한국오츠카제약(주)의 의약품 델티바정50밀리그램(델라마니드) 상세정보및 약품식별 정보, 노란색의 원형 필름코팅정(각인 DLM, 50)

결핵균 (Mycobacterium tuberculosis)

18세 이상 성인의 다제내성 폐결핵에 대한 병용요법

다제내성 폐결핵이란 환자로부터 분리한 균주가 이소니아지드와 리팜피신에 대해 생체 외 내성을 갖는 것으로 정의된다. 이 약은 다른 효과적인 치료 요법을 제공할 수 없을 경우에 사용하며, 직접 복약 확인 치료(Directly Observed Therapy, DOT)로 투여하는 것을 권장한다. 이 약을 처방하는 의사는 병용약물의 선정 및 사용 기간에 대한 결핵진료지침을 참조해야 한다.

제한적 사용

결핵균으로 인한 잠복감염 치료, 약제 감수성 결핵치료, 폐외 결핵(예, 중추신경계, 뼈) 치료 및 비 결핵성 항산균(non-tuberculous mycobacteria, NTM)에 의한 감염 치료에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다. 따라서 이러한 조건에서 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

이 약의 투여로 QT간격 연장이 발생할 수 있다. QT간격을 연장시키는 다른 약물과의 병용은 QT연장 상가효과를 일으킬 수 있다.

1) 이 약에 과민증이 있는 환자.

2) 혈청 알부민 2.8g/dL 미만

3) 강력한 CYP3A 유도제와의 병용(예. 카바마제핀)

4) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게 이 약을 투여하면 안 된다(유당 함유 제제에 한함).

이 약과 최적화된 기본요법 (OBR, Optimised Background Regimen)을 투여받은 환자에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응(발생률 >10%)은 구역(32.9%), 구토(29.9%), 두통(27.6%), 불면증(27.3%), 어지러움(22.4%), 귀울림(16.5%), 저칼륨혈증(16.2%), 위염(15.0%), 식욕감소(13.1%) 및 무력증(11.3%)이었다.

아래의 약물이상반응 및 빈도는 2개의 위약 대조 임상시험(이 약과 최적화된 기본요법 투여 환자 662명 및 위약과 최적화된 기본요법 투여 환자 330명) 결과를 기반으로 한다. 약물이상반응은 MedDRA System Organ Class(SOC) 및 Preferred Term(PT)에 의해 기재되었으며 아래의 빈도범위를 따른다.

매우 흔한 (≥1/10)

흔한 (≥1/100 to <1/10)

흔하지 않은 (≥1/1,000 to <1/100)

드문 (≥1/10,000 to <1/1,000)

매우 드문 (<1/10,000)

미상 (유용한 자료로부터 계산될 수 없는 경우)

표. 약물이상반응

* 이러한 반응들의 빈도는 최적화된 기본요법과 위약을 함께 투여받은 그룹보다 최적화된 기본요법에 이 약을 함께 투여받은 그룹에서 더 낮았다.

심전도 QT 간격의 연장

하루 총 투여량으로 이 약 200mg을 투여 받은 제 2상, 3상 임상시험 환자에서, 위약으로 보정된 베이스라인으로부터의 QTcF 평균 증가치는 1개월 시점에서 4.7–7.6ms, 2개월 시점에서 5.3ms–12.1ms의 범위였다. 500ms보다 큰 QTcF 간격을 보인 환자의 비율은 하루 총 투여량으로 이 약 200mg을 투여받은 환자에서 0.6%(1/161)-2.1%(7/341)의 범위였고, 위약과 최적화된 기본요법을 투여받은 환자에서는 0%(0/160)-1.2％(2/170)의 범위였다. 베이스라인으로부터의 QTcF 변화가 60ms보다 큰 환자의 비율은 하루 총 투여량으로 이 약 200mg을 투여받은 환자에서 7.5%(12/161)-10.3%(35/341), 위약을 투여받은 환자에서는 0%(0/160)-7.1%(12/170)의 범위였다.

