길리어드사이언스코리아(유)의 의약품 소발디정(소포스부비르) 상세정보및 약품식별 정보, 한 면에 ‘GSI’, 다른 한 면에 ‘7977’이 새겨진 노란색의 장방형 필름코팅정

1) HCV/HBV 동시 감염 환자에서의 B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화 위험

HCV/HBV 동시 감염 환자 중, HCV 직접 작용 항바이러스제(Direct Acting Antivirals, DAA)로 치료 중 또는 치료를 완료하였으나, HBV 치료를 받지 않은 환자에서 HBV 재활성화가 보고되었다. 일부 사례는 전격성 간염, 간 부전 및 사망을 야기하였다. HBV 재활성화는 HBsAg 양성 및 HBV 감염의 혈청학적 증거(예, HBsAg 음성 및 anti-HBc 양성)가 있는 환자에서 보고되었다. 또한 면역억제제 또는 화학요법제를 투여받은 환자에서도 HBV 재활성화가 보고되었다. 이러한 환자에서 HCV 직접 작용 항바이러스제 치료와 관련된 HBV 재활성화 위험성이 증가될 수 있다.

HBV 재활성화는 갑작스러운 HBV 복제 증가로 인해 혈청 HBV DNA 수치가 급격하게 증가한다. HBV 감염이 회복된 환자에서 HBsAg 재출현이 나타날 수 있다. HBV 복제의 재활성화는 간염이 동반될 수 있으며(예, 아미노전이효소 수치 상승) 중증 사례의 경우 빌리루빈 수치 상승, 간 부전, 사망이 발생할 수 있다.

이 약으로 HCV 치료를 시작하기 전에 모든 환자에서 HBsAg 및 anti-HBc를 측정하여 현재 또는 이전의 HBV 감염 증거를 검사해야 한다. HBV 감염의 혈청학적 증거가 있는 환자는 이 약의 치료 기간 및 치료 후 추적관찰 기간 동안 간염의 급성 악화(hepatitis flare) 및 HBV 재활성화의 임상적 및 실험실적 징후(예, HBsAg, HBV DNA, ALT, 빌리루빈 등)를 주기적으로 모니터링 해야 한다. HBV 감염에 대한 임상적인 징후가 나타난다면 적절한 환자 관리를 시작해야 한다.

2) 아미오다론과 다른 C형 간염 직접 작용 항바이러스제와 병용 시 증상성 서맥

이 약을 다클라타스비르 또는 시메프레비르와 함께 복용하면서 아미오다론을 병용하는 경우, 증상성 서맥 및 몇 건의 심박조율기 삽입을 필요로 하는 사례에 대한 시판 후 보고가 있었다. 아미오다론을 이 약을 포함하는 요법(하보니정 (레디파스비르/소포스부비르)과 병용한 환자에서 심정지 사망이 보고되었다. 서맥은 일반적으로 C형 간염 치료를 시작한 지 수 시간 내지 수 일 내에 나타났으나 2주 후까지 관찰되기도 하였다. 베타차단제를 병용 중이거나 기저 심장 질환 및/또는 진행된 간 질환을 가진 환자에서 아미오다론 병용에 따른 증상성 서맥의 위험이 증가할 수 있다. C형 간염 치료 중단 후 서맥은 대부분 소실되었다. 이러한 영향의 기전은 알려지지 않았다.

이 약과 다른 직접 작용 항바이러스제(DAA)를 함께 복용하는 환자에서 아미오다론 병용은 추천되지 않는다. 다른 대체제 및 사용 가능한 치료법이 없는 아미오다론 복용 환자가 이 약과 다른 직접 작용 항바이러스제를 병용 예정인 경우,

● 심각한 증상성 서맥의 위험에 대해 환자와 상의하고,

● 병용 투여 시작 첫 48시간 동안 입원 상태로 심장 모니터링을 하는 것이 권장되며, 이후 최소한 치료 첫 2주 간 매일 심박수를 외래 또는 자가 모니터링 하도록 한다.

