한국아스트라제네카(주)의 의약품 타그리소정40밀리그램(오시머티닙메실산염) 상세정보및 약품식별 정보, 베이지색의 양면이 볼록한 원형의 필름코팅정

이 약은 경구투여하며 물과 함께 통째로 삼켜야 한다. 정제를 부수거나 쪼개거나 씹어서는 안 된다.

환자가 정제를 삼킬 수 없는 경우에는, 우선 비탄산수 50 mL에 녹인다. 정제를 부수지 않고 물에 넣고 녹을 때까지 저은 후 즉시 마신다. 그 다음, 잔류물이 남지 않도록 물 약 100 mL을 추가하여 즉시 마신다. 다른 액체를 추가하지 않도록 한다.

비위관(nasogastric tube)을 통한 투여가 필요한 경우, 위와 동일한 과정을 따르되 처음 녹일 때 물 15 mL를 사용하고 잔류물을 헹구는데 15 mL를 사용한다.

약물을 녹인 용액과 잔류물을 헹군 용액은 정제를 물에 넣은 지 30분 안에 투여되어야 한다.

이 약의 복용을 누락한 경우, 다음 투여까지 12시간 이상 남았으면 즉시 복용한다.

각 환자의 안전성 및 내약성에 근거하여 투여 중단 및/또는 용량 감소가 필요할 수 있다. 용량 감소가 필요한 경우, 이 약의 용량은 1일 1회 40 mg으로 감량되어야 한다. 이상반응 독성에 대한 용량 감소 가이드라인은 표 1에 제시되어 있다.

표 1. 권장 용량 조절

a 비고: 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI) 이상반응 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 4.0에 의해 등급이 분류된 임상적 이상반응의 중증도.

1) 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD)

FLAURA 및 AURA 임상시험들에서 이 약을 투여받은 1142명의 환자 중 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응(예. 폐렴)은 3.9%의 환자에게서 보고되었으며, 이 중 치명적인 건은 0.4%(n=5) 보고되었다. 간질성 폐질환은 일본인 환자의 10.4%, 일본인이 아닌 아시아인 환자의 1.8%, 비아시아인 환자의 2.8%에게서 발생하였다. 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응들의 발현시점의 중앙값은 2.8개월이었다.

간질성 폐질환을 시사할 수 있는 호흡기 증상(예: 호흡곤란, 기침, 발열)의 악화가 나타나는 환자는 이 약을 중단하고 즉시 간질성 폐질환에 대해 조사한다. 간질성 폐질환이 확인되면 이 약을 영구 중단한다.

2) QTc 간격 연장

이 약 80mg으로 치료한 FLAURA 및 AURA 임상시험들의 1142명 환자 중, 0.9%(n=10)는 500 msec 초과 QTc를, 3.6%(n=41)는 베이스라인 QTc로부터 60 msec를 초과하는 QTc 증가를 나타냈다. 이 약에 대한 약동학적 분석 시 QTc 간격 연장의 농도 의존적 증가가 예측되었다. FLAURA 및 AURA 임상시험들에서 QTc와 관련된 부정맥 사례는 보고되지 않았다.

가능한 경우, 선천적으로 긴 QT 증후군이 있는 환자는 이 약의 사용을 피한다 (3.이상반응 참조). 울혈성 심부전, 전해질 이상이 있는 환자, 또는 QTc 간격이 연장되는 것으로 알려진 약물을 투여 중인 환자에서는 심전도(ECG) 및 전해질의 주기적인 모니터링을 고려한다. 심전도 검사에서 QTc 간격이 500 msec을 초과하는 결과가 적어도 2회 별도로 발생한 환자에서는 QTc 간격이 481msec 미만이 될 때까지, 또는 베이스라인 QTc가 481msec 이상인 경우 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 중단하고, 이후에 용법용량 항 표 1에 기술된 바와 같이 감소된 용량으로 투여를 재개한다. 다음 중 어느 하나와 더불어 QTc 간격 연장이 발생한 환자는 이 약을 영구 중단한다: 염전성 심실빈맥(Torsade de pointes), 다형성 심실빈맥(polymorphic ventricular tachycardia), 중대한 부정맥의 징후/증상.

3) 심수축성/심장독성 변화

FLAURA 및 AURA 임상시험들에서 이 약을 투여받은 1142명의 환자 중 2.6%에서 심장독성(심부전, 만성 심부전, 울혈성 심부전, 폐부종, 박출률 감소)을 나타냈다. 이 중 1명(0.1%)은 치명적인 결과로 이어졌다.

