동아에스티(주)의 의약품 시벡스트로정200밀리그램(테디졸리드포스페이트) 상세정보및 약품식별 정보, 황색의 타원형 필름코팅정

1) 호중구감소증 환자

호중구감소증(호중구수 1000 cells/mm³ 미만) 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 평가된 적이 없다. 동물 감염 모델에서 이 약의 항미생물 활성은 과립구 결핍시 감소하였다. 호중구감소증 환자의 피부 및 피부구조 감염 치료에 대해서는 다른 대체 요법이 고려되어야 한다.

2) 클로스트리듐 디피실리균성 설사(Clostridium difficile-associated diarrhea)

이 약을 포함하는 거의 모든 항생제에서 Clostridium difficile-associated diarrhea(CDAD) 가 보고되었으며, 가벼운 설사에서 치명적인 대장염까지 다양한 범위로 나타났다. 항생제 투여는 결장내 정상 세균총의 변화를 일으켜 C. difficile 균의 과증식을 유발할 수 있다.

C. difficile 균은 toxin A, B를 생성하여 CDAD 발생의 원인이 된다. Hypertoxin을 생성하는 C. difficile 균으로 인해 유병률 및 사망률이 증가하였고, 이 감염은 항생제 치료에 반응하지 않아 결장절제술을 필요로 할 수도 있다. 항생제 사용 후 설사 증상을 보이는 모든 환자에 대해 CDAD 의 가능성을 고려해야 한다. 항생제 투여 후 2개월 이상 지난 시점에서도 CDAD 발생이 보고되었으므로 세심한 병력 추적이 필요하다.

CDAD 로 진단되거나 의심되는 경우, C. difficile 균에 유효하지 않은 항생제의 사용은 가능하면 중단되어야 한다. 수액 및 전해질 공급, 단백질 보충, C. difficile 균에 유효한 항생제 치료, 외과적 평가 등의 적절한 방법을 임상적 지시에 따라 도입해야 한다.

3) 약제 내성균 발생 위험

확실히 증명되거나 강력히 의심되는 세균감염 또는 예방적 적응증 외의 용도로 이 약을 처방하는 것은 환자에게 유익하지 않을 수 있고 약제 내성균의 발생 위험을 증가시킨다.

이 약의 주성분 및 구성성분에 과민증이 있는 환자

2건의 임상 2상 시험과 2건의 임상 3상 시험에서 이 약을 투여한 1,050명의 환자 및 대조약(리네졸리드)을 투여한 662명의 환자를 대상으로 약물이상반응을 평가하였다. 임상 2상 및 3상 시험에서 이 약을 투여한 환자의 연령 범위는 17~86세이고 중앙값은 42세였다. 이 약을 투여한 환자 중 남성(65%) 및 백인(82%)의 비율이 높았다.

중대한 약물이상반응 및 투여중단의 원인이 된 약물이상반응

이 약 투여 환자의 1.8 % (12명/662명), 대조약 투여 환자의 2.0 % (13명/662명) 에서 중대한 약물이상반응이 관찰되었으며, 이 약 투여환자의 0.5 % (3명/662명), 대조약 투여 환자의 0.9 % (6명/662명)에서 약물이상반응으로 인해 투여가 중단되었다.

흔하게 나타난 약물이상반응

이 약을 투여한 환자에게 가장 흔히 나타난 약물이상반응은 구역 (8%), 두통 (6%), 설사 (4%), 구토 (3%), 어지러움 (2%)이다. 약물이상반응 발현 시작의 중앙값은 이 약 및 대조군 모두에서 약물 투여 후 5일이었고, 두 군 모두에서 약물투여 2일 후 12%가 발생하였다.

임상시험 중 이 약을 투여한 환자의 2% 이상에서 나타난 약물이상반응을 표 1에 기재하였다.

[표 1] 임상 3상 시험 중 이 약을 투여한 환자의 2% 이상에서 나타난 약물이상반응

임상시험 중 이 약 투여 환자의 2% 미만에서 보고된 약물이상반응은 아래와 같다.

혈액 및 림프계: 빈혈
심혈관계: 두근거림, 빈맥
안질환: 안정피로, 시야흐림, 시력장애, 비문증
투여 부위: 정맥주사 주입 관련 반응
면역계: 약물 과민반응
감염: Clostridium difficile 대장염, 구강 칸디다증, 외음부 진균감염
검사: 간 아미노기전이효소 증가, 백혈구수 감소
신경계: 감각저하, 감각이상, VII^th 신경 마비
정신계: 불면증
피부 및 피하조직: 가려움증, 두드러기, 피부염
혈관계: 홍조, 고혈압

임상검사치

임상 3상 시험에서 잠재적으로 임상적 유의성이 있는 것으로 판단되는 혈액학적 이상 수치를 표 2에 나타내었다.

[표 2] 임상 3상 시험에서 잠재적인 임상적 유의성이 있는 임상검사치

^* 정상 기준에 대한 LLN(lower limit of normal)의 75% 미만(호중구 절대 수치에 대해서는 50% 미만)

^† 약물 투여 기간 동안 기준치로부터 가장 낮은 비정상 수치

^‡ 임상검사치 항목 평가에서 누락되지 않은 환자의 수

골수억제

건강한 성인에게 이 약을 투여하고 21일간 노출시킨 임상 1상 시험에서, 투여 6일 이후에 혈액학 파라미터에 대한 이 약의 용량 및 기간 효과가 나타났다. 임상 3상 시험에서 임상적으로 유의한 혈액학 파라미터의 변화는 이 약 및 대조약 투여군에서 유사하게 나타났다(표 3).

