한국에자이(주)의 의약품 렌비마캡슐10밀리그램(렌바티닙메실산염) 상세정보및 약품식별 정보, 흰색 내지 미색 과립이 충진된 상부 주황색, 하부 노란색의 캡슐

1) 이 약의 주성분 혹은 부형제에 대한 과민증이 있는 환자

2) 모유수유를 하고 있는 환자

1) 고혈압환자

2) 혈전색전증 또는 병력이 있는 환자

3) 뇌전이 환자

4) 외과적 수술 후 상처가 치유되지 않은 환자

5) 경동맥, 경정맥 등에 종양 침윤이 있는 환자

1) 안전성 프로파일의 요약

● 분화갑상선암

방사성요오드에 불응인 분화갑상선암환자 452명에서 가장 흔하게 보고된 (30% 이상의 환자에서 발생) 약물이상반응은 고혈압(68.6%), 설사(62.8%), 식욕감퇴(51.5%), 체중감소(49.1%), 피로(45.8%), 메스꺼움(44.5%), 단백뇨(36.9%), 구내염(35.8%), 구토(34.5%), 발음곤란(34.1%), 두통(34.1%), 및 손-발바닥 홍반성 감각이상증후군 (PPE) (32.7%)이었다. 고혈압 및 단백뇨는 이 약 투여 초기에 발생하는 경향을 보였다. 설사는 치료 내내 발생하였고, 체중감소는 시간이 지날수록 누적되는 경향이 있었지만, 이를 제외한 대부분의 3등급에서 4등급의 약물이상반응은 치료 초기 6개월 동안 발생하였다.

가장 중요한 중대한 약물이상반응은 신부전 및 신장애(2.4%), 심부전(0.7%), 두개골내 종양출혈(0.7%), 가역적 후백질 뇌병증 증후군(PRES/RPLS) (0.2%), 간부전 (0.2%), 동맥 혈전 색전증 (뇌혈관 장애, 1.1%), 일과성 뇌허혈발작 (0.7%), 및 심근경색 (0.9%) 이었다.

방사성요오드에 불응인 분화갑상선암 환자 452명에서 약물이상반응으로 인해 63.1%의 환자에서 용량 감소, 19.5%의 환자에서 영구적 투여중단의 조치를 취하였다.

이 약의 용량 감소를 야기한 가장 흔한 (환자의 5% 이상) 약물이상반응은 고혈압, 단백뇨, 설사, 피로, 손-발바닥 홍반성 감각이상증후군, 체중감소, 식욕감퇴였다.

이 약의 투여중단을 야기한 가장 흔한 약물이상반응은 단백뇨, 무력증, 고혈압, 뇌혈관 사고, 설사, 폐색전증이었다.

표1은 임상시험에서 관찰된 약물이상반응의 발생률을 나타낸다. 발생빈도는 다음과 같은 정의에 따라 분류하였다.:

● 매우 흔함 (≥1/10)

● 흔함 (1/100≤, <1/10)

● 흔하지 않음 (1/1000≤, <1/100)

각 분류군 내에서는 심각성이 감소하는 순서로 이상반응을 나타내었다.

표1. 임상시험에서 관찰된 약물이상반응

^*: MedDRA 용어 version 16.1.

^†: 사망을 초래하는 사례 포함

^‡: ‘3) 개별 이상반응’ 항에 더 자세히 기술 되었다.

다음의 용어는 통합되었다.

a. 혈소판 감소증은 혈소판 감소증 및 혈소판 수 감소를 포함. 림프구 감소증은 림프구 감소증 및 림프구 수 감소를 포함.

b. 저마그네슘혈증은 저마그네슘혈증 및 혈중 마그네슘 농도 감소를 포함. 고콜레스테롤혈증은 고콜레스테롤혈증 및 혈중 콜레스테롤 농도 증가를 포함.

c. 심근경색은 심근경색 및 급성심근경색을 포함.

d. 출혈은 코피, 객혈, 혈뇨, 타박상, 혈변, 잇몸출혈, 점상출혈, 폐출혈, 직장출혈, 혈뇨, 혈종, 질출혈, 결막출혈, 치핵출혈, 두개내 종양출혈, 후두출혈, 반상출혈, 멍(타박상) 증가 경향, 수술후 출혈, 자반증, 피부출혈, 동맥류파열, 동맥출혈, 안구출혈, 위출혈, 위십이지장출혈, 위장출혈, 토혈, 출혈, 출혈성 뇌졸증, 혈변, 자궁출혈, 손발톱출혈, 늑막출혈, 폐경후 출혈, 직장염 출혈, 신장혈종, 비장출혈, 비골출혈, 지주막하출혈, 기관출혈, 종양출혈을 포함. 종양 축소 또는 괴사와 관련된 경동맥 출혈 및 종양 출혈 포함.

e. 고혈압은 고혈압, 고혈압 위기, 확장기 혈압 상승 및 혈압의 상승을 포함.

f. 위장관 및 복부통증은 복부불편감, 복부통증, 하복부통증, 상복부통증, 복부압통, 상복부의 불편, 위장관 통증을 포함.

g. 구강염증은 아프타성 구내염, 구내염, 설염, 구강궤양 및 점막염증을 포함.

h. 구강통증은 구강통증, 혀통증, 입인두통증을 포함.

i. 간세포 손상 및 간염은 약물유도 간손상, 간지방증 및 담즙울체성 간손상을 포함.

j. 신부전은 급성전신성부전, 신부전, 급성신부전 및 신요세관괴사를 포함.