FLAURA 및 AURA 임상시험에서 베이스라인 및 최소 1회의 좌심실박출률 추적 평가를 받은 이 약으로 치료받은 환자의 3.9%(35/908)에서 좌심실 박출량의 10% 이상 50% 미만 감소가 나타났다. 심장 위험인자가 있거나 좌심실박출률에 영향을 미칠 수 있는 상태의 환자에게는 베이스라인 및 치료 중 좌심실박출률 평가를 포함하는 심장 모니터링을 한다. 치료 중 관련된 심장 징후/증상이 있는 환자의 경우, LVEF 평가를 포함한 심장 모니터링을 한다. 좌심실박출률이 기저치의 10% 이상~50% 미만으로 감소할 경우, 이 약 투여를 최대 4주간 중단하고 중단 후에도 증상이 개선되지 않을 때에는 이 약 투여를 영구 중단한다. 증상성 울혈성 심부전 발생 시에는 이 약의 투여를 영구 중단한다.

4) 각막염

FLAURA 및 AURA 임상시험들에서 이 약으로 치료된 1142명의 환자 중 0.7%(n=8)에서 각막염이 보고되었다. 다음과 같은 각막염의 징후 및 증상을 보이는 환자들은 즉시 안과전문의에게 상담을 받아야 한다: 눈의 염증, 눈물 분비, 빛에 민감한 눈, 시야 흐림, 눈의 통증 그리고/또는 눈의 충혈 (용법용량 항 참조)

이 약의 주성분이나 부형제에 대해 중증의 과민증이 있는 환자

1) 안전성 프로파일의 전반적인 요약

EGFR 변이 양성 비소세포폐암 환자에 대한 시험

아래에 기술된 자료는 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 1142명 환자 에 대한 이 약의 노출을 반영한다. 이러한 환자들은 2건의 무작위배정된 3상 임상시험(FLAURA: 1차 치료; AURA3: 2차 치료), 2건의 단일군 2상 임상시험(AURAex 및 AURA2: 2차 치료 이상) 및 1건의 1상 임상시험(AURA1: 1차 치료 이상) 에서 이 약 1일 80 mg을 투여 받았다.

대부분의 이상반응 중증도는 1등급 또는 2등급이었다. 가장 흔한 빈도로 보고된 약물이상반응은 설사(49%)와 발진(47%)이었다. 이 약에서 나타난 3등급 및 4등급 이상반응은 각각 9.7%와 0.9%였다. 이 약 80 mg을 1일 1회 치료받은 환자들에게서, 약물이상반응으로 인한 용량감소는 2.1%의 환자들에게서 나타났다. 이상반응으로 인한 투약중단은 4.3%이었다.

스테로이드 치료가 필요한 간질성 폐질환, 약물 유도 간질성 폐질환, 방사선 폐렴의 과거 병력이 있거나 임상적으로 활동성 간질성 폐질환 증거가 있는 환자는 임상시험에서 제외되었다. 안정 시 ECG (예를 들어, QTc 간격이 470 ms 초과)로 측정 시 리듬 및 전도가 임상적으로 중요한 비정상인 환자는 이러한 시험들에서 제외되었다. 스크리닝 및 이후 12주마다 환자의 좌심실박출률이 평가되었다.

AURAex 및 AURA2에 참여한 한국인 환자(66명)에서 전체 및 3/4등급 이상반응 발생율은 전체 환자군과 유사하였다. 다만, 한국인 환자에서 전체 환자군에 비해 상대적으로 많이 발생하는 이상반응은 발진, 가려움증, 손발톱주위염, 혈소판 감소증, 백혈구 감소증으로 나타났다. 상대적으로 낮은 빈도로 발생하는 이상반응은 설사, 오심으로 보고되었다. 이들 이상반응은 대부분 1등급 또는 2등급이었다.

2) 이상반응 표

이상반응은 FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2, 및 AURA1 시험들에서 이 약 1일 80 mg을 투여 받은 EGFR 변이 양성 환자 1142명의 통합 데이터세트에서의 비교 가능한 이상반응 발생률에 근거하여 표 2에 빈도 카테고리로 분류되었다.

약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류(System Organ Class;SOC)에 따라 나열하였다. 각 기관계 분류 내에서, 약물이상반응은 빈도 내림차순으로(즉, 가장 빈번한 반응이 제일 먼저 오도록) 나열하였다. 각 빈도 군 내에서, 약물이상반응은 중대성이 감소하는 순으로 나열하였다. 또한, 각 약물이상반응의 해당 빈도 범주는 CIOMS III 분류에 근거하여 다음과 같이 정의한다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도불명(사용 가능한 데이터로부터 추정할 수 없음).