두근거림

이 약 100mg과 최적화된 기본요법을 1일 2회 투여받은 환자에서 발생빈도는 8.1%(흔한)였고, 이에 비해 위약과 최적화된 기본요법을 1일 2회 투여받은 환자에서 발생빈도는 6.3%였다.

1) 내성의 발현

이 약은 WHO가 권고한 바와 같이 이 약에 대한 내성의 발현을 억제하기 위해 다제내성결핵의 치료를 위한 적절한 병용요법으로서만 사용해야 한다.

2) QT 연장

이 약을 투여한 환자에서 QT의 연장이 관찰되었다, 이 연장은 치료 초기 6~10주에 서서히 증가하여 그 이후에는 안정한 상태로 유지되었다. QTc의 연장은 이 약의 주요 대사체인 DM-6705와 매우 밀접한 연관성을 보였다. 혈장 알부민과 CYP3A가 DM-6705의 생성과 대사를 조절한다.

일반적으로 이 약의 투여 시작 전과 투여기간 동안 월 단위로 심전도를 측정하도록 권고된다. 이 약의 첫 투여 전이나 투여 중에 QTcF가 500ms를 초과하는 경우에는 이 약의 투여를 시작하지 않거나 투여를 중지해야 한다. 이 약의 투여 중 QTc 간격이 450(남성)/470(여성)ms를 초과한다면 이러한 환자들에서는 심전도를 더 빈번히 관찰해야 한다. 또한, 베이스라인에서 칼륨과 같은 혈장 전해질을 측정하고, 만약 정상치가 아니라면 교정하도록 한다.

심장위험요소

이 약은 다음의 환자에서는 이익이 위험을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여를 시작해야 한다. 이러한 환자들은 투약기간 내내 심전도를 매우 빈번히 관찰해야 한다.

- 선천적 QTc 연장증후군 또는 QTc의 연장이나 500ms를 초과하는 것으로 알려진 임상적인 상태

- 증상적 심부정맥의 병력 또는 임상적으로 연관된 서맥

- 중증의 고혈압, 좌심실비대증(심근비대 포함)과 같은 부정맥의 선행적 심장 상태 또는 좌심실 박출률 저하를 동반한 선천적 심부전

- 전해질이상 특히, 저칼륨혈증, 저칼슘혈증 또는 저마그네슘혈증

- QTc 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약제의 복용(아래 기술된 약제를 포함하나, 이로 제한되지는 않다.)

- 항부정맥제(아미오다론, 디스오피라미드, 도페틸리드, 이부틸리드, 프로카인아미드, 퀴니딘, 히드로퀴니딘, 소탈롤)

- 신경이완제(페노티아진, 서틴돌, 설토프라이드, 클로르프로마진, 할로페리돌, 메소리다진, 피모지드 또는 티오리다진), 항우울제

- 항생제

- 마크로리드(에리스로마이신, 클래리스로마이신)

- 목시플록사신, 스파르플록사신

- 트리아졸 항진균제

- 펜타미딘

- 사퀴나비르

- 비 진정성 항히스타민제(테르페나딘, 아스테미졸, 미조라스틴)

- 시사프리드, 드로페리돌, 돔페리돈, 베프리딜, 프로부콜, 레보메타딜, 메타돈, 빈카알칼로이드, 삼산화비소

저알부민혈증

임상시험에서 저알부민혈증은 이 약을 투여받는 환자에서 QTc 간격이 연장될 위험을 증가시켰다. 이 약은 알부민이 2.8g/dL 미만인 환자에게 투여되어서는 안된다. 혈장알부민이 3.4g/dL 미만이거나, 투여기간 동안 혈장알부민이 이러한 범위로 감소된 적이 있는 환자는 이 약의 투여기간 내내 매우 빈번히 심전도 측정을 받아야 한다.