이 약을 다른 직접 작용 항바이러스제와 복용 중인 환자가 다른 대체제 및 사용 가능한 치료법이 없어 아미오다론 병용을 시작해야 하는 경우, 위에 기술한 것과 유사하게 심장 모니터링을 해야 한다.

아미오다론의 반감기가 길기 때문에, 이 약을 시작하기 직전에 아미오다론을 중지한 환자 역시 위에 기술 한 것과 유사하게 심장 모니터링을 해야 한다.

증상성 서맥의 징후나 증상이 나타나는 경우 즉시 의학적 검사를 받도록 한다. 증상으로는 실신 또는 실신에 가까운 상태, 현기증 또는 어지럼증, 몸의 불편감(malaise), 허약감, 과도한 피로감, 숨가쁨, 흉통, 혼돈 또는 기억장애가 해당될 수 있다. (4. 이상사례, 6. 약물상호작용 참조)

3) 임신 및 리바비린과의 병용

이 약을 리바비린 또는 페그인터페론 알파/리바비린과 병용하는 경우, 가임기 여성 또는 남성 파트너는 리바비린의 허가사항에서 권고하는 바와 같이 치료 중 또는 치료 후 일정 기간 동안 효과적인 형태의 피임법을 사용해야 한다. 추가 정보는 리바비린의 허가사항을 참조한다.

4) 강력한 P-gp 유도제와의 병용

장 내 P-당단백질(P-gp)의 강력한 유도제인 약물[예: 리팜피신, 리파부틴, 세인트존스워트 (Hypericum perforatum), 카바마제핀, 페니토인]은 소포스부비르 혈장 농도를 현저히 떨어뜨려 이 약의 치료 효과를 감소시킬 수 있다. 이들 약물과 이 약을 병용해서는 안 된다.

1) 이 약의 주성분 또는 이 약의 다른 성분에 과민반응이 있는 환자

2) 이 약은 다른 약물과 병용하여 사용되므로, 해당 약물에 대한 금기사항이 병용요법에 대해서도 적용된다. 금기사항 목록은 각각 해당하는 약물의 허가사항을 참고한다(페그인터페론 알파 및 리바비린 허가사항 참조).

3) 리바비린 또는 페그인터페론/리바비린과 병용시 임부 및 그 파트너 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 경우

1) 유전자형 1, 4 형 C형 간염 바이러스 감염에 있어 인터페론을 사용하지 않는 요법

유전자형 1, 4형 C형 간염 바이러스 감염 환자에서 인터페론을 사용하지 않는 이 약의 요법에 대한 3상 임상 연구는 수행되지 않았다. 따라서 최적의 치료법 및 치료 기간은 확립되지 않았다. 이러한 치료법은 인터페론 치료에 내약성이 없거나 부적격인 환자이면서 치료가 시급히 요구되는 경우에 한해 사용되어야 한다.

HIV와 C형 간염 바이러스 동시감염 환자를 대상으로 한 2건의 공개라벨 임상시험 (PHOTON-1, PHOTON-2)에서, 유전자형 1a형 및 1b형에 대한 소포스부비르+리바비린 24주 치료 시 SVR12(12차의 지속적 바이러스 반응)는 PHOTON-1 시험에서 각각 82% (74/90명), 54% (13/24명), PHOTON-2 시험에서 각각 84% (84/100명), 91% (10/11명)이었다.

1) 안전성 프로필 요약

리바비린 또는 페그인터페론 알파 및 리바비린과 병용하여 소포스부비르로 치료하는 동안 가장 자주 보고된 이상약물반응은 리바비린 및 페그인터페론 알파 치료 시 예상되는 안전성 프로필과 일치했으며, 예상되는 이상약물반응의 빈도 또는 중증도 증가도 없었다.

이상반응 평가는 5개의 3상 임상연구(대조 및 비대조 방식)에서 통합된 데이터를 근거로 한다.

이상반응으로 인해 치료를 영구 중단한 피험자의 비율은 위약을 투여 받은 피험자의 경우 1.4%, 소포스부비르 + 리바비린을 12주 간 투여 받은 피험자의 경우 0.5%, 소포스부비르 + 리바비린을 16주 간 투여 받은 피험자의 경우 0%, 페그인터페론 알파 + 리바비린을 24주 간 투여 받은 피험자의 경우 11.1% 및 소포스부비르 + 페그인터페론 알파 + 리바비린을 12주 간 투여 받은 피험자의 경우에는 2.4%였다.

