한미약품(주)의 의약품 올리타정400밀리그램(올무티닙염산염일수화물) 상세정보및 약품식별 정보, 이 약은 진한 노란색의 장방형 필름코팅정제이다.

이 약은 1일 1회 800mg을 식후 30분 이내에 경구복용한다. 질병의 진행이나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 계속 투여할 수 있다.

환자 개개인의 안전성 및 내약성에 따라 용량 감소가 필요할 수 있다.

^a 미국 국립 암연구소 (National Cancer Institute, NCI)의 이상반응 표준 용어기준 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) v4.03

^b 7일 이상 지속되는 4등급 호중구감소증(ANC < 500/mm³)

38.5˚C 이상의 발열을 동반한 4등급 호중구감소증(ANC < 500/mm³)

4등급 호중구감소증(ANC < 500/mm³)를 동반한 3등급 이상의 감염

^c 4등급 혈소판감소증(PLT < 25,000/mm³)

^d 최고 용량의 경구 항구토제를 이용해 치료함에도 불구하고 발생하는 3등급 이상의 오심이나 구토

^e 최고 용량의 지사제로 치료했음에도 불구하고 발생하는 3등급 이상의 설사

1) 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease)

① 비소세포폐암의 치료를 위해 이 약을 투여한 환자 중 간질성 폐질환/폐렴은 1.3%(3/225명)에서 보고되었다.

간질성 폐질환은 1명에게서만 보고되었는데 이 증례는 3 등급(중증)으로 평가되었고 중대한 이상반응에 해당하였다. 환자는 간질성 폐질환으로 치료를 영구적으로 중단했으며 이 약과 이상반응 사이에 관련이 있다고 판단되었다.

간질성 폐렴을 경험한 2명 중 1명에서 해당 이상반응은 2 등급(중등도)으로 평가되었고, 중대한 이상반응이 아니었다. 나머지 1명은 3 등급(중증)으로 평가되었고 중대한 이상반응이었으나 이 약과 관련 가능성은 낮은 것으로 판단되었다. 일반적으로 폐암 임상시험에서, 이들 중 대부분은 병용하는 또는 이전의 화학요법, 이전의 방사선요법, 선재하는 실질성 폐질환, 전이성 폐질환 또는 폐감염증과 같은 요인과 관련이 있었다.

② 간질성 폐질환을 암시하는 폐 증상에 대한 모니터링이 실시되어야 한다. 호흡곤란, 기침 및 발열과 같은 새롭거나 진행성인 또는 설명이 되지 않는 폐증상이 급성으로 발현할 경우에는 진단 평가가 완료될 때까지 이 약 투여를 중단하여야 한다. 만약 ILD가 진단되면, 이 약은 중단되어야 하며 필요시 적절한 치료를 실시한다.

2) 독성 표피 괴사용해(Toxic Epidermal Necrolysis) 및 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)

비소세포폐암의 치료를 위해 임상시험 및 시판 후 사용을 포함하여 이 약을 투여한 환자 중 치명적인 사례를 포함한 독성 표피 괴사증 및 스티븐스 존슨 증후군이 0.4%(3/731명)에서 보고되었다. 독성 표피 괴사증은 2명에서 보고되었는데, 1명은치명적이었고, 1명은 생명을 위협하는 이상반응이었다. 스티븐스 존슨 증후군은 1명에서 보고되었으며 3등급(중증)이었다. 3건 모두 이 약과 인과관계가 있는 것으로 판단되었다.

환자에게 이러한 중증의 피부 부작용의 징후 및 증상에 대해 알리고 피부 반응이 발생하는지 면밀히 감시해야 한다. 중증의 수포성, 물집성 또는 박리성 피부 증상이 발생하는 경우 이 약을 이용한 치료를 즉시 중단해야 한다.

3) QT 간격 연장

HM-EMSI-101 임상시험에서 QT 간격 연장은 1명에게서만 보고되었는데 이 증례는 3 등급(중증)으로 평가되었고 중대한 이상반응이 아니었다. 환자는 QT 간격 연장으로 치료를 영구적으로 중단했으며 이 약과 이상반응 사이에 관련이 있다고 판단되었다. 부정맥과 관련된 이상반응은 보고되지 않았다. 이 약은 선천성 QT 연장증후군 환자에게는 투여를 피해야 한다. 울혈성 심부전, 서맥성 부정맥, 전해질 이상 환자 또는 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물을 복용 중인 환자에게는 심전도 및 전해질에 대한 주기적인 모니터링을 고려해야 한다.

