV 동시 감염된 환자에서 이 약의 투여를 중단하는 경우 중증의 급성 간염 악화가 일어날 수 있다.

릴피비린 또는 에파비렌즈와 엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염의 병용한 환자에서 96주째 나타난 이상반응 중 2% 이상에서 발생한 중증도가 2등급 이상인 이상약물반응은 표1과 같다.

표1. TMC278‑C209 (ECHO) 및 TMC278‑C215 (THRIVE)에서 릴피비린 또는 에파비렌즈와 엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염과 병용한 환자의 2%이상에서 발생한 중증도가 2등급 이상인 이상약물반응

*우울장애는 우울한 기분, 우울, 불쾌, 주우울증, 기분변화, 부정적 사고, 자살시도, 자살충동 포함함.

48주와 96주 사이의 제3상 ECHO 및 THRIVE시험의 성인 환자들에서 확인된 추가적 이상약물반응 용어는 없었다.

릴피비린 또는 에파비렌즈와 엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염와 병용한 환자에서 이상반응으로 치료를 중단한 환자의 비율은 각각 2% 및 5%였다. 치료를 중단한 가장 흔한 이상반응은 정신장애로 각각 1.6% 및 2.2%였고 발진으로 치료를 중단한 환자 비율은 각각 0.2% 및 1.8%였다.

릴피비린 : 제 3상 대조군 시험 ECHO와 THRIVE의 96주 동안, 릴피비린 투여군(686명)에서 중증도가 2등급 이상인 발생빈도가 2%이하인 약물이상반응은 식욕감소, 비정상적인 꿈, 수면장애, 우울한 기분, 어지러움, 졸음, 오심, 복통, 구토, 복부불편감, 피로 등이었다.

엠트리시타빈 및 테노포비르디소프록실푸마르산염 : 이전에 항레트로바이러스 치료경험이 없는 HIV-1 감염 환자 대상 엠트리시타빈 및 테노포비르디소프록실푸마르산염과 다른 항레트로바이러스제와 병용한 3상 임상시험에서 나타난 가장 흔한 이상반응(증상의 중등도와 상관없이 환자의 10% 이상에서 발생한 이상반응)은 설사, 구토, 피로, 두통, 현기증, 우울증, 불면증, 비정상적인 꿈 및 발진이었다. 치료 경험이 있거나 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 환자에서 엠트리시타빈 또는 테노포비르를 다른 항레트로바이러스제와 병용한 환자의 5% 이상에게 발생한 이상반응은 불안증, 관절통, 기침 증가, 소화불량, 발열, 근육통, 통증, 복통, 요통, 감각이상, 말초 신경병증(말초 신경염 및 신경 장애 포함), 폐렴, 코인두염, 부비동염, 상기도감염 및 비염 등이 있다. 피부 탈색은 손바닥이나 발바닥에 과색소침착으로 나타나며 일반적으로 경증이며 자각 증상이 없었다. 이러한 반응의 기전 및 임상적 특이성은 알려지지 않았다.

2) 시판 후 조사

릴피비린

: 신장 및 비뇨기계 장애 : 신증후군

테노포비르디소프록실푸마르산염

: 테노포비르가 승인된 후 사용하는 동안 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. 엠트리시타빈이 승인된 후 사용하는 동안 확인된 추가 이상반응은 없다. 시판 후 반응은 불명확한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 확실하게 발생율을 예측하거나 약물 노출에 대한 인과 관계를 입증하지 않는다.

면역계 장애

- 알레르기 반응(혈관부종 포함)

대사 및 영양 장애

- 유산증, 저칼륨증, 저인산혈증

호흡계, 흉부 및 종격 장애

- 호흡곤란

위장 장애

- 췌장염, 아밀라아제 증가, 복통

간담낭 장애

- 간지방증, 간염, 간 효소 증가(가장 일반적으로 AST 및 ALT 감마 GT)

피부 및 피하 조직 장애

- 발진

근골격계 및 결합 조직 장애

- 횡문근 융해증, 골연화증(골통으로 나타나며, 골절을 유발할 수 있음), 근육 약화, 근질환

신장 및 비뇨기 장애

- 급성 신부전, 신부전, 급성 세뇨관 괴사, 판코니 증후군, 근위 세뇨관증, 간질성 신염(급성인 경우 포함), 신장성 요붕증, 신부전, 크레아티닌 증가, 단백뇨, 다뇨증

일반 장애 및 투약 부위 병태

- 무력증

상기 나열된 이상반응에서 횡문근 융해증, 골연화증, 저칼륨증, 근육 약화, 근질환, 저인산혈증과 같은 이상반응은 근위 신장 세뇨관증의 결과로 발생할 수 있다.