● 간세포성암

이 약의 안전성은 이 약 군 (N=476) 또는 소라페닙 군 (N=475)으로 1:1 무작위배정 된 절제불가능한 간세포성암 환자에 대한 3상 (REFLECT) 임상시험에서 평가되었다. 이 약의 용량은 베이스라인 체중이 60kg 이상인 환자에서 1일 1회 12mg 경구 투여 및 60kg 미만인 환자에서 1일 1회 8mg 경구 투여였다. 소라페닙의 용량은 400mg 1일 2회였다. 투여 지속기간이 6개월 이상인 환자는 이 약 군과 소라페닙 군에서 각 49% 및 32%였다. 3상 (REFLECT) 임상 시험에서 이 약을 투여 받은 476명의 환자에서 연령의 중앙값은 63세였고, 남성이 85%, 백인이 28%였고 아시아인은 70%였다.

이 약을 투여 받은 군에서 관찰된 가장 흔한 이상반응 (≥20%)은 빈도가 감소하는 순으로 고혈압, 피로, 설사, 식욕 감소, 관절통/근육통, 체중 감소, 복통, 손-발바닥 홍반성 감각이상증후군, 단백뇨, 발음곤란, 출혈사례, 갑상선기능저하증 및 메스꺼움이었다.

가장 흔하게 발생한 중대한 이상 반응 (≥2%)은 간뇌병증 (5%), 간부전 (3%), 복수 (3%) 및 식욕 감소 (2%)였다.

이상반응은 이 약 투여군의 62%에서 용량 감소 및 일시중지로 이어졌다. 이 약 투여군에서 용량 감소 또는 일시중지로 이어진 가장 흔한 이상 반응 (≥5%)은 피로 (9%), 식욕 감소 (8%), 설사 (8%), 단백뇨 (7%), 고혈압 (6%) 및 손-발바닥 홍반성 감각이상증후군 (5%)이었다.

이상반응으로 인한 투여 중단은 이 약 투여군의 20%에서 발생했다. 이 약 투여군에서 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응 (≥1%)은 피로 (1%), 간뇌병증 (2%), 고빌리루빈혈증 (1%) 및 간부전 (1%)이었다.

표2는 3상 (REFLECT) 임상시험의 이 약 투여 환자의 10% 이상에서 발생한 이상반응을 나타낸다. REFLECT 시험은 표2에 기재된 어떠한 이상반응에 대해서도 소라페닙 대비 이 약의 이상반응 비율의 통계적으로 유의한 감소를 설명하기 위해 설계되지 않았다.

표2. 3상 (RELECT) 임상시험에서 이 약 투여군의 10% 이상에서 발생한 이상반응

표3에서, 3상 (REFLECT) 임상시험에서 이 약 투여군의 2% 이상에서 발생한 3-4등급의 실험실 수치 이상을 제시하고 있다.

표3. 3상 (RELFECT) 임상시험에서 이 약 투여군의 2% 이상에서 발생한 3-4등급의 실험실 수치 이상

2) 개별 이상반응

① 고혈압

분화갑상선암 3상 (SELECT) 임상시험에서 고혈압 (고혈압, 고혈압 위기, 확장기 혈압상승 및 혈압상승 포함)은 이 약 투여군의 72.8%, 위약 투여중단군의 16.0%에서 나타났다. 이 약 투여군에서 발현시기의 중앙값은 16일이었다. 3등급 또는 그 이상 (4등급의 이상반응 1건 포함)의 이상반응은 이 약 투여군의 44.4%, 위약군의 3.8%에서 나타났다. 13.0%의 환자에서는 투여의 일시중지, 13.4%의 환자에서는 용량의 감소로써 대부분의 이상반응은 회복 또는 해결되었다. 1.1%의 환자에서 고혈압으로 인한 투여중단이 야기되었다.

간세포성암 3상 (REFLECT) 임상시험에서 고혈압은 이 약 8mg 또는 12mg을 1일 1회 경구 투여받은 환자의 45%에서 발생했다. 새로운 고혈압의 발생 또는 고혈압의 악화가 나타날 때까지 시간의 중앙값은 26일이었다. 간세포성암 3상 임상시험에서 3등급 고혈압은 24%에서 발생하였고, 4등급 고혈압은 보고되지 않았다.

적절히 조절되지 않는 고혈압의 심각한 합병증이 보고되었다.

② 심장 기능 장애

갑상선암 3상 (SELECT) 임상시험에서, 박출률 감소/심부전이 이 약 투여군의 6.5% (3등급 이상 1.5%) 및 위약군의 2.3% (3등급 이상 없음)에서 보고되었다.

간세포성암 3상 (REFLECT) 임상시험에서, 울혈성 심부전, 심장성 쇼크 및 심폐부전을 포함한 심장 기능 장애가 이 약 투여군의 0.6% (3등급 이상 0.4%)에서 보고되었다.

③ 동맥 혈전색전증 사례

이 약을 투여받은 환자 중, 중증도와 관계없이 동맥 혈전색전증 사례가 간세포성암 3상 (REFLECT) 임상시험에서 2%의 환자 및 분화갑상선암 3상 (SELECT) 임상시험에서 5%의 환자에서 발생했다. 모든 임상시험에 걸쳐 3~5등급의 동맥 혈전색전증 사례는 2~3%에서 발생했다.

④ 간독성

간세포성암 외의 다른 악성종양에 대해 이 약을 투여받은 1327명의 환자가 포함된 임상시험에서, 심각한 간 관련 이상반응이 1.4%에서 발생했다. 간부전, 급성간염 및 간신 증후군을 포함한 치명적인 사례가 0.5%의 환자에서 보고되었다.