이 약의 주성분이나 부형제에 대해 과민증이 있는 환자

1) 간질성 폐질환의 발병 위험인자를 가지고 있는 환자

2) 울혈성 심부전, 서맥성 부정맥, 전해질 이상 환자 또는 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물을 복용 중인 환자

HM-EMSI-101 임상시험 중 이 약 800 mg을 투여 받은 76명 환자에 대한 자료를 분석한 결과, 가장 빈번하게 보고된 치료 후 발현 이상반응은 설사(55.3%)였으며, 환자의 20% 이상에서 발생한 이상반응에는 오심(42.1%), 발진(39.5%), 가려움증, 식욕저하(이상 38.2%), 피부 건조, 손-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군(이상 29.0%), 변비(25.0%), 구토, 피부박탈(이상 22.4%) 등이 포함되었다.

표 1은 HM-EMSI-101 임상시험 중 이 약 800 mg을 투여 받은 76명 환자에서 보고된 모든 등급(≥5%) 또는 3/4 등급의 치료 후 발현 이상반응을 요약 정리한 것이다.

표 1. HM-EMSI-101 임상시험 중 이 약 800 mg을 투여 받은 76명 환자에서 보고된 모든 등급(≥5%) 또는 3/4 등급 이상반응

^a 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI) 이상반응 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 4.03

추가 임상시험 관련 사항에 대한 기술

이 약을 투여한 환자 중 독성 표피 괴사증 및 스티븐스 존슨 증후군이 보고되었다. HM-EMSI-101 임상시험 및 HM-EMSI-202 임상시험에서 독성 표피 괴사증이 각각 1건씩 보고되었으며, HM-EMSI-201 임상시험에서 스티븐스 존슨 증후군이 1건 보고되었다. 이 중 HM-EMSI-202 임상시험에서 발생한 건은 치명적이었다.

1) T790M 검사

이 약은 T790M 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자에서만 치료이익을 보였으므로, 이 약의 치료를 받을 환자를 선택하기 위해서는 T790M 변이 양성 비소세포폐암의 진단이 필요하다. 이 약을 처방하고자 하는 경우, 위음성 또는 위양성 판정을 피하기 위하여 잘 검증되고 확고한 진단법을 선택하는 것이 중요하다.

임상시험에서는 T790M 변이 양성 비소세포폐암을 진단하기 위해, (주)파나진의 PNAClamp^TM EGFR Mutation Detection Kit를 이용하였다.

2) 위장관계 독성

HM-EMSI-101 임상시험에 등록된 전체 환자 중 37.8%에게서 설사가 보고되었으며 오심과 구토는 각각 38.7%와 19.1%에게서 보고되었다.

복부통증은 임상시험에 참여한 전체 환자 중 12.0%에게서 발생했다.

(4. 이상반응 항 참조) 환자를 잘 관찰하고 지사제, 항구토제 또는 수액치료(fluid replacement) 등의 표준 요법으로 조절하여야 한다. 약물 이상 반응의 심각도에 따라 이 약 투여를 일시 중단하였다가, 용법용량항의 용량조절 지시에 따라 감소된 용량 수준으로 투여를 다시 시작한다.

3) 피부 관련 이상반응

HM-EMSI-101 임상시험에 참여한 시험대상자 약 225 명 중 170명(76%)에게서 피부과적 독성이 발생했다.(4. 이상반응 항 참조) 일반적으로 발진은 경증 또는 중등증의 홍반과 여드름성 발진으로 나타나며, 이는 햇빛에 노출될 경우 발생하거나 악화될 수 있다. 햇빛에 노출되는 환자들은 차광할 수 있는 옷 및/또는 자외선차단제의 사용이 권고된다.

피부반응에 대한 조기 조치(예: 피부연화제, 항생제)를 통해 이 약의 투여를 지속하게 할 수 있다.

4) 간질성 폐질환 유사 증상

이 약 투여 시 임상증상(숨참, 호흡곤란, 기침 및 발열 등의 유무)을 충분히 관찰하고 필요 시 흉부 X선 검사, 흉부 CT 검사, 동맥혈산소분압(PaO2), 폐포기동맥혈산소분압교차(A-aDO2), 폐확산능력(Dlco) 등의 검사를 행한다. 검사 결과 간질성 폐질환이 의심되는 경우에는 즉시 이 약 투여를 중지하고 스테로이드 치료 등의 적절한 처치를 실시한다. 치료 이전의 데이터와의 비교가 차별적인 진단에 중요하므로 이 약 투여 전에도 이러한 검사들을 수행하는 것이 권장된다.

5) 음식물과의 상호작용

임상시험에서 이 약 300 mg으로 음식물 영향 평가를 실시한 결과, 음식물 섭취는 이 약의 흡수에 영향을 미치지 않는 것으로 판단되었다. 임상시험 HM-EMSI-101에서는 특히 고용량 코호트에서, 복통을 경험한 환자의 빈도가 높았다. 이에 따라 실시한 동물실험에서 복부통증 등과 같은 위장관계 이상반응이 식후 투여 시에 경감되는 것으로 나타났다. 이 약은 공복에 복용이 가능하지만 복통이 유발될 수 있다.