이 약의 시판 후 경험

이 약이 승인된 후 사용하는 동안 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. 시판 후 반응은 불명확한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 확실하게 발생률을 예측할 수 없다.

대사 및 영양 장애

- 체중 증가

피부 및 피하 조직 장애

- 발열을 동반한 발진, 물집, 결막염, 혈관 부종, 간기능검사 수치 증가 및/또는 호산구증가증을 포함하는 전신 증상을 동반한 중증의 피부반응이 보고되었다.

검사수치 이상

○ 지방: 이전에 항레트로바이러스제로 치료받지 않은 환자를 대상으로 한 3상 임상시험 C209 및 C215의 96주 결과를 통합한 안전성 자료에서 릴피비린군의 베이스라인으로부터의 평균변화를 보면, 공복기 총 콜레스테롤 5 mg/dL, 공복기 HDL 콜레스테롤 4 mg/dL, 공복기 LDL 콜레스테롤 1 mg/dL, 공복기 중성지방 -7 mg/dL이었다.

○ 크레아티닌: 3상 임상시험 C209 및 C215에서 96주 동안 릴피비린으로 치료한 환자에서 혈청 크레아티닌 증가 및 eGFR 감소가 나타났으며 대부분 첫 4주 이내에 나타났다. 96주 동안 릴피비린으로 치료한 그룹에서 평균 변화는 크레아티닌 0.1 mg/dL (범위: -0.3 ~ 0.6 mg/dL), eGFR -13.3 mL/min/1.73m² (범위: -63.7 ~ 40.1 mL/min/1.73m²) 이었다. 이 변화는 실제 사구체 여과율을 반영하지 않으므로 임상적으로 유의한 변화라고 할 수 없다. 경증 또는 중등증의 신장애가 있는 환자들에서 혈장 크레아티닌 증가는 정상적인 신기능을 가진 환자와 유사했다.

○ 코르티솔: 3상 임상시험 C209 및 C215의 96주 결과를 통합한 자료에서 릴피비린군의 베이스라인으로부터의 평균변화를 보면, 기저 코르티솔 수치의 평균변화는 릴피비린군에서 -19.1 (-30.85; -7.37) nmol/L, 에파비렌즈군에서 -0.6(-13.29; 12.17) nmol/L였다. 96주째 부신피질자극 코르티솔 수치는 에파비렌즈군(+54.1±7.24nmol/L)보다 릴피비린군(+18.4±8.36nmol/L)에서 더 낮게 나타났다. 96주째 릴피비린군에서의 기저 및 부신피질자극 호르몬에 의해 분비된 코르티솔(ACTH-stimulated cortisol) 수치는 정상 범위이다. 부신 안전성 파라미터의 이러한 변화들은 임상적으로 유의하지 않다. 부신 또는 생식샘 기능장애의 임상적 증상이나 징후가 나타난 성인 환자는 없었다.

기타 이상반응

○ 지방, 지방이상증, 및 대사장애: 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 인슐린내성, 고혈당증, 고젖산혈증 등의 대사장애는 항레트로바이러스제 병용치료와 관련이 있다.

○ 면역 재구성 증후군: 항레트로바이러스제 병용치료 초기에 심각하게 면역이 결핍된 HIV 감염환자에서 무증상 혹은 잔여 기회감염 대한 염증반응이 일어날 수 있다. 그레이브스병과 같은 자가면역질환도 보고된 바 있다. 이러한 증상은 치료 시작 후 수개월 후 나타나는 등 발현 시점이 다양했다.

○ 골괴사: 일반적으로 알려진 위험요소를 가지고 있거나 HIV 감염이 진행되었거나 항레트로바이러스제 병용치료에 장기간 노출된 환자에서 골괴사가 보고되었다. 빈도는 알려지지 않았다.