말초 및 시신경병증

옥사졸리디논계열 항생제를 28일 이상 투여한 환자에게서 말초 및 시신경병증이 관찰되었다. 임상 3상 시험에서, 말초 및 시신경병증에 대한 보고는 이 약 및 대조약 투여군에서 유사하게 나타났다(이 약 및 대조약 투여군에 대해 말초 신경병증의 경우 각각 1.2 % 및 0.6 %, 시신경병증의 경우 0.3 % 및 0.2 %). 이 약을 6일 이상 투여한 환자에 대한 자료는 없다.

임신한 여성을 대상으로 이 약을 사용하여 적절한 방법에 따라 수행된 연구는 없다. 따라서 임신중인 여성에게 이 약물은 치료상의 유익이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여하도록 한다.

배태자 시험에서 이 약은 마우스, 랫트, 토끼에 대해 발생 독성을 나타내었다. 모체에 대한 독성 없이 마우스에서 나타난 태아 발생의 영향은, 25 mg/kg/day 의 고용량(AUC 기준으로 사람 치료 용량에서의 노출 대비 약 4배)에서 태아 체중 감소, 갈비연골(costal cartilage) 이상 발생률 증가 등을 포함한다. 랫트에서는, 태아 체중 감소 및 장뼈분절(sternabrae), 척추뼈(vertebrae), 두개골(skull)의 골형성 감소를 포함하는 골격변이 증가가 15 mg/kg/day 의 고용량(AUC 기준으로 사람 치료 용량에서의 노출 대비 약 6배)에서 관찰되었고, 이는 모체 독성(모체 체중 감소)와 연관되어 있었다. 토끼에서는, 모체 독성이 나타난 용량에서 태아 체중 감소가 관찰되었지만 기형 및 변이는 나타나지 않았다. 마우스(5 mg/kg/day) 태아독성, 랫트(2.5 mg/kg/day)와 토끼(1 mg/kg/day)에서의 모체 및 태아 독성에 대한 NOAEL 값은, 사람 치료 용량에서 이 약의 혈장 AUC 와 거의 유사하거나(마우스 및 랫트) 사람 치료 용량에서의 혈장 AUC 대비 약 0.04배(토끼)의 값과 연관되어 있다.

출생 전후 시험에서, 임신, 수유중인 랫트에게 사람 치료용량에서의 혈장 AUC 노출과 거의 동일한 노출을 나타내는 고용량(3.75 mg/kg/day)으로 이 약을 투여했을 때 모체 및 새끼에 대한 이상 반응은 나타나지 않았다.

이 약은 랫트에서 유즙으로 이행되었다. 이 약이 사람의 모유로 이행되는지 여부는 알려지지 않았지만, 많은 약물들이 사람의 모유로 이행되므로 이 약을 수유부에 투여할 때에는 신중을 기해야 한다.

만 18세 미만의 환자에게 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

65세 이상 고령자에 대한 이 약의 반응성이 보다 젊은 환자에서와 다르게 나타나는지 확인할 수 있을 정도의 충분한 고령자 수가 임상시험에 포함되지 않았다. 전체적인 약동학 평가에서는 고령자와 젊은 피험자 간의 차이가 관찰되지 않았다.

과량투여 발생시, 이 약의 투여를 중지하고 적절한 처치를 실시한다. 혈액 투석은 전신 순환에서 이 약을 제거하는 데 유의미한 결과를 나타내지 못하였다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

1) 당뇨병성 족부궤양환자 및 골수염이 동반된 피부 및 피부구조 감염 환자에서의 이 약의 안전성 및 유효성은 확인되지 않았다.

2) 이 약은 in vitro 유전독성 시험(복귀돌연변이시험, 체외염색체이상시험) 및 in vivo 유전독성 시험(체내 소핵시험, 부정기 DNA 합성시험)에서 음성이었다. 이 약의 대사 활성으로 인해 생성되는 테디졸리드의 유전독성 시험 결과, 체외염색체이상시험에서 양성으로 나타났으나 나머지 in vitro 시험 (복귀돌연변이시험, 체외 마우스 림포마 TK 시험) 및 체내 소핵시험을 통한 in vivo 유전독성 시험에서는 음성으로 나타났다.

3) 수태능 시험에서, 이 약을 경구투여시 테디졸리드 혈장 AUC가 사람 경구 치료용량에서의 혈장 AUC의 5배 이상인 최대 투여 용량(50 mg/kg/day)에서 수컷 랫트의 정자형성을 포함하는 수태능또는 생식능력에 영향이 없었다. 이 약은 최대 시험 용량 (15 mg/kg/day)에서 암컷 랫트의 수태능 또는 생식능력에도 영향을 미치지 않았다. 암컷 랫트의 NOAEL에서 혈장 테디졸리드 노출(AUC)은 사람 경구 치료용량에서의 노출보다 약 4배 높았다.

4) 경구 및 정맥 투여로 랫트에게 1개월 및 3개월간 실시한 반복투여 독성시험 결과, 용량 및 시간 의존적으로 적혈구, 백혈구 및 혈소판 감소와 연관된 골수 저세포성 (myeloid, erythoid, megakaryocyte)이 나타났다. 이러한 현상은 가역적이었고, 사람 치료 용량에서의 혈장 노출보다 6배 이상 높은 혈장 테디졸리드 노출 수준(AUC)에서 발생하였다. 랫트를 이용한 1개월 면역독성 시험에서 이 약을 경구 반복투여시 비장 B세포와 T세포 및 혈장 IgG 역가의 유의적인 감소가 나타나는 것으로 보였다. 이는 사람 치료 용량에서의 혈장 노출보다 3배 이상 높은 혈장 테디졸리드 노출 수준 (AUC)에서 발생하였다.