분화갑상선암 3상 (SELECT) 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 간 관련 약물이상반응은 저알부민혈증 (이 약 투여군 9.6% vs. 위약군 1.5%) 및 알라닌아미노전이효소 (이 약 투여군 7.7% vs. 위약군 0%), 아스파라진산 아미노전이효소 (이 약 투여군 6.9% vs. 위약군 1.5%) 및 혈중 빌리루빈 (이 약 투여군 1.9% vs. 위약군 0%)의 증가를 포함한 간효소치 증가이다. 이 약 투여군에서 간 관련 사례 발현시기의 중앙값은 12.1주였다. 3등급 및 그 이상(5등급의 간부전 1건 포함)의 간 관련 이상반응이 이 약 투여군의 5.4%, 위약군의 0.8%에서 나타났다. 간 관련 약물이상반응은 4.6%의 환자에서 투여의 일시중지, 2.7%의 환자에서 용량의 감소 및 0.4%의 환자에서 투여중단을 야기하였다.

간세포성암 3상 (REFLECT) 임상시험에서, 간뇌병증 (간뇌병증, 뇌병증, 대사성 뇌병증 및 간성혼수를 포함)이 이 약 투여군의 8% 및 소라페닙 투여군의 3%에서 보고되었다. 3~5등급의 간뇌병증은 이 약 투여군의 5%와 소라페닙 투여군의 2%에서 발생했다. 3~5등급의 간부전은 이 약 투여군의 3% 그리고 소라페닙 투여군의 3%에서 발생했다. 이 약 투여군의 2%의 환자와 소라페닙 투여군의 0.2% 환자가 간뇌병증으로 인해 투여를 중단했고, 1%의 환자가 간부전으로 인해 렌바티닙 또는 소라페닙 투여를 중단했다.

⑤ 신부전 및 신장애

이 약 투여 시 치명적인 신부전 또는 신장애를 포함한 심각한 사례가 발생할 수 있다. 신장애는 분화갑상선암 3상 (SELECT) 임상시험에서 이 약 투여군의 14%에서 발생했고, 간세포성암 3상 (REFLECT) 임상시험에서 이 약 투여군의 7%에서 발생했다. 3~5등급의 신부전 또는 신장애는 분화갑상선암과 간세포성암 임상시험에서 각각 1명의 사망을 포함하여 3%와 2%의 환자에서 발생했다.

⑥ 단백뇨

분화갑상선암 3상 (SELECT) 임상시험에서 이 약 투여군의 33.7%, 위약군의 3.1%에서 단백뇨가 나타났다. 발현시기의 중앙값은 6.7주였다. 3등급의 유해사례가 이 약 투여군 10.7%의 환자에게서 나타났으며 위약군에서는 나타나지 않았다. 16.9%의 환자에서는 투여의 일시중지, 10.7%의 환자에서는 용량 감소로 대부분의 이상반응은 회복 또는 해결되었다. 0.8%의 환자에서 단백뇨로 인한 투여중단이 야기되었다.

간세포성암 3상 (REFLECT) 임상시험에서, 단백뇨는 이 약 투여군의 26%에서 발생했고, 3등급 이상의 단백뇨는 6%에서 발생했다.

⑦ 설사

분화갑상선암 3상 (SELECT) 임상시험과 간세포성암 3상 (REFLECT) 임상시험에서 이 약을 투여받은 737명의 환자 중, 3등급의 설사를 나타낸 6%의 환자를 포함하여 49%의 환자에서 설사가 발생했다.

⑧위장관 천공 및 누공 형성

분화갑상선암 3상 (SELECT) 임상시험에서 위장관 천공 또는 누공은 이 약 투여군의 1.9%와 위약군 0.8% 환자에서 보고되었다.

간세포성암 3상 (REFLECT) 임상시험에서, 위장관 천공 또는 누공 사례는 이 약 투여군의 1.9%에서 보고되었다.

⑨ QT 간격 연장

분화갑상선암 3상 (SELECT) 임상시험에서 QT/QTc 간격 연장이 이 약 투여군의 9%에서 보고되었고, 500 ms를 초과하는 QT 간격 연장은 2%의 환자에서 발생했다.

간세포성암 3상 (REFLECT) 임상시험에서 60 ms를 초과하는 QTc 간격 증가가 이 약 투여군의 8%에서 보고되었고, 500 ms를 초과하는 QTc 간격은 이 약 투여군의 2%에서 발생했다.

⑩ 저칼슘혈증

분화갑상선암 3상 (SELECT) 임상시험에서 이 약 투여군 12.6%에서 저칼슘혈증이 보고되었으며 위약군에서는 발생하지 않았다. 이 약 투여군에서 발현시기의 중앙값은 11.1주였다. 3등급 또는 4등급의 이상반응은 이 약 투여군의 5.0%에서 발생하였으며, 위약군에서는 발생하지 않았다. 대부분의 이상반응은 보조적 치료로서 해결되었지만, 일부 환자에서 일시중지 (1.5%) 또는 용량 감소(1.1%)를 야기하였고, 1명의 환자에게 4등급의 저칼슘혈증이 나타나 투여를 중단하였다.

간세포성암 3상 (REFLECT) 임상시험에서 3등급의 저칼슘혈증이 이 약 투여군의 0.8%에서 발생했다.

⑪ 가역적 후백질 뇌병증 증후군 (Reversible Posterior Leucoencephalopathy Syndrome)

임상 시험에서 이 약을 단독 투여 받은 1823명의 환자 중 0.3%에서 가역적 후백질 뇌병증 증후군이 발생했다.

⑫ 출혈사례

분화갑상선암 3상 (SELECT) 임상시험에서 출혈사례는 이 약 투여군의 34.9%, 위약군의 18.3%에서 나타났다. 위약에서보다 0.75% 이상의 발생률로 나타난 이상반응은 코피(11.9%), 혈뇨(6.5%), 타박상(4.6%), 잇몸출혈(2.3%), 혈변(2.3%), 직장출혈 (1.5%), 혈종(1.1%), 치질출혈 (1.1%), 후두출혈(1.1%), 점상출혈 (1.1%) 및 두개내 종양출혈 (0.8%)이었다.