○ HIV-1과 HBV(만성 B형간염 바이러스) 또는 HCV(C형간염 바이러스) 동시감염 환자: HIV/HBV 또는 HIV/HCV 동시 감염된 환자에서의 이상반응 양상은 HBV/HCV 감염이 없는 HIV-1 환자와 비슷했다. 하지만 두 질환 동시 감염 환자의 경우 AST 및 ALT 상승이 더욱 빈번하게 나타났다.

※ 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 테노포비르디소프록실 단일제, 경구제의 재심사를 위하여 6년 동안 746명의 만성 B형 간염 대상자를 대상으로 실시한 시판후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 11.66%(87/746명, 225건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

1) 바이러스학적 부전 및 내성

이전에 다른 항레트로바이러스제 투여 중 바이러스학적 부전이 온 환자에서 이 약을 평가한 바 없다. 이전에 비뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제 치료 후 부전이 온 환자에서 이 약을 투여할 근거는 충분하지 않다. 이 약 치료 전, 내성 시험 및/또는 치료 부전 경험 관련 사항이 고려되어야 한다.

엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염 + 릴피비린을 96주간 투여한 제 3 상 임상시험 C209 및 C215 결과를 통합 분석한 결과, 기저상태의 바이러스 부하가 100,000 HIV-1 RNA copies/mL 이하인 환자(부전 확률: 릴피비린 병용시 5.9%, 에파비렌즈 병용시 2.4%)와 비교하여 100,000 HIV-1 RNA copies/mL를 초과 환자(부전 확률: 릴피비린 병용시 17.6%, 에파비렌즈 병용시 7.6%)의 바이러스학적 부전 확률이 더 큰 것으로 나타났다. 엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염을 릴피비린 병용한 환자 중 바이러스학적 부전 환자 비율을 48주째 9.5%, 96주째 11.5%였으며, 에파비렌즈와 병용 환자는 각 4.2% 및 5.1%였다. 두 군 모두 48주째와 96주째 결과 간에 통계적으로 유의한 차이는 나타나지 않았다.

기저상태의 바이러스 부하가 100,000 HIV-1 RNA copies/mL를 초과하는 환자 중 치료 부전 환자는 비뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제(NNRTI)에 대한 치료관련 내성이 생길 확률도 더 큰 것으로 나타났다. 에파비렌즈 치료 부전 환자에 비해 더 많은 릴피비린 치료 부전 환자에서 라미부딘/엠트리시타빈 관련 내성이 나타났다.

2) 심혈관질환

치료용량 이상으로 (1일 1회 75mg 및 1일 1회 300mg) 릴피비린을 투여하는 경우 심전도 QTc 간격이 연장되는 것으로 나타난 바 있다. 릴피비린을 권장용량인 1일 1회 25mg 투여하는 경우 QTc 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 다형성심실빈맥(Torsade de Pointes)을 일으킬 위험이 있는 약물과 이 약을 병용시 주의해야 한다.

3) 신장애

이 약은 중등증 또는 중증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 50mL/min 미만)에게 추천되지 않는다. 중등증 또는 중증의 신장애 환자는 엠트리시타빈 및 테노포비르디소프록실푸마르산염의 투여 주기를 조절할 필요가 있다.

이 약은 신독성 약제를 최근에 투여 했거나 복용 중인 환자에게 투여해서는 안 된다. 만약 신독성 약제와 병용 투여가 필요한 경우 신기능을 매 주 모니터링 해야 한다.

임상에서 테노포비르 디소프록실푸마르산염 투여 시 신부전, 신장애, 크레아티닌 수치 증가, 저인산혈증 및 판코니증후군을 포함하는 근위세뇨관병증이 보고된 바 있다.

이 약을 복용하는 모든 환자는 치료 전에 크레아티닌 청소율을 계산하는 것이 추천된다. 또한 투여 첫 1년 동안은 매 4주마다, 그 이후에는 3개월마다 신기능(크레아티닌 청소율 및 혈장 인산)을 모니터링 하는 것이 추천된다.

이전에 아데포비르 디피복실 투여 중에 신장애가 나타났던 환자를 포함하여, 신장애 위험인자를 가진 환자들은 신기능을 더 자주 모니터링 해야 한다.

만약 이 약을 복용하는 환자의 혈장 인산이 1.5 mg/dL(0.48 mmol/L) 미만이거나 크레아티닌 청소율이 50mL/min 미만으로 감소하는 경우, 일주일 이내 신기능을 재평가 하기 위해 혈 중 당/칼륨 및 뇨 중 당 농도 등을 측정해야 한다.