2) 이상반응 요약 표

이 약은 페그인터페론 알파를 포함하거나 포함시키지 않은 상태로 주로 리바비린과 병용하는 요법으로 연구되었다. 이러한 맥락에서 소포스부비르에 특정한 이상약물반응이 확인되지 않았다. 소포스부비르 및 리바비린 또는 소포스부비르, 리바비린 및 페그인터페론 알파를 투여받은 피험자에게서 발생한 가장 흔한 이상약물반응은 피로, 두통, 구역질 및 불면증이었다.

소포스부비르를 리바비린과 병용 또는 페그인터페론 알파 및 리바비린과 병용 시 다음과 같은 이상약물반응이 확인되었다(표 2). 신체 기관계 분류 및 빈도에 따른 이상반응은 아래와 같다. 빈도는 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 - <1/10), 때때로 (≥1/1,000 - <1/100), 드물게 (≥1/10,000 - <1/1,000) 또는 매우 드물게(<1/10,000)로 정의하였다.

표 4: 소포스부비르를 리바비린과 병용하거나 페그인터페론 알파 및 리바비린과 병용 시 확인된 이상약물반응

^a SOF = 소포스부비르; ^b RBV = 리바비린; ^c PEG = 페그인터페론 알파

3) 기타 환자군

사람면역결핍바이러스와 C형 간염 바이러스 동시 감염

사람면역결핍바이러스와 C형 간염 바이러스 동시 감염 피험자에서 소포스부비르와 리바비린의 안전성 프로필은 소포스부비르 및 리바비린으로 치료한 C형 간염 바이러스 단독 감염 피험자에 대한 3상 임상 연구에서 관찰된 안전성 프로필과 유사했다.

간이식 대기 환자

간이식을 받기 전 C형 간염 바이러스에 감염된 피험자에서의 소포스부비르 및 리바비린의 안전성 프로필은 3상 임상 연구에서 소포스부비르 및 리바비린으로 치료한 피험자에서 관찰된 안전성 프로필과 유사했다.

소아 환자

만12세 이상 만18세 미만 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 이 약과 리바비린으로 12주 (유전자형 2형) 및 24주 (유전자형 3형) 치료 받은 50명의 환자로부터 얻은 2상 공개라벨 임상 시험 자료에 근거한다. 이 임상시험에서 관찰된 이상반응은 이 약과 리바비린을 성인에 투여한 임상시험들에서 관찰된 것(표 4 참조)과 일관되게 나타났다.

4) 시판 후 경험

이 약의 시판 후 사용에서 임상시험에서의 이상사례에 추가적으로 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. 이는 그 수가 파악되지 않은 환자군에서 자발적으로 보고된 것으로 발생률은 추정할 수 없다.

심장 이상

증상성 서맥 (이 약과 다른 C형 간염 직접 작용 항바이러스제를 함께 복용하면서 아미오다론을 병용 시) (1. 경고. 1) 아미오다론과 다른 C형 간염 직접 작용 항바이러스제와 병용 시 증상성 서맥 항 참조)

1) 이 약의 단독 투여는 권장되지 않으며 C형 간염 치료를 위해 다른 약물과 병용 처방되어야 한다. 이 약과 병용하는 다른 약물을 영구적으로 중단하는 경우 이 약도 중단해야 한다(‘용법·용량’ 참고). 이 약으로 치료를 시작하기 전 병용 약물의 허가사항을 참조한다.

2) C형 간염 바이러스에 직접 작용하는 항바이러스제와의 병용 투여

이 약과 텔라프레비르 또는 보세프레비르의 병용 투여를 뒷받침해 주는 데이터는 없다. 이러한 병용 투여는 권장되지 않는다(‘6. 상호작용’ 참조)

3) C형 과 B형 간염 바이러스 동시 감염

C형과 B형 간염 바이러스 동시 감염 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.