6) 이 약이 운전 및 기계 조작에 미치는 영향은 연구되지 않았다. 그러나 이 약을 복용하는 동안 어지럼증, 피로, 무력증을 경험한 환자들은 운전 및 기계 조작에 주의해야 한다.

1) 이 약의 혈장농도에 영향을 미칠 수 있는 약제

이 약은 in-vitro 결과 CYP2D6와 CYP3A4에 의해 M1으로 대사되고, FMO3(flavin-containing monooxygenases-3)를 통해 M2로 대사된다. 따라서 CYP2D6와 CYP3A4 유도제/억제제와 병용투여시, 이 약의 대사를 증가/감소시킬 수 있어 주의해야한다.

2) 이 약에 의해 혈장 농도가 변화할 수 있는 약제

① 이 약의 CYP 효소 저해를 통한 약물 상호작용을 알아보기 위해 5종의 human recombinant CYP 동질효소 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 그리고 CYP2D6를 사용하여 in vitro 대사 저해 시험을 진행하였다. 시험 결과, 각각의 IC50는 각각 12μΜ, >20μΜ, 9μΜ, >20μΜ, 13μΜ이었다. 이는 이 약이 CYP 효소저해를 통한 약리학적 영향이나 약물상호작용을 일으킬 가능성이 낮음을 나타낸다.

② 이 약의 CYP 효소 유도를 통한 약물상호작용을 알아보기 위해 사람 간세포를 이용해 이 약의 CYP3A4, CYP1A2 효소 유도 시험을 진행하였다. 시험 결과, 이 약이 CYP3A4 효소 활성 유도를 통한 약물상호작용을 일으킬 가능성은 낮을 것으로 예상된다. 반면, CYP1A2에 의해 주로 대사되는 약물과 병용투여 시, 이 병용약물들의 혈장 농도를 감소시킬 수 있다.

1) 남성 및 여성에서의 피임

임신 가능성이 있는 여성은 이 약을 복용하는 동안 및 마지막 복용 후 최소 2개월 간은 매우 효과적인 피임법을 실시해야 한다. 남성일 경우 치료 기간 동안 및 마지막 복용 후 최소 4개월 동안 적절한 피임법을 사용해야 한다. 여성일 경우 임신을 하거나, 남성일 경우 배우자가 임신한 사실을 알게 된 경우 즉시 담당 의사에게 이를 알려야 한다.

2) 임부

이 약을 임신한 여성에게 투여한 자료는 없다. 임신한 랫드와 토끼를 대상으로 한 생식독성 연구 (배·태자발생 시험)에서, 장기 형성 기간 동안 이 약을 투여했을 때 골격계 지연 및 변이와 같은 태자 발달지연이 관찰되었지만, 태자 기형은 보이지 않았다. 사람에서의 잠재적 위험성은 규명되지 않았으므로 이 약을 임신부에게 투여해서는 안 된다.

3) 수유부

이 약이 사람 모유로 배설되는지 여부는 밝혀지지 않았다. 그러나 많은 약물이 모유로 배설되고 모유 수유하는 신생아 및 영아에 대한 이 약의 영향도 연구된 바 없기 때문에 이 약 투여 중에는 수유를 중단한다.

4) 수태능

이 약이 남녀 환자의 수태능에 미치는 영향에 대해서는 알려지지 않았다.

소아 환자에서 이 약의 안전성ㆍ유효성은 확립되지 않았다.

간장애 및 신장애 환자에서 이 약의 안전성ㆍ유효성은 확립되지 않았다.

1) HM-EMSI-101 임상시험의 Dose Escalation Part에서 연구된 최고용량은 1,200 mg 1일 1회 복용한 것이다. 이 용량에서 3등급 설사와 3등급 복부통증 각각 1건이 발생했으나 이러한 이상반응은 모두 회복되었다.

2) 처치 : 이 약의 과량투여가 보고된 예는 없다. 과량투여가 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 지지요법을 적용한다. 필요한 경우, 구토나 위세척을 통해 미흡수된 약물을 제거해야 한다. 이 약의 과량투여에 대한 특별한 해독제는 아직 없다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

발암성, 돌연변이원성, 생식능 장애 : 이 약은 발암성에 대해 시험된 바 없다. 살모넬라균 및 대장균을 이용한 복귀돌연변이시험, 사람 림프구를 이용한 염색체이상시험 및 랫드 골수세포를 이용한 소핵시험에서 이 약에 의한 돌연변이 및 염색체이상과 같은 유전독성은 관찰되지 않았다. 또한 수컷의 수태능지수 및 정자분석과 암컷의 가임지수 및 발정주기에서 이 약에 의한 영향은 관찰되지 않았다. 끝.