이 약은 복합제로 구성 성분의 투여 간격을 따로 조절할 수 없기 때문에, 크레아티닌 청소율이 50mL/min 미만으로 감소하거나 혈장 인산이 1.0 mg/dL(0.32 mmol/L)로 감소하는 경우 이 약의 투여를 중지해야 한다.

4) 뼈에 미치는 영향

3상 임상시험 C209 및 C215의 하위 연구로 시행한 이중 에너지 X-ray 흡수계(DEXA) 연구에서 48주째 및 96주째 대조군 대비 릴피비린이 골밀도(BMD) 및 골무기질 함량(BMC)에 미치는 영향을 조사했다. 그 결과, 48주 및 96주째 릴피비린과 대조군 모두에서 통계적으로 유의한 BMD 및 BMC 감소가 비슷한 양상으로 나타났다. 릴피비린군과 대조군간 차이가 없었으며, 전체 환자군과 테노포비르디소프록실푸마르산염 포함 요법으로 치료한 환자군간 차이도 없었다.

이전에 항레트로바이러스 치료경험이 없는 환자 대상의 테노포비르디소프록실푸마르산염+스타부딘을 라미부딘 및 에파비렌즈와 병용한 144주 임상시험에서 두 치료군 모두에서 엉덩이 및 척추 BMD에 작은 감소가 관찰됐다. 144주째 테노포비르디소프록실푸마르산염 치료군에서 척추 BMD 감소는 유의적으로 크게 나타났으며, 96주째까지 엉덩이 BMD 감소도 더 크게 나타났다. 하지만 144주에 걸쳐 임상적으로 유의한 골이상을 초래한다거나 골절의 위험이 증가한다는 증거는 나타나지 않았다.

골절을 유발할 수 있는 골 이상은 근위 신장 세뇨관증과 관련이 있을 수 있다. 골 이상이 의심되는 경우 적절한 진찰을 받도록 해야 한다.

5) HIV-1와 HBV 또는 HCV 동시 감염 환자

항레트로바이러스 치료를 받은 만성 HBV 또는 HCV 감염 환자는 잠재적으로 치명적이거나 중증의 간 관련 이상반응에 대한 위험이 더 크다. 따라서 이러한 동시감염 환자의 HIV 감염 치료를 효과적으로 관리하기 위해서는 현재의 HIV 치료 가이드라인에 따라 치료해야 한다.

HBV 또는 HCV 항바이러스제와 병용 치료할 경우, 각 의약품의 주의사항을 참고해야 한다.

이 약은 만성 HBV 감염 환자에서 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다. 엠트리시타빈 및 테노포비르 개별 및 병용요법은 약력학 시험에서 HBV에 대한 활성을 보였다.

HBV와 HIV에 동시 감염되고 이 약의 성분 중 일부인 엠트리시타빈 또는 테노포비르디소프록실푸마르산염 투여를 중단한 환자에서 B형간염의 중증 급성 악화가 보고된 바 있다. HIV-1과 HBV에 동시 감염된 환자는 이 약 치료를 중단한 후 수개월 이상 임상적 또는 실험실적 추적 검사를 통해 면밀히 모니터링 되어야 한다. 결과가 괜찮으면 B형간염 치료를 다시 시작할 수 있다. 간질환 또는 간경변이 진행된 환자는 치료 중단 후 간염악화로 인한 간장 대상부전이 올 수 있기 때문에 B형간염 치료를 중단하는 것은 바람직하지 않다.

6) 지방이상증

항레트로바이러스제 병용요법은 HIV 감염환자의 체내 지방을 재분포 한다. 이러한 반응이 장기간 지속되는 경우 그 결과는 알려지지 않았으며, 기전에 대한 이해도 완전하지 않다. 내장 지방종증과 단백효소저해제간, 지방위축증과 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제간의 관련성은 아직 가설에 불가하다. 고령의 나이와 같은 개인적인 요소 및 항레트로바이러스제의 장기간 치료나 관련된 대사 방해와 같은 약물 관련 요소가 지방이상증의 위험을 높이는 것으로 알려져 있다. 임상 검사시 지방 재분배 관련 물리적 증후를 평가해야 한다. 공복시 혈장 지방 및 혈당 수치 또한 함께 고려되어야 한다. 지방 장애는 임상적으로 적절히 관리되어야 한다.