4) 내성

세포배양 결과

1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, 6a 등 여러 유전자형에 대하여, 소포스부비르에 감수성이 낮은 HCV 레플리콘을 선별하여 세포배양하였다. 시험한 모든 유전형 레플리콘에서 소포스부비르에 대한 낮은 감수성은 일차 NS5B 치환 S282T와 연관되었다. 8개 유전형의 레플리콘에서 S282T 치환 위치 지정 돌연변이가 있는 경우 소포스부비르 감수성은 2-18배 감소하고 해당 wild type과 비교 시 항바이러스 활성은 89-99%까지 감소하였다. 생화학적 분석 시, S282T 치환을 발현하는 유전자 1b, 2a, 3a, 4a형 에서 얻은 재조합 NS5B 폴리머라제는 해당 wild type과 비교해 GS 461203에 대한 감수성이 낮았다.

임상시험 결과

3상 임상에서 소포스부비르를 투여 받은 피험자 991명에 대한 통합분석에서, 226명이 바이러스학적으로 실패했거나 시험약 조기 중단 후 HCV RNA > 1,000 IU/mL이 되어 내성 분석 대상이 되었다. 이들 226명 가운데 225명에서 NS5B 염기서열 확인이 가능했고, 221명은 딥 시퀀싱(deep sequencing) (분석 컷오프 1%)이 가능했다. 이 가운데 딥 시퀀싱 또는 또는 통합 시퀀싱 (population sequencing) 검사에서 소포스부비르와 연관된 S282T 치환이 확인된 경우는 없었다. 2상 임상에서 이 약 단독으로 치료 받은 1명의 대상자에서 NS5B의 S282T 치환이 검출되었다. 기저시점에서 1% 미만이었던 이 피험자의 HCV 282T는 치료종료 4주 후 >99%가 되었고 소포스부비르의 감수성이 13.5배 감소하고 항바이러스 활성이 감소했다. S282T 치환은 이후 8주에 걸쳐 wild type으로 복귀되어 치료종료 12주 후 딥 시퀀싱에서 검출되지 않았다.

3상 임상에 참여한 다수의 유전자 3형 HCV 감염 환자에서 얻은 치료 후 재발한 샘플에서 L159F 및 V321A, 2가지의 NS5B 치환이 검출되었다. 이들 치환 균주를 보유한 환자에서 소포스부비르 또는 리바비린에 대한 표현형 감수성의 변화는 나타나지 않았다. 또한 부분 치료반응을 보인 이식 전 환자에서 치료 중 딥 시퀀싱으로 S282R 및 L320F 치환이 검출되었다. 이것이 갖는 임상적 의미는 알려지지 않았다.

간 이식 대기 중인 환자에서 이식 전 이 약과 리바비린을 최대 48주까지 투여한 시험에서, 바이러스학적 실패(바이러스 돌파 및 재발)를 보인 유전자형 1형 HCV 감염 환자 다수에서 L159F 치환이 검출되었다. 또한 기저시점에 L159F 및/또는 C316N 치환은 이식 후 이 약 관련 바이러스 돌파 및 재발과 관련 있었다. 치료 중 바이러스학적 실패를 보인 환자에서 L159F, V321A, L320F, 또는 S282R/S282G 가 검출되었다.

기저시점에서의 HCV 다형성(polymorphism)이 치료 결과에 미치는 영향

3상 임상에 참여한 1,292명의 환자에서 통합 시퀀싱을 통해 기저시점에서의 NS5B 염기서열을 확인하였다. 기저시점 염기서열이 확보된 환자 가운데 S282T 치환은 검출되지 않았다. 기저시점에서의 다형성이 치료 결과에 미치는 영향에 대한 분석에서, 기저시점에서의 HCV NS5B 변이 존재 여부와 치료 결과 사이에는 통계적으로 유의한 연관성이 나타나지 않았다.