위약군에 비해 이 약의 노출기간이 4배 더 긴 것을 고려하여 조정하는 경우, 다음의 이상반응은 위약군 보다 이 약 투여군에서 더 적은 빈도로 나타났다: 객혈 (0.05회/이 약 노출기간(년) vs. 0.21회/위약 노출기간(년)) 및 폐정맥 출혈 (0.02 회/이 약 노출기간(년) vs. 0.09회/ 위약 노출기간(년)).

이 약 투여군에서 발현시기의 중앙값은 10.1주였다. 이 약 투여군과 위약군에서 관찰된 중대한 이상반응 (3.4% vs. 3.8%), 조기 투여중단을 야기한 이상반응 (1.1% vs. 1.5%), 투여의 일시중지를 야기한 이상반응 (3.4% vs. 3.8%) 또는 용량의 감소를 야기한 이상반응(0.4% vs. 0%)의 발생률에는 차이가 없었다.

이 약을 투여 받은 1,108명의 환자 중 3명의 환자(0.3%)에서 4등급의 출혈이 발생하였고, 5명의 환자(0.5%)에서 동맥출혈, 출혈성 뇌졸중, 두개내 종양 출혈, 객혈, 종양출혈을 포함하는 5등급의 이상반응이 발생하였다.

간세포성암 3상 (REFLECT) 임상시험에서 출혈은 24.6%의 환자에서 보고되었고, 5%는 3등급 이상이었다. 3등급 이상반응은 3.4%에서, 4등급 이상반응은 0.2%에서 발생했고, 7명 (1.5%)의 환자는 뇌출혈, 상부위장관 출혈, 장출혈 및 종양출혈을 포함하는 5등급의 이상반응을 나타냈다. 첫 번째 발생까지 기간의 중앙값은 11.9주였다. 출혈 사례는 각 3.2%, 0.8%의 환자에서 일시중지 또는 용량 감소를 야기했고, 1.7%의 환자에서 투여 중단을 야기했다.

간세포성암을 제외한 다른 적응증에 대해 이 약을 단독으로 투여 받은 1327명이 포함된 임상 시험에 걸쳐, 3등급 이상의 출혈은 2%의 환자에서 보고되었고, 3명 (0.2%)은 4등급 출혈을, 8명 (0.6%)은 동맥출혈, 출혈성 뇌졸중, 두개내 출혈, 두개내 종양출혈, 토혈, 혈변, 객혈 및 종양출혈을 포함한 5등급 이상반응을 나타냈다.

⑬ 혈중 갑상선 자극 호르몬 (TSH)의 증가

분화갑상선암 3상(SELECT) 임상시험에 참여한 88%의 환자에서 베이스라인 TSH 수치가 0.5mU/L와 동등하거나 이보다 낮았다. 베이스라인에서 정상 TSH 수치를 보였던 환자 중 약물 투여 후 0.5 mU/L를 초과하여 상승한 비율은 이 약 투여군에서 57%, 위약군에서 14%이었다.

간세포성암 3상 (REFLECT) 임상시험에서, 1등급 또는 2등급의 갑상선 기능 저하증이 이 약 투여군의 21%에서 발생했다. 베이스라인에서 갑상선 자극 호르몬이 정상이거나 낮았던 환자 중 70%의 환자에서 베이스라인 이후 갑상선 자극 호르몬의 증가가 관찰되었다.

⑭ 상처 회복 합병증

누공 형성을 포함한 상처 회복 합병증이 이 약을 투여 받은 환자에서 보고되었다. 계획된 수술 전 최소 6일간 이 약 투여를 중단한다. 적절한 상처 회복에 대한 임상적 판단을 근거로 수술 후 이 약을 재투여한다. 상처 회복 합병증이 있는 환자에서 이 약을 영구 중단한다.

⑮ 급성 담낭염

무결석 담낭염을 포함한 급성 담낭염이 발생할 수 있고, 담낭 천공으로 이어진 경우가 보고되었다. 환자들은 주의깊게 모니터링 되어야 하고, 이상이 관찰되는 경우 휴약과 같은 적절한 조치를 취해야 한다.

3) 특수 집단에서의 이상반응

① 소아에서의 이상반응

소아에서 이용 가능한 자료는 없다.

② 고령자에서의 이상반응

● 분화갑상선암

75세 이상의 고령 갑상선암 환자에서 3등급에서 4등급의 고혈압, 단백뇨, 식욕감소, 탈수가 나타날 가능성이 높다.

● 간세포성암

간세포성암 3상 (REFLECT) 임상시험에서 이 약을 투여 받은 476명의 간세포성암 환자 중, 44%는 65세 이상이었고 12%는 75세 이상이었다. 65세 이상인 환자와 그 미만인 환자 간에 안전성 및 유효성에 있어서 전반적인 차이가 관찰되지 않았다. 75세 이상인 환자는 이 약에 대해 감소된 내약성을 보였다.

③ 성별에 따른 이상반응

여성에서 고혈압 (3등급 또는 4등급 포함), 단백뇨, 손-발바닥 홍반성 감각이상증후군 (PPE)의 발생률이 높았고, 남성의 경우 심박출량 감소 및 위장관 천공 및 누공 형성의 발현율이 높았다.

④ 인종에 따른 이상반응

아시아인에서 백인에 비해 말초부종, 고혈압, 피로, 손-발바닥 홍반성 감각이상증후군 (PPE), 단백뇨, 혈소판감소증 및 혈중 갑상선 자극호르몬 수치 증가의 발생률이 높았다.