7) 미토콘드리아 장애

뉴클레오사이드 및 뉴클레오티드 유사체는 in vitro 및 in vivo에서 다양한 정도로 미토콘드리아에 손상을 입히는 것으로 나타났다. 자궁내 및/또는 출생 후 뉴클레오사이드 유사체에 노출된 적이 있는 HIV 음성 유아에서 미토콘드리아 장애가 보고되었다. 보고된 주요 이상반응은 혈액학적 장애(빈혈, 호중성백혈구감소증)와 대사장애(고젖산혈증, 고리파아제혈증)였으며 주로 일과성으로 나타났다. 때로 뒤늦게 발현 신경계 장애(근육긴장항진증, 경련, 이상행동)가 보고되었는데, 증상이 일시적인지 영구적인지는 알려지지 않았다. 자궁내 뉴클레오사이드 및 뉴클레오티드 유사체에 노출된 소아는 HIV 음성이라 하더라도 잠재적인 미토콘드리아 장애와 관련된 증상이나 증후가 나타나는지 면밀히 조사해야 한다.

8) 면역 재구성 증후군

이 약을 포함하여 항레트로바이러스 병용 치료를 받는 환자에게서 면역 재구성 증후군이 보고되었다. 항레트로바이러스 병용 치료 초기 단계에서 면역계가 반응하는 환자는 무증상 또는 잔류성 기회감염(조류형 결핵균 감염, 거대세포바이러스, 주폐포자충 폐렴, 또는 결핵 등)에 대한 염증으로 발전할 수 있으며, 추가적인 평가 및 치료가 필요할 수 있다. 또한 면역 재구성이 진행되는 동안 자가면역질환(그레이브스병, 다발성근염, 길랑바레증후군 등)이 보고되었다. 그러나, 발병 시기는 다양하며, 치료 시작 후 몇 달 뒤에 발생할 수도 있다.

9) 골괴사

다양한 병인(코르티코스테로이드 사용, 음주, 중증 면역억제, 높은 BMI 등)에 의해 발생하나 특히 골괴사가 특히 HIV가 진행되었거나 항레트로바이러스제 병용치료에 장기간 노출된 환자에서 주로 보고되었다. 관절통, 관절경직 또는 움직임이 어려운 경우 의사와 상의해야 한다.

이 약이 엠트리시타빈, 릴피비린, 테노포비르디소프록실푸마르산염를 포함하므로, 이 세 성분과 상호작용이 있는 약물은 이 약과도 상호작용이 있을 수 있다. 각 성분의 상호작용 연구는 모두 성인을 대상으로 하였다.

릴피비린은 주로 CYP3A 효소에 의해 대사되므로, 이 효소를 억제하거나 유도하는 약물은 릴피비린의 대사에 영향을 미칠 수 있다.

병용 금기 약물

○ CYP3A 효소를 유도하는 약물을 이 약과 병용하면 혈장 릴피비린이 감소하므로, 이 약의 치료 효과가 잠재적으로 감소될 수 있다.

○ 이 약을 Proton pump 저해제(PPI)와 병용 시 위장 내 산도가 증가하여 혈장 릴피비린의 감소되므로 이 약의 치료효과가 잠재적으로 감소될 수 있다.

병용이 추천되지 않는 약물

○ 이 약은 엠트리시타빈이나 테노포비르디소프록실푸마르산염, 테노포비르알라페나미드를 함유하는 다른 약물과 사용해서는 안 된다. 또한 리파부틴 병용으로 인해 용량조절이 필요한 경우를 제외하고는 릴피비린 함유 제제와 병용해서도 안 된다.

○ 이 약은 엠트리시타빈을 함유하므로, 라미부딘과 같은 시티딘 유사체와 병용해서는 안 된다. 또한 아데포비르디피복실과도 병용해서는 안 된다.

○ 디다노신: 이 약을 디다노신과 병용 시, 디다노신의 전신 노출이 40-60% 증가할 수 있고 이에 따라 디다노신 관련 이상반응의 위험이 증가되므로 두 약을 병용하는 것은 추천되지 않는다. 치명적인 사례를 포함한 췌장염 및 유산증이 드물게 보고되었다.