교차 내성

소포스부비르 관련 S282T 내성치환을 발현하는 HCV 레플리콘에 다른 계열의 항HCV 약제는 완전한 감수성을 나타내었다. 타 뉴클레오시드 억제제의 내성에 관련된 NS5B 치환 L159F와 L320F에 대해 소포스부비르는 활성을 유지했다. 소포스부비르는 NS5B 비뉴클레오시드 억제제, NS3단백분해효소 억제제, NS5A 억제제와 같이 작용기전이 다른 타 직접작용 항바이러스제에 대한 내성에 연관된 치환에 대하여 완전한 감수성을 보였다.

소포스부비르는 뉴클레오티드 전구약물이다. 이 약은 경구 투여 후, 소포스부비르는 신속하게 흡수되며 광범위한 간 초회-통과 및 장 대사의 대상이 된다. 카르복실에스테라아제1을 포함한 효소들에 의해 촉진되는 세포 내 가수분해성 전구약물 분해 및 뉴클레오티드 키나아제에 의해 촉진되는 순차적인 인산화 단계는 약리학적 활성을 가진 우리딘 뉴클레오시드 유사체 삼인산을 형성한다. 약물 관련 물질 전신 노출의 90% 이상을 차지하는 주요 비활성 순환 대사물 GS-331007은 활성대사물 형성의 순차적 경로 또는 병렬적 경로를 통하여 형성된다. 모약물 소포스부비르는 약물 관련 물질 전신 노출의 약 4%를 차지한다. 임상약리연구에서 약동학 분석을 위해 소포스부비르 및 GS-331007이 모니터링되었다.

소포스부비르는 약물 운반체 P-gp 및 유방암내성단백(BCRP)의 기질이지만 GS-331007은 그렇지 않다. 장 내 강력한 P-gp 유도제인 약물[예: 리팜피신, 리파부틴, 세인트존스워트(Hypericum perforatum), 카바마제핀, 페니토인]은 소포스부비르 혈장 농도를 현저히 떨어뜨려 이 약의 치료 효과를 감소시킬 수 있다. 따라서 이 약과 함께 사용해서는 안된다. 장 내 중등도 P gp 유도제인 약물[예: 옥스카바제핀, 모다피닐]은 소포스부비르 혈장 농도를 떨어뜨려 이 약의 치료 효과를 감소시킬 수 있다. 따라서 이 약과의 병용은 권장되지 않는다. P-gp 및/또는 BCRP를 억제시키는 약물과 이 약을 병용 투여하면 GS-331007 혈장 농도 증가 없이 소포스부비르 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 따라서 P-gp 및/또는 BCRP 억제제는 이 약과 병용 투여할 수도 있다. 소포스부비르 및 GS-331007은 P-gp 및 BCRP의 억제제가 아니므로 이러한 운반체의 기질인 약물의 노출을 증가시키지는 않을 것으로 예상된다.

소포스부비르의 세포 내 대사 활성화 경로는 보통 병용 약물의 영향을 거의 받지 않는 저친화성 및 고용량의 가수분해효소와 뉴클레오티드 인산화 경로를 통해 매개된다.

비타민 K 길항제를 투여 중인 환자

이 약으로 치료 중 간 기능에 변화가 있을 수 있으므로 국제 정상화 비율 (International Normalized Ratio; INR) 값의 면밀한 모니터링이 권장된다.

기타 상호작용

병용 투여할 가능성이 있는 의약품과 이 약의 약물 상호작용 정보는 아래 표 3과 같다(기하 최소제곱 평균(GLSM) 비율의 90% 신뢰구간(CI)이 사전에 설정한 동등성 범위 이내인 경우 ↔, 초과한 경우 ↑, 미만인 경우 ↓로 표시). 이 표가 모든 경우를 포함하지는 않는다.

표 5: 이 약과 기타 의약품 간의 상호작용

NA = 사용불가/해당 없음.

a. 소포스부비르 포함/미포함 상태에서의 병용 투여 약물 약동학의 평균 비율 (90% CI) 및 병용 투여 약물 포함/미포함 상태에서의 소포스부비르와 GS-331007의 평균 비율. 영향 없음 = 1.00

b. 모든 상호작용 연구는 건강한 자원자에게 수행되었음.