3상 임상시험에서 이 약을 투여 받은 한국인 환자의 20%이상에서 발생한 치료와 연관된 이상반응은 고혈압, 단백뇨 (각각 55.6%), 피로, 무기력, 혈소판 수 감소 (각각 33.3%), 설사, 식욕감소, 체중감소, 구내염, 손-발바닥 홍반성감각이상증후군, 근육통, 혈뇨, 잇몸통증 (각각 22.2%) 이었으며, 이 약의 치료와 연관된 중대한 이상반응은 청각손실, 괴사성 폐렴 및 돌연사였다.

⑤ 이 약 투여전 이미 고혈압으로 진단된 환자

이 약 투여전 이미 고혈압이 있었던 환자에서 3등급에서 4등급의 고혈압, 단백뇨, 설사, 탈수의 발생률이 높았으며, 더 심각한 탈수, 저혈압, 폐색전, 악성 흉막 삼출, 심방세동 및 위장관 증상 (복부통증, 설사, 구토)이 나타났다.

⑥ 간장애 환자에서의 이상반응

이 약 투여전 이미 간장애가 있었던 환자에서 고혈압, 손-발바닥 홍반성 감각이상 증후군 (PPE)의 발생률이 높았으며, 간기능이 정상인 환자에 비해 3등급에서 4등급의 고혈압, 무력증, 피로 및 저칼슘혈증의 발생률이 높았다.

⑦ 신장애 환자에서의 이상반응

이 약 투여전 이미 신장애가 있었던 환자에서 신기능이 정상인 환자에 비해 3등급에서 4등급의 고혈압, 단백뇨, 피로, 구내염, 말초 부종, 혈소판감소증, 탈수, QT 간격 연장, 갑상선기능저하증, 혈중 갑상선 자극 호르몬 증가, 폐렴의 발생률이 높았다. 또한 이 환자군에서는 신장 반응의 발생률이 높았으며, 간장 반응의 발생률이 높은 경향을 나타내었다.

⑧ 체중 60kg 미만의 환자에서의 이상반응

체중 60kg 미만의 환자에서 손-발바닥 홍반성 감각이상증후군 (PPE), 단백뇨, 3등급에서 4등급의 저칼슘혈증, 저나트륨혈증의 발생률이 높았으며 3등급에서 4등급의 식욕 감소의 발생률이 높은 경향을 나타내었다.

4) 시판 후 경험

다음은 이 약의 시판 후 사용 기간동안 확인된 이상반응이다. 이러한 반응은 분명하지 않은 크기의 모집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에, 그 빈도를 확실하게 측정하거나 약의 노출과의 인과 관계를 확립하는 것이 항상 가능하지는 않다.

● 위장관: 췌장염, 아밀라아제 증가

● 일반적 장애: 손상된 상처 회복

● 간담도 장애: 담낭염

● 근골격 및 결합조직 장애: 누공

● 혈관 장애: 대동맥 박리

1) 고혈압

고혈압은 이 약 투여환자에서 주로 치료 초기 단계에 발생하였다. 3상 (SELECT) 시험의 이 약 투여군에서 발현시기의 중앙값은 16일이었다. 이 약 투여를 시작하기 전에 혈압이 잘 조절되어야 하며, 만약 환자가 고혈압으로 알려진 경우에는 이 약 투여 최소 1주일 전부터 안정적인 용량의 항고혈압제를 복용하고 있었어야 한다.

고혈압의 초기 발견 및 효과적인 관리는 이 약의 투여중단 및 용량 감소의 필요성을 최소화시키는 데 중요하다.

항고혈압제는 혈압이 상승되는 것이 확인된 후에 되도록 빨리 투여하여야 한다.

혈압은 이 약 투여 후 1주일 후부터 모니터링 되어야 하며, 치료 처음 두 달간은 2주 간격으로, 그 후부터는 한 달 간격으로 모니터링 되어야 한다.

항고혈압제의 선택은 환자의 의료환경과 진료지침에 맞추어 개별화되어야 한다. 이전에 혈압이 정상이었던 환자에서 혈압 상승이 관찰되면 단일요법의 항고혈압제를 투여받아야 한다. 기존에 항고혈압제를 투여받고 있었던 환자에서 혈압 상승이 관찰되면, 기존에 투여받았던 항고혈압제의 용량을 증량하거나, 적절하다면, 한 가지 또는 그 이상의 다른 계열의 항고혈압제를 추가로 투여받아야 한다. 고혈압과 단백뇨가 있는 환자의 경우 안지오텐신-전환 효소 저해제 또는 안지오텐신-II 수용체 길항제가 선호된다.

2) 임신 가능성이 있는 여성

잠재적으로 임신 가능성이 있는 여성은 이 약을 투여받는 동안 및 이 약의 치료 중단 후 최소 한 달까지 매우 효율적인 피임방법을 사용하여야 한다. 아직까지 이 약과 경구용 피임약을 동시에 복용하였을 때 혈전색전증의 위험이 증가하는지에 대해서는 알려진 바 없다.

3) 심부전

이 약을 투여한 환자에서 심부전(<1%) 및 좌심실 박출율 감소가 보고되었다. 환자의 심장 대상부전의 임상 증상 또는 징후가 나타나는지 관찰되어야 하며, 그에 따른 투여의 일시적인 중지, 조절 또는 투여중단이 필요할 수 있다(‘용법·용량’항 참조).