○ 신배설 약물: 엠트리시타빈과 테노포비르는 주로 신배설 되므로, 신장 기능을 감소시키거나 능동적 세뇨관분비와 경쟁하는 약물(예, 시도포비르)과 이 약을 병용할 경우, 엠트리시타빈, 테노포비르 및/또는 병용 약물의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다.

○ 신독성 약물을 최근 복용한 적이 있거나 복용 중인 환자는 이 약의 사용을 피해야 한다. 신독성 약물의 예로는 아미노글리코시드, 암포테리신 B, 포스카르네트, 간시클로비르, 펜타미딘, 반코마이신, 시도포비르 또는 인터류켄-2 (알데스류킨) 등이 있다.

○ 이 약을 다른 비뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제(NNRTI)와 병용하는 것은 추천되지 않는다.

병용시 주의해야 하는 약물

○ CYP450 저해제: 이 약을 CYP3A 효소 저해제와 병용시 릴피비린의 혈장 농도가 증가된 바 있다.

○ QT 연장 약물: 다형성심실빈맥(Torsade de Pointes)을 일으킬 위험이 있는 약물과 이 약을 병용시 주의해야 한다. 릴피비린과 심전도의 QTc간격을 연장하는 약물 간 약력학적 상호작용 가능성에 대해 이용 가능한 정보는 제한적이다. 건강한 대상자에서, 치료용량 이상으로 (1일 1회 75mg, 1일 1회 300mg) 릴피비린을 투여하는 경우 심전도 QTc 간격이 연장되는 것으로 나타난 바 있다.

○ P-당단백 기질: in vitro에서 릴피비린은 P-당단백을 저해한다 (IC₅₀ : 9.2uM). 임상시험에서 릴피비린은 디고신의 약력학에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 하지만 릴피비린이 창자 P-당단백 억제에 더 민감한 P-당단백 수송 약물(예, 다비가트란 에텍실레이트)의 노출을 증가할 가능성은 배제할 수 없다.

○ in vitro에서 릴피비린은 MATE-2K 수송체 억제제이다(IC₅₀<2.7 nM)

표2. 이 약의 각 성분과 다른 약물과의 상호작용

¹ 약물상호작용에 관한 연구는 병용약물에 미치는 영향을 최대로 평가하기 위하여 이 약의 권장용량보다 높은 용량으로 평가하였다. 릴피비린의 권장 용량은 1일 1회 25 mg이다.

² 비슷한 상호작용이 예상되는 같은 군의 약물들이다.

³ 약물상호작용에 관한 연구는 병용약물에 미치는 영향을 최대로 평가하기 위하여 이 약의 권장용량보다 높은 용량으로 평가하였다.

다른 약물과 병용 시험한 결과

○ 엠트리시타빈: In vitro에서 엠트리시타빈은 다음 CYP450 아이소형의 대사를 저해하지 않는 것으로 나타났다: 1A2, 2A6, 2B6, 2C19, 2D6 및 3A4. 엠트리시타빈은 글루쿠로니화를 돕는 효소를 저해하지 않는다.

○ 엠트리시타빈을 인디나비르, 지도부딘, 스타부딘 또는 팜시클로비르와 병용시 임상적으로 유의한 약력학적 상호작용은 없었다.

○ 테노포비르디소프록실푸마르산염을 라미부딘, 인디나비르, 에파비렌즈, 넬피나비르 또는 사퀴나비르(리토나비르 boosted), 리바비린 또는 아데포비르 디피복실과 병용시 임상적으로 유의한 약력학적 상효작용이 관찰되지 않았다.

○ 엠트리시타빈/테노포비르디소프록실푸마르산염 고정용량 복합제를 타크로리무스와 병용시 임상적으로 유의한 약력학적 상효작용이 관찰되지 않았다.

1) 임부

임신 여성에서 이 약을 사용한 임상 자료는 없다. 임신 중 이 약의 사용은 가능한 한 피하고, 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성보다 클 때에만 사용되어야 한다.

이 약을 복용한 300 ~ 1000명의 임부에서 엠트리시타빈이나 테노포비르와 관련된 기형 또는 태아/신생아 독성은 나타나지 않았다.