표 2. FLAURA 및 AURA시험들에서 보고된 이상반응^a

a FLAURA 및 AURA 시험들(AURA3, AURAex, AURA2 및 AURA1)로부터의 데이터가 누적되었다. 무작위배정된 치료로서 이 약을 최소 1회 이상 투여 받은 환자의 사례만 요약하였다.

b 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI) 이상반응 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 4.0.

c 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 간질성 폐질환(Interstitial lung disease), 폐렴.

d 5 건의 CTCAE 5등급(치명적)이 보고됨.

e 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 각막염, 점상각막염, 각막미란, 각막상피결함.

f 발진 유해사례에 대해 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 발진(Rash), 전신 발진(rash generalised), 홍반성 발진(rash erythematous), 황반성 발진(rash macular), 반점상구진성 발진(rash maculo-papular), 구진성 발진(rash papular), 농포성 발진(rash pustular), 소양성 발진(rash pruritic), 수포성 발진(rash vesicular), 소포성 발진(rash follicular), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 약물발진(drug eruption), 피부미란(skin erosion).

g 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 피부 건조(Dry skin), 피부 균열(skin fissures), 건조증(xerosis), 습진(eczema), 피부건조증(xeroderma).

h 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 손발톱바닥장애 (nail bed disorder), 손발톱바닥염증(nail bed inflammation), 손발톱바닥감염(nail bed infection), 손발톱변색(nail discolouration), 손발톱장애(nail disorder), 손발톱 독성(nail toxicity), 손발톱이상증(nail dystrophy), 손발톱감염(nail infection), 손발톱압흔(nail ridging), 손발톱부서짐(onychoclasis), 손발톱박리(onycholysis), 손발톱탈락(onychomadesis), 손발톱연화증(onychomalacia), 손발톱주위염(paronychia).

i 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 가려움(pruritus), 전신 가려움(pruritus generalised), 눈꺼풀 가려움(eyelid pruritus).

j QTcF 연장 >500 msec를 보인 환자의 발생을 나타낸다.

k 실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.

표 3. FLAURA^a시험에서 보고된 이상반응

FLAURA 시험에서 시험 치료기간의 중앙값은 이 약 군의 환자에서 16.2 개월이었고 EGFR TKI 대조약 군의 환자에서 11.5개월이었다.

a 무작위 배정된 치료로서 이 약을 1회 용량 이상 투여 받은 환자에서 발생한 사건만 요약하였다.

b 미국 국립 암 연구소 (National Cancer Institute, NCI) 이상반응 표준 용어 기준 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 4.0

c 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 간질성 폐질환 (interstitial lung disease), 폐렴 (pneumonitis).

d 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 각막염(keratitis), 점상각막염(punctate keratitis), 각막미란 (corneal erosion), 각막상피세포결함(corneal epithelium defect).

e EGFR TKI 대조약 군에서 1건의 CTCAE 5등급(치명적) 사건이 보고되었다.

f 발진 유해사례에 대한 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 발진 (rash), 전신 발진(rash generalised), 홍반성 발 (rash erythematous), 황반성 발진(rash macular), 반점상구진성 발진(rash maculo-papular), 구진성 발진(rash papular), 농포성 발진(rash pustular), 소양성 발진(rash pruritic), 수포성발진 (rash vesicular), 소포성 발진(rash follicular), 홍반(erythema), 모낭염(folliculitis), 여드름(acne), 피부염(dermatitis), 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 약물 발진(drug eruption), 피부 미란(skin erosion).

g 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 피부 건조(Dry skin), 피부 균열(skin fissures), 건조증(xerosis), 습진(eczema), 피부건조증(xeroderma).

h 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 손발톱바닥 장애 (nail bed disorder), 손발톱바닥 염증(nail bed inflammation), 손발톱바닥 감염(nail bed infection), 손발톱 변색(nail discolouration), 손발톱 변색(nail pigmentation), 손발톱 장애(nail disorder), 손발톱 독성(nail toxicity), 손발톱 이상증(nail dystrophy), 손발톱 감염(nail infection), 손발톱 압흔(nail ridging), 손발톱 부서짐(onychoclasis), 손발톱 박리(onycholysis), 손발톱 탈락(onychomadesis), 손발톱 연화증(onychomalacia),손발톱주위염(paronychia).

I 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다: 가려움(pruritus), 전신 가려움(pruritus generalised), 눈꺼풀 가려움(eyelid pruritus).

j QTcF 연장 >500 msec를 보인 환자의 발생을 나타낸다.

k 실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.