4) 동맥 혈전색전증 사례

이 약을 투여한 환자에서 동맥 혈전색전증 사례 (뇌혈관 사고, 일시적인 허혈성 발작 및 심근경색)가 보고되었다. 이 약은 이전 6개월 동안 동맥 혈전색전증 사례가 있었던 환자에게 연구된 바가 없다. 따라서 이러한 환자에서는 신중하게 투여되어야 하며, 환자 개별로 위험/이익의 평가를 통하여 치료가 결정되어야 한다. 이 약은 동맥 혈전색전증 사례가 나타나는 경우 투여를 중단하여야 한다.

5) 간독성

분화갑상선암에서, 이 약을 투여한 환자에서 알라닌아미노전이효소의 증가, 아스파라진산아미노전이효소의 증가 및 혈중 빌리루빈의 증가를 포함하여 간과 관련된 이상반응이 가장 흔하게 보고되었다. 이 약을 투여한 환자에서 간부전 및 급성간염(<1%)이 보고되었다. 간부전은 진행성 간 전이가 있는 환자에게서 일반적으로 보고되었다.

간기능 검사는 치료 시작 전에 반드시 실시되어야 하고 치료 시작 후 첫 두 달간은 매 2주마다, 그 후에는 매달 실시되어야 한다. 이 약으로 치료받는 간세포성암 환자는 간뇌병증을 포함한 간부전의 징후를 면밀히 모니터링 받아야 한다. 간독성이 발생한 경우 투여의 일시적인 중지, 조절 또는 투여중단이 필요할 수 있다(‘용법·용량’항 참조).

중증 간장애가 있는 분화갑상선암 환자의 경우, 이 약의 초회용량이 조절되어야 한다. 이 약은 중등증 또는 중증의 간장애가 있는 간세포성암 환자에서 연구되지 않았다.

6) 신장애 및 신부전

이 약을 투여한 환자에서 신장애와 신부전이 보고되었다. 확인된 일차적인 위험요소는 위장관계 독성에 기인한 탈수 및/또는 체액량 감소이다. 설사 또는 탈수/저혈량증에 대해 즉각적인 관리를 시작해야 한다. 투여의 일시적인 중지, 조절 또는 투여중단이 필요할 수 있다.

중증 신장애가 있는 분화갑상선암 환자의 경우, 이 약의 초회용량이 조절되어야 한다. 이 약은 중증의 신장애가 있는 간세포성암 환자 및 말기 신질환 환자에 대해서는 연구되지 않았다.

7) 단백뇨

단백뇨는 이 약의 투여환자에서 주로 치료 초기 단계에 발생하였다. 뇨중의 단백농도는 이 약 투여 시작 전 및 투여기간 동안 정기적으로 모니터링 되어야 한다. 소변 시험지에서 단백뇨가 2+이상으로 측정된 경우, 투여의 일시적인 중지, 용량조절 또는 영구중단이 필요할 수 있다. (‘용법·용량’항 참조) 이 약은 신장증후군이 나타나는 경우 투여가 중단되어야 한다.

8) 설사

설사 발생 시 즉각적인 관리를 시작해야 한다. 중증도에 따라 이 약 투여를 일시 중단하고 회복 시에 감소된 용량으로 재투여하거나 이 약 투여를 영구적으로 중단한다.

9) 위장관 천공 및 누공 형성 (fistula formation)

이 약을 투여한 환자에서 위장관 천공 또는 누공이 보고되었다. 위장관 천공 또는 누공이 나타나는 환자들의 대부분은 이전에 수술 또는 방사선요법을 받은 위험요소가 있는 환자였다. 위장관 천공 또는 누공이 있는 환자의 경우 투여의 일시적인 중지, 조절 또는 투여중단이 필요할 수 있다(‘용법·용량’항 참조).

10) QT 간격 연장

QT/QTc 간격 연장은 위약을 투여받은 환자군에서보다 이 약을 투여받은 환자군에서 더 높은 발생율로 보고되었다. 모든 환자에서 심전도가 모니터링되어야 하며, 특히 선천적 QT 연장 증후군 환자, 울혈성 심부전, 서맥성부정맥, Class Ia 및 III 항부정맥 약을 포함한 QT 간격을 증가시키는 것으로 알려져있는 약물을 복용한 환자들에서는 특별한 주의를 기울인다.

저칼륨혈증, 저칼슘혈증 또는 저마그네슘혈증 같은 전해질 이상은 QT 연장의 위험성을 증가시키므로 이 약의 치료 시작 전 모든 환자에 대해서 전해질 이상을 모니터링 및 교정하여야 한다. ECG 및 전해질(마그네슘, 칼륨 및 칼슘)의 주기적인 모니터링이 치료 중에도 고려되어야 한다.

11) 저칼슘혈증

이 약을 투여받는 환자군에서 저칼슘혈증이 보고되었다. 혈중 칼슘농도를 적어도 한 달 주기로 측정하고 이 약을 투여받는 동안 칼슘을 대체하는 것이 필요하다. 심각성, ECG의 변화, 저칼슘혈증이 지속되는 정도에 따라 이 약의 중단 또는 조절이 고려되어야 한다.