임신 중기 및 후기에 걸친, 19명의 임산부에 대한 임상시험을 통하여 출산 후(6~12주 후) 대비 임신 기간 동안 이 약의 총 노출(AUC)이 약 30% 감소한 것이 관찰되었으므로 바이러스 양을 면밀히 모니터링해야 한다.

동물시험에서 이 약의 성분과 관련된 생식 독성은 나타나지 않았다. 동물실험에서 릴피비린이 제한적으로 태반을 통과하는 것으로 나타났다. 하지만 임부에서 릴피비린이 태반을 통과하는지 여부는 밝혀지지 않았다. 랫드와 토끼에서 릴피비린의 최기형성은 없었다.

2) 수유부

엠트리시타빈 및 테노포비르는 모유로 분비되는 것으로 알려져 있다. 릴피비린이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 세 가지 성분이 신생아 및 영아에 미치는 영향에 대한 자료는 충분하지 않다. 따라서 수유 시에는 이 약을 사용하지 않아야 한다.

HIV 감염 산모는 태아에게 HIV가 전염될 수 있으므로 태아에게 수유해서는 안 된다.

이 약이 생식기능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물실험에서는 세 성분 모두 생식기능에 해로운 영향을 미치지는 않는 것으로 나타났다.

소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 만 19세 미만의 소아에서 사용한 안전성 자료는 충분하지 않으므로 이 약의 치료가 추천되지 않는다.

이 약은 만65세 이상의 고령자에서 연구된 바 없다. 고령자는 일반적으로 신기능이 감소되기 때문에 이 약 치료시 주의해야 한다.

이 약은 신장애를 일으킬 수 있기 때문에 신기능 모니터링이 추천되며, 신장애 환자가 복용시 주의가 필요하다.

중증 간질환이 있는 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 엠트리시타빈의 약력학은 간장애 환자에서 연구된 바 없다. 엠트리시타빈은 간효소에 의해 주로 대사되지는 않기 때문에 간장애의 영향은 제한적일 것으로 예측된다. 경증(Child-Pugh Class A) 또는 중등증(Child-Pugh Class B)의 간장애 환자에서 릴피비린염산염의 용량조절은 필요하지 않다. 릴피비린염산염은 중증(Child-Pugh Class C)의 간장애 환자에서 연구된 바 없다. 테노포비르는 건강한 사람과 비교하여 중등증~중증 간장애 환자에서 약력학적 차이가 없었다.

경증 또는 중등증의 간장애 환자에서 이 약의 용량조절은 필요하지 않을 것으로 예측된다. 중등증의 간장애 환자에서 이 약 사용시 주의해야 한다. 중증의 간장애 환자에게 이 약은 추천되지 않는다.

만성 간염 등 간기능 장애가 있는 환자들은 항레트로바이러스제 병용치료 중에 간기능 이상이 올 확률이 더 높으므로 표준 치료에 따라 모니터링 해야 한다. 간질환 악화의 증상의 있는 경우 치료 중단 등이 고려되어야 한다.

이 약이 운전 및 기계사용 능력에 미치는 영향이 연구된 적은 없지만 거의 영향을 미치지 않을 것으로 사료된다. 하지만 이 약 투여 환자에게 이 약 성분을 투여한 환자에서 피로, 어지러움 및 졸음이 보고되었다는 점을 알려줘야 하며, 환자의 운전이나 기계조작 능력을 평가할 때 이 사실을 참고해야 한다.

과량투여 발생시 독성 증상과 관련하여 환자를 모니터링 해야 한다. 이 약의 과량 투여시 치료는 활력징후 및 ECG(QT 간격) 모니터링 뿐 아니라 환자의 임상적 상태 관찰을 포함한 일반적 지지요법으로 이루어진다.

이 약의 과량 투여시 특별한 해독제는 없다. 혈액 투석을 통해 엠트리시타빈 용량의 약 30%까지, 테노포비르 용량의 약 10%까지 제거할 수 있다. 엠트리시타빈이나 테노포비르가 복막 투석에 의해 제거될 수 있는지는 알려지지 않았다. 릴피비린은 혈장 단백 결합률이 높기 때문에 투석으로 유의하게 제거될 가능성은 거의 없고, 흡수되지 않은 릴피비린 제거를 돕기 위해 활성탄 투여를 고려할 수 있다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 방습을 위해 원래의 용기에 보관하고, 병마개를 꽉 닫는다.