강력한 CYP3A 억제제와의 병용

이 약을 강력한 CYP3A 억제제(로피나비르/리토나비르)와 병용하는 것은 QTc 연장과 연관된 이 약의 대사체인 DM-6705의 노출을 30% 증가시키게 된다. 그러므로, 만약 이 약과 CYP3A의 강력한 억제제를 병용하는 경우에는 이 약의 투여기간 내내 심전도를 매우 빈번히 측정하도록 해야한다.

퀴놀론과의 병용

60ms을 넘는 모든 QTcF의 연장은 병용되는 불소화퀴놀론(fluoroquinolone)과 연관되어 있다. 그러므로 만약 다제내성결핵에 대한 적절한 치료요법을 구성하기 위해 병용이 불가피하다면 이 약의 투여기간 내내 심전도를 매우 빈번히 측정하도록 권고한다.

3) 운전 혹은 기계조작과 관련한 연구는 수행되지 않았다. 이러한 기능에 영향을 미칠 만한 이상반응을 경험하는 경우(예를 들어, 두통 또는 떨림이 매우 빈번한 경우)라면 운전 또는 기계조작을 하지 않도록 주의한다.

이 약의 대사경로는 아직 완전히 밝혀지지 않았다.

In-vitro 연구에서, 이 약은 CYP450의 isozymes을 억제하지 않았다.

In-vitro 연구에서 정상상태의 최고혈중농도보다 약 5~20배 큰 농도에서 이 약과 이 약의 대사체들은 MDR-1(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 및 BSEP에 영향을 미치지 않았다. 그러나, 소화관에서의 농도는 최고혈중농도의 배수(multiple)보다 훨씬 크기 때문에 이 약은 이러한 수송체들에 대해 잠재적으로 영향을 미칠 수 있다.

1) CYP450 3A4 유도제

건강한 피험자 대상 약물상호작용 시험에서 이 약(1일 200mg)과 CYP3A4의 강력한 유도제(리팜피신 1일 300mg)의 15일 연속 병용투여 시 이 약의 노출은 45%까지 감소되었다. 이 약(1일 2회 100mg)과 약한 유도제인 에파비렌즈(efavirenz)(1일 600mg)을 10일동안 병용투여 시 임상적으로 연관된 이 약의 노출 감소는 관찰되지 않았다.

2) 항 HIV제

건강한 피험자 대상 약물상호작용 시험에서 이 약은 14일간 단독으로 투여(1일2회 100mg), 테노포비르(1일 300mg) 또는 로피나비르/리토나비르(1일 400/100mg)과 병용투여 및 10일간 에파비렌즈(1일 600mg)와 병용투여되었다. 테노포비르와 에파비렌즈와 같은 항 HIV제와 병용 시 이 약의 노출은 변화가 없었지만(차이 25% 미만), 로피나비르/리토나비르를 포함하는 항 HIV제와 병용시에 이 약의 노출은 약간 증가되었다.

3) 항결핵제

건강한 피험자 대상 약물상호작용 시험에서 15일간 이 약의 단독투여(1일 200mg) 및 리팜피신/이소니아지드/피라진아미드(1일 300/720/1800mg) 또는 에탐부톨(1일 1100mg)과 함께 투여되었다. 병용된 항결핵제(리팜피신/이소니아지드/피라진아미드)의 노출은 영향을 받지 않았다. 이 약의 병용은 에탐부톨의 정상상태에서의 혈장농도를 약 25% 유의하게 상승시켰으나, 임상적인 연관성은 확인되지 않았다.

4) QTc 연장의 가능성이 있는 약물

이미 QT의 연장과 관련된 약물을 복용하고 있는 환자에 이 약을 투여하는 경우라면 주의가 필요하다. 목시플록사신과 이 약을 다제내성결핵 환자에 투여하는 경우에 대해서는 평가되지 않았다. 목시플록사신이 이 약을 투여받는 환자에게 투여하는 것은 권장하지 않는다.