12) 가역적 후백질 뇌병증 증후군 (Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)/ Reversible Posterior Leucoencephalopathy Syndrome(RPLS))

이 약을 투여한 환자에서 PRES의 발생이 보고되었다(<1%). PRES 는 두통, 발작, 무력증, 혼란, 정신기능 이상, 실명 및 기타 시각 또는 신경계의 장애로 나타날 수 있는 신경계의 이상이다. 경증 내지 중증 고혈압이 나타날 수 있다. PRES를 진단하기 위해서는 자기공명영상(MRI)이 필요하다. 혈압의 조절을 위해서 적절한 조치가 수반되어야 한다. PRES의 증상 또는 징후가 보이는 환자에서 용량의 일시적인 중지, 조절 또는 투여중단이 필요할 수 있다. (‘용법·용량’항 참조)

13) 출혈

이 약을 투여한 환자에서 중대한 출혈사례가 보고되었다. 뇌전이가 있는 몇몇 환자에서 치명적인 두개내출혈이 보고된 바 있다. 이 약의 치료에 의한 종양 축소/괴사와 관련된 심각한 출혈의 잠재적인 위험 때문에 주요 혈관(예 : 경동맥)의 종양 침윤/침습 정도가 고려되어야 한다. 노출된 경동맥 부위 또는 누공 형성 부위로부터 대량 출혈 발생 사례가 보고되었다. 기관루 또는 식도루를 지닌 환자들은 객혈 또는 토혈의 위험이 있다. 이 약의 투여기간 동안 환자를 유심히 관찰하고 누공 형성 유무를 충분히 확인하여야 한다. 출혈이 나타나는 경우 투여의 일시적인 중지, 조절 또는 투여중단이 필요할 수 있다. (‘용법·용량’항 참조)

14) 갑상선 자극 호르몬 억제의 손상

이 약은 외인성 갑상선 억제기전을 손상시킨다. 이 약 투여 시작 전 및 투여 기간 동안 적어도 한 달 주기로 갑상선 기능을 모니터링 해야한다. 표준 의료 행위에 따라 갑상선 기능 저하증을 치료해야 한다. 갑상선 자극 호르몬 (TSH)의 혈중농도는 규칙적으로 모니터링 되어야 하며, 환자의 치료 목표에 따라 적절한 갑상선 자극 호르몬의 농도에 도달할 수 있도록 갑상선호르몬의 투여가 조절되어야 한다.

15) 특수환자군

백인과 아시아인 이외의 인종 및 75세 이상의 환자에서는 이용 가능한 자료가 제한적이다. 아시아인과 고령자에서는 이 약에 대한 내약성이 감소하였으므로 치료가 신중하게 이루어져야 한다.

이 약을 소라페닙 또는 다른 항암제의 치료 후 즉시 투여가 가능한지 여부에 대한 자료는 없으며 양 치료 간 적절한 휴약기간이 없을 경우 추가적인 독성에 의한 잠재적인 위험이 있을 수 있다. 임상시험에서 최소 휴약기간은 4주였다.

16) 운전 및 기계조작 주의

이 약은 피로감 및 어지럼증 같은 이상반응 때문에 운전능이나 기계조작능에 경미한 영향을 준다. 이러한 증상을 경험한 환자는 운전이나 기계를 조작 시에 주의하여야 한다.

1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

이 약을 CYP3A, P-glycoprotein (P-gp), 유방암 저항 단백질 (breast cancer resistance protein, BCRP) 억제제 또는 CYP3A, P-gp 유도제의 기질과 병용 시 용량 조절이 요구되지 않는다.

● CYP3A, P-gp, BCRP 억제제: 케토코나졸 (400mg, 18일간 투여)은 이 약(5mg, 5일째 단회투여)의 AUC 및 Cmax를 각각 15%, 19% 증가시켰다.

● P-gp 저해제: 리팜피신 (600mg, 단회투여)은 이 약 (24mg, 단회투여)의 AUC 및 Cmax를 각각 31%, 33% 증가시켰다.

● CYP3A, P-gp 유도제: 리팜피신 (600mg, 21일간 투여)은 이 약 (24mg, 15일째 투여)의 AUC를 18% 감소시켰으며, Cmax는 변화되지 않았다.

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

이 약이 위장관계에서 CYP3A4 또는 P-gp 유도제로 작용할 수 있는 위험성을 배제할만한 자료는 없다. 이로 인해 잠재적으로 경구용 CYP3A4/Pgp 기질의 노출이 감소될 가능성이 있으므로 경구용 CYP3A4/Pgp 기질의 효능 유지가 매우 중요한 경우 이를 주의하여야 한다. 좁은 치료역을 가지고 있는 것으로 알려진 CYP3A4 기질(e.g. 아스테미졸, 테르페나딘, 시사프라이드, 피모자이드, 퀴니딘, 베프리딜 또는 에르고알칼로이드계 (에르고타민, 디하이드로에르고타민))은 이 약을 투여받고 있는 환자에서 신중하게 투여되어야 한다.

3) 기타 항암화학요법 약물

이 약과 카보플라틴 및 파클리탁셀을 병용 시, 이 세 가지 성분에서 약물동태학에 유의적인 영향을 주지 않았다.

4) 경구용 피임제

현재까지 이 약이 호르몬성 피임제의 효능을 감소시키는지에 대해 알려진 바가 없다. 경구용 호르몬성 피임제를 사용하고 있는 여성에서는 장벽 방식을 추가하여야 한다.

1) 임신가능성이 있는 여성

임신가능성이 있는 여성은 임신을 피해야 하며, 이 약을 투여받는 동안 및 이 약의 치료를 중단한 최소 한 달까지 매우 효율적인 피임방법을 사용하여야 한다. 아직까지 이 약이 호르몬성 피임약의 효능을 감소시키는지는 알려진 바가 없으며, 경구용 호르몬성 피임약을 사용하는 여성은 장벽 방식을 추가하여야 한다.

2) 임부

임부에서 이 약의 투여에 대한 정보가 불충분하다. 이 약을 투여한 랫드 및 토끼에서 배아독성 및 최기형성을 보였다.

이 약은 태아에 미치는 위험성과 임산부에서의 필요성에 대한 신중한 검토 후 반드시 필요하지 않는 한 임산부에게는 투여하지 않는다.