c. 과거 대조군에 근거한 비교

d. 고정용량복합제로서 투여됨

e. 생물학적 동등성 범위 80%-125%

f. 동등성 범위 70%-143%

1) 가임기 여성/ 남성 및 여성의 피임

이 약을 리바비린 또는 페그인터페론 알파/리바비린과 함께 사용하는 경우 여성 환자와 남성 환자의 여성 파트너의 임신을 피하기 위해 각별한 주의를 기울여야 한다. 리바비린에 노출된 모든 동물 종에서 유의미한 기형 발생 및/또는 태자 사망 영향이 입증되었다. 가임기 여성과 그 남성 파트너는 리바비린의 허가사항에 따라 치료 기간 및 치료가 끝난 후 일정 기간 동안 효과적인 형태의 피임법을 사용해야 한다. 임부에 대한 추가 정보는 리바비린의 허가사항을 참조한다.

2) 임신

임신한 여성에서의 소포스부비르 사용은 데이터가 없거나 제한적(300건 미만의 임신 결과)이다.

동물 연구에서는 생식독성과 관련된 직간접적 유해 영향이 나타나지 않았다. 랫트와 토끼에 대해 시험한 가장 높은 투여량에서 태자 발달에 미치는 어떤 영향도 관찰되지 않았다. 그러나 사람에 권장 임상 용량을 투여했을 때의 노출과 비교하여 랫트에서 소포스부비르 투여 시 도달되는 노출 한계를 완전히 추정하는 것은 불가능했다.

예방책으로서 임신 중에는 이 약의 사용을 피하는 것이 좋다.

이 약을 리바비린과 병용투여하는 경우에는 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 그 파트너는 투여를 금한다. 임부에 대한 리바비린 사용에 대한 추가 정보는 리바비린 허가사항을 참조한다.

3) 모유 수유

소포스부비르 또는 그 대사물이 사람의 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 동물에서의 약동학 데이터는 대사물이 유즙을 통해 배설됨을 보여 준다. 신생아/유아에 대한 위험은 배제할 수 없으므로 수유 중 이 약을 사용해서는 안 된다.

4) 수태능

이 약이 수태능에 미치는 영향에 대한 사람에서의 데이터는 없다. 동물 시험에서는 수태능에 유해한 영향이 나타나지 않았다.

만12세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 입증되지 않았으며 이용 가능한 데이터가 없다.

고령 환자에 있어 용량을 조절할 필요는 없다.

경증 또는 중등증 신장애 환자의 경우 이 약의 용량 조절이 요구되지 않는다. 중증 신장애(사구체여과율측정치[eGFR] < 30 mL/min/1.73m²)또는 혈액투석이 필요한 말기 신장 질환(ESRD) 환자에 대한 이 약의 안전성 및 적정 용량은 확립되지 않았다.

경증, 중등증 또는 중증 간장애(Child-Pugh-Turcotte [CPT] 등급 A, B 또는 C) 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 비대상성 간경변 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 다소 영향을 미쳤다. 페그인터페론 알파 및 리바비린과 병용하여 소포스부비르로 치료하는 동안 피로 및 주의력 장애, 어지러움 및 시야 흐림이 보고되었음을 환자에게 알려야 한다(‘4. 이상반응’ 참조).

소포스부비르의 최고 용량 기록은 59명의 건강한 피험자에 투여한 1,200 mg의 단회 과량 투여 용량이었다. 해당 연구에서 이러한 용량 수준에서 관찰된 부작용은 없었으며 이상반응은 그 빈도와 중증도에 있어 위약 및 소포스부비르 400 mg 치료군에서 보고된 것과 비슷했다. 이보다 높은 용량을 투여했을 때의 영향은 알려져 있지 않다.

이 약의 과량 투여에 대한 특별한 해독제는 없다. 과량 투여 시 환자에 독성이 나타나는지 모니터링해야 한다. 이 약 과량 투여에 대한 처치는 활력 징후 모니터링과 환자의 임상 상태 관찰과 같은 일반적인 보조 요법으로 이루어진다. 혈액 투석으로 주요 순환 대사물 GS-331007을 효과적으로 제거할 수 있다(53% 추출률). 4시간의 혈액 투석으로 투여된 용량의 18%가 제거되었다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 원래 용기에 담아 보관한다.