1) 임부

임부에서의 이 약의 투여와 관련된 자료는 매우 제한적이다. 동물시험에서 생식독성을 보였다. 이 약은 임신한 여성과 임신가능성이 있는 여성에서는 권장되지 않는다.

2) 수유부

이 약이나 대사체가 사람의 유즙에 분비되는지는 알려져 있지 않다. 이용가능한 동물에서의 약물동력학적 자료에서 이 약 및/또는 대사체는 유즙으로 분비되었다. 수유하는 영아에서의 잠재적인 위험성을 배제할 수 없기 때문에 이 약을 투여하는 동안 수유하지 않는 것이 권장된다.

3) 수태능

이 약은 수컷/암컷의 동물에서 수정능력에 영향은 없었다. 이 약의 사람에서의 수정능력에 대한 영향을 평가한 임상자료는 없다.

18세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

65세 이상 노인 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

간장애 환자를 대상으로 이 약 사용에 대한 임상시험자료는 없다. 중등증 및 중증의 간장애 환자에서 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

경증의 신장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 중등도 신장애 환자에서 이 약 사용에 대한 충분한 임상시험자료는 없다. 중증의 신장애 환자를 대상으로 연구되지 않았으며 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

과량 투여시에 QT 연장이 유발될 가능성이 있다. 과량 투여시에는 위세척 등을 시행함과 동시에 심전도 검사를 실시하고, 환자의 상태를 관찰한다. 이상이 확인되는 경우에는 적절한 처치를 시행한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것

1) 약리작용

① 작용기전

이 약의 약리학적 작용기전은 항산균(Mycobacteria)의 세포벽성분인 메톡시-미콜산 및 케토-미콜산의 합성을 저해하는 것이다.이 약의 확인된 대사체들은 항-항산균 활성을 보이지 않는다.

② 특정 병원체에 대한 활성

이 약은 항산균 외의 다른 균종을 억제하는 in vitro 활성이 없다.

③ 내성

5개의 코엔자임 F420 유전자 중 하나에서의 돌연변이의 발생이 항산균에서 이 약에 대한 내성의 기전으로 추정된다. 항산균에서 이 약에 대한 자발적 내성발현의 빈도는 이소니아지드와 유사하였고, 리팜피신보다 높았다. 이 약에 대한 내성은 치료기간 동안 발생하였다. 이 약은 현재 사용되고 있는 항결핵제들과 교차내성을 보이지 않는다.

④ 감수성 검사 변곡점(breakpoint)

이 약의 임상적 변곡점은 아직 정해지지 않았다. 임상시험에서 이 약에 대한 내성은 Middlebrook 7H11 배지에서 이 약 0.2ug/mL의 존재 하에 발생한 증식이 약물이 포함되지 않은 대조 배양에서의 증식에 비해 1%보다 큰 경우로 정의되었다.

2) 약동학적 정보

① 흡수

이 약의 경구투여 시 생체이용률은 표준식이와 함께 투여되었을 때 공복 시보다 약 2.7배 개선되었다. 이 약의 혈장 노출은 용량의 증가의 비율보다 더 적게 증가한다.

② 분포

이 약은 모든 혈장단백과 강하게 결합하며 총 단백결합은 99.5% 이상이다. 이 약은 큰 겉보기 분포용적을 보인다(Vz/F=2,100L).

③ 대사

이 약은 주로 혈장에서 알부민에 의해 대사되며, CYP3A4에 의한 대사는 적게 이루어진다. 완벽한 대사 프로필은 아직 설명되지 않았고, 만약 중요한 미지의 대사체들이 발견된다면 병용된 다른 약제와의 약물상호작용의 가능성이 있다. 확인된 대사체들은 항-항산균 활성을 보이지 않지만 어떠한 대사체, 주로 DM-6705는 QT연장과 관련이 있다. 확인된 대사체들의 농도는 6~10주 후에 정상상태까지 점진적으로 증가한다.