3) 수유부

이 약이 모유를 통해 이행되는지 여부는 밝혀지지 않았다. 이 약 및 이 약의 대사체가 랫드의 모유를 통해 분비되었다. 영유아에 대한 위험성을 배제할 수 없기 때문에, 이 약 투여 중 그리고 마지막 투여 후 최소 1주일 동안 수유를 중단해야 한다.

4) 수정 능력

사람에 대한 영향은 밝혀지지 않았다. 그러나 랫드, 개 및 원숭이에서 고환 및 난소에 대한 독성이 관찰되었다.

만 2세 미만의 소아에 투여하지 않는다. 만2세부터 만18세 미만의 소아에서의 이용 가능한 자료는 없으며, 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

연령에 따른 초회 용량 조절은 필요하지 않다. 75세 이상 환자에서의 이용 가능한 자료는 제한적이다.

임상적으로 연구된 이 약의 가장 높은 용량은 1일 32mg 및 40mg이며, 임상시험 중 투약오류로 인하여 단일 투여로써 40mg에서 48mg까지 발생한 경우가 있다. 이러한 용량에서 가장 흔하게 관찰된 이상반응은 고혈압, 메스꺼움, 설사, 피로, 구내염, 단백뇨, 두통 및 PPE의 악화였다.

단일 투여로써 이 약의 1일 권장용량의 6배에서 10배까지 투여된 것을 포함하여 과량 투여된 사례들이 보고된 바 있다. 이 때, 이 약의 알려진 안전성 프로파일과 일치하는 이상반응(예: 신부전 또는 심장부전)을 보였거나 이상반응을 보이지 않았다.

이 약 120mg을 경구로 단회 투여받은 환자에서 다기관 기능 장애로 인한 사망이 발생했다.

<증상 및 치료>

이 약의 과량 투여시 해독제로 알려진 것은 없다. 과량투여가 의심되는 경우 이 약의 투여를 보류해야 하며, 적절한 보조요법이 필요하다.

1) 어린이의 손에 닿지 않게 보관하여야 한다.

2) 캡슐을 열어서는 안 된다. 환자 보호자는 이 약의 내용물에 반복적으로 노출되는 것을 피해야 한다.

3) 카톤 상자 및 블리스터 포장에 인쇄된 사용기한이 지난 의약품을 사용하지 않는다.

4) 미사용 의약품이나 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기하여야 한다.

5) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

1) 비임상시험 안전성 자료

이 약은 반복투여 독성시험결과 (최대 39주)에서 랫드와 개 및 원숭이에서 신사구체병증, 고환세포감소, 난소여포폐쇄, 위장관_변화, 뼈 변화, 부신 변화(랫드, 개), 동맥 부위 변화 (동맥섬유화괴사, 내측변질 또는 출혈)를 포함한 다양한 기관 및 조직에서 이 약의 약리학적 효과에 의한 것이라고 예상되는 독성학적인 변화를 일으켰다. 아미노전이효소의 증가는 간독성의 징후와 관련이 있으며, 랫드, 개 및 원숭이에서 또한 관찰되었다. 독성학적인 변화는 연구한 모든 시험동물군에서 4주의 회복기간 후에 가역적으로 회복되었다.

① 유전독성

이 약은 유전독성을 나타내지 않았다.

이 약에 대한 발암성시험은 수행되지 않았다.

② 생식·발생독성

동물에서 수태능에 대한 이 약의 영향을 평가하기 위한 구체적인 연구가 실시된 바는 없다.

그러나, 반복투여 독성시험결과 임상에서 사람의 최대내약용량 투여 시 예상되는 노출 (AUC 기준)의 11배-15배 (랫드) 및 0.6배-7배 (원숭이) 농도에서 고환 (정세관 상피 세포 수 감소) 및 난소의 변화 (여포폐쇄)가 나타났다. 이러한 변화는 4주 회복기간 후에 가역적으로 회복되었다.

기관발생기간 동안 이 약의 투여는 사람의 최대내약용량 투여 시 예상되는 노출 (AUC 기준)보다 낮은 용량에 노출된 랫드에서 태자 외표 및 뼈 기형을 야기하였고, 체표면적으로 환산한 사람의 최대내약용량 (mg/m²)에 노출된 토끼에서 태자 외부, 내장 또는 뼈 기형에 해당하는 배·태자 사망 및 최기형성을 야기하였다. 이러한 결과는 신생혈관생성을 억제하는 물질로서의 약리학적인 활성과 연관하여, 이 약이 최기형성을 유발할 잠재성이 있다는 것을 의미한다.

이 약 및 그 대사산물은 랫드의 모유로 분비되었다.

③ 발육기독성

발육기 랫드에서 용량제한독성은 사망이었다. 이는 성인기 랫드에서 사망이 관찰된 용량의 각각 125배 및 12배 낮은 용량을 각각 출생 후 7일째 및 출생 후 21일째 랫드에 투여_시 관찰되었다. 이 시험결과는 나이가 어릴수록 이 약의 독성에 더 민감함을 시사하였다. 그러므로 사망은 일차성 십이지장 병변 및 미성숙한 대상기관에 미치는 추가적인 독성과 관련된 합병증에 기인할 수 있다.

이 약의 독성은 출생 후 21일째에 투여를 시작한 랫드에 비해 더 어린 랫드 (출생 후 7일째 투여 시작)에서 더 현저하게 나타났다. 청소년기 랫드에 10mg/kg의 투여_시 나타나는 사망률 및 몇몇 독성은 성인기 랫드에서 동일 용량으로 투여 시 나타나는 시기보다 더 먼저 나타났다.

성장 저해, 신체발달의 2차 지연 및 약리학적인 효과에서 기인한 병변 (전치, 대퇴골(성장판), 신장, 부신, 십이지장)이 청소년기 랫드에서 관찰되었다.