④ 소실

이 약은 30~38시간의 반감기를 가지고 혈장에서 소실된다.

3) 임상시험 정보

이 약은 다제내성결핵 치료에 대한 2개의 이중눈가림, 위약 대조 임상시험을 통해 평가되었다. 베이스라인에서 양성 배양 결과를 보이고 분리한 균주가 이소니아지드와 리팜피신 모두에 내성을 보이는 다제내성결핵 환자를 포함한 수정된 치료의향 모집단 (modified intent to treat population)에 대해 객담 배양 음성 전환 (sputum culture conversion, SCC) 분석을 수행하였다.

첫 번째 임상시험 (Trial 204)에서, 이 약 100 mg 1일 2회와 최적화된 기본요법을 병용한 투여 환자 141명 중 64명(45.4%)과 위약과 최적화된 기본요법을 병용한 투여 환자 125명 중 37명(29.6%)가 2개월 SCC를 달성하였다 (Mycobacterium tuberculosis는 첫 2개월 동안 증식하지 않았고, 추가로 1개월 동안 유지되었다) (p=0.0083). 이 약 100 mg 1일 2회와 최적화된 기본요법을 병용한 투여군에서 SCC까지의 시간은 위약과 최적화된 기본요법을 병용한 투여군보다 더 빠른 것으로 확인되었다 (p=0.0056).

두 번째 임상시험 (Trial 213)에서 이 약은 2개월 동안 100 mg 1일 2회, 다음 4개월 동안 200 mg 1일 1회 용법으로 최적화된 기본요법에 더하여 경구투여되었다. SCC까지의 시간 중앙값은 이 약과 최적화된 기본요법을 병용한 투여군에서는 51일, 위약과 최적화된 기본요법을 병용한 투여군에서는 57일이었다 (stratified modified Peto-Peto modification of Gehan’s Wilcoxon rank sum test 이용 시 p=0.0562). 6개월 치료 후 SCC를 달성한 환자의 비율은 이 약과 최적화된 기본요법을 병용한 투여군에서 87.6% (198/226), 위약과 최적화된 기본요법을 병용한 투여군에서 86.1% (87/101)였다 (p=0.7131).

SCC가 되는 시기까지의 배양 결과가 누락된 모든 경우는 primary analysis에서 배양 결과가 양성인 것으로 가정하였다. 두 가지 민감도 분석이 수행되었다 – last-observation-carried-forward (LOCF) 분석, bookending 방법 (음성 결과를 입력하기 위해서는 그 이전 및 그 다음 배양 결과가 모두 음성이어야 했으며, 그렇지 않은 경우 양성 결과를 입력하였음)을 이용한 분석. 두 분석 결과 모두에서 이 약과 최적화된 기본요법을 병용한 투여군에서 SCC까지의 시간 중앙값이 13일 더 짧았다 (LOCF의 경우 p=0.0281, bookending의 경우 p=0.0052).

4) 비임상 독성정보

비임상자료에서는 유전독성 및 발암성시험을 근거로 특별히 사람에서의 위해를 시사하지 않았다. 이 약 및/또는 대사체들은 hERG 칼륨채널의 차단을 통한 심장의 재분극에 영향을 미칠 가능성이 있다. 개에서의 반복투여 독성시험에서 다양한 기관의 림프조직에서 거품대식세포(foamy macrophages)가 발견되었다. 이는 부분적으로 가역적인 것으로 보이며 임상적 연관성은 알려지지 않았다. 토끼에서의 반복투여독성시험에서는 이 약 및/또는 대사체들의 K-의존적 혈액응고에 대한 억제작용이 시사되었다. 토끼에서의 생식독성시험에서는 모체독성용량에서 배태자독성이 관찰되었다. 동물에서의 약물동력학 자료는 이 약/대사체들이 유즙을 통해 배설됨을 보여준다. 수유하는 랫트에서 이 약의 유즙에서의 Cmax는 혈액에서보다 4배 높았다.