표 4. AURA3^a시험에서 보고된 이상반응

a 자료는 AURA3 임상시험로부터 누적된 것이다. ; 최소 1회 이 약 투여를 한 환자의 사례만 요약되어 있다.

b 미국 국립암연구소(National Cancer Institute, NCI) 이상반응 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 버전 4.0

c 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다 : 간질성 폐질환(Interstitial lung disease) 및 폐렴

d CTCAE 5등급(치명적) 1건이 보고되었다.

e 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다 : 각막염(keratitis), 점상각막염(punctate keratitis), 각막미란(corneal erosion), 각막상피세포결함(corneal epithelium defect), 각막결함(corneal defect)

f 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다 : 발진, 발진 전신적, 홍반성 발진, 반상발진, 반점구진발진, 구진발진, 농포성 발진, 홍반, 모낭염, 여드름, 피부염 및 여드름성 피부염.

g 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다 : 피부 건조(Dry skin), 피부 균열(skin fissures), 건조증(xerosis), 습진(eczema).

h 다음의 군집 용어 중에서 보고된 사례를 포함한다 : 손발톱장애(Nail disorders), 손발톱바닥장애 (nail bed disorders), 손발톱바닥염증(nail bed inflammation), 손발톱바닥연화(nail bed tenderness), 손발톱변색(nail discoloration), 손발톱장애(nail disorder), 손발톱이상증(nail dystrophy), 손발톱감염(nail infection), 손발톱압흔(nail ridging), 손발톱부서짐(onychoclasis), 손발톱박리(onycholysis), 손발톱탈락(onychomadesis), 손발톱주위염(paronychia).i밀집된(clustered) 용어 내에서 보고된 증례를 포함함: 가려움증, 가려움증 전신적, 안검 가려움증.

j QTcF 연장 >500msec인 환자 발생에 해당함

k 실험실적 결과의 발생률을 나타낸 것으로, 보고된 이상반응이 아님.

단일군 임상2상 AURAex 및 AURA2 임상시험에서의 안전성 결과는 일반적으로 AURA3의 이 약 군에서 관찰된 것과 일치하였다. 추가적이거나 예상하지 못한 독성이 관찰되지 않았으며, 이상반응은 종류, 중증도 및 빈도 등이 알려진 것과 유사하였다.

선택된 이상반응에 대한 설명

혈액학적 독성

이 약으로 치료를 받은 환자에서 실험실적 백혈구, 림프구, 호중구 및 혈소판 수의 중앙값에 조기 감소가 관찰되었으며, 이는 시간이 지남에 따라 안정해진 후 정상 하한보다 높게 유지되었다. 백혈구 감소증, 림프구 감소증, 호중구 감소증, 및 혈소판 감소증 유해사례가 보고되었으며, 대부분은 경증 또는 중등증이었고 투여 중지로 이어지지 않았다.

1) EGFR 변이 상태 및 검사

국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암의 치료제로서 이 약의 사용을 고려할 때, 이러한 기술의 사용이 능숙한 실험실에서 EGFR 변이 양성 상태 (1차 치료: 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이, 이전에 EGFR-TKI로 치료 받은 적이 있는 환자: T790M 변이)를 확인하는 것이 중요하다.

1차 치료 임상시험에서는 EGFR 변이 양성 비소세포폐암을 진단하기 위해, 로슈진단(주)의 Cobas^® EGFR Mutation Test 를 이용하였고, 인증받은 지역 실험실 검사도 사용되었다.

임상시험에서는 T790M 변이 양성 비소세포폐암을 진단하기 위해, 로슈진단(주)의 Cobas^® EGFR Mutation Test 를 이용하였다.

2) 이 약은 운전 및 기계 조작하는 능력에 영향을 미치지 않거나 또는 현저한 영향을 미치지 않는다.

1) 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있는 활성 물질

생체 외(in vitro) 시험에서 이 약의 1단계 대사는 주로 CYP3A4 및 CYP3A5를 통해 일어나는 것으로 확인되었다. 약동학적 임상시험에서, 이 약과 이트라코나졸(강력한 CYP3A4 저해제) 1일 2회 200mg를 병용투여 하였을 때 이 약의 노출(커브아래면적(AUC;Area Under the Curve)은 24% (90% CI 15, 35) 증가하였고 Cmax는 20% (90% CI 13, 27 감소)에는 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 따라서 CYP3A4 저해제는 이 약의 노출량에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.

2) 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있는 활성 물질

강력한 CYP3A4 유도제는 오시머티닙의 노출을 감소시킬 수 있다. 환자를 대상으로 한 약동학적 임상시험에서, 리팜피신(21일간 600mg매일 투여)과 병용투여 시 이 약의 정상상태의 AUC는 78%(90% CI 76, 81) 감소하였다. 이 약과 강력한 CYP3A 유도제(예, 페니토인, 리팜피신, 카바마제핀, 세인트존스워트(St. John’s Wort))와의 병용투여는 피하는 것이 권장된다.

3) 위산을 감소시키는 활성 성분이 이 약의 대사 미치는 영향

환자를 대상으로 한 약동학적 임상시험에서, 오메프라졸과의 병용투여는 이 약의 노출량에 대하여 임상적으로 관련 있는 변화를 야기하지 않았다. 위내 pH를 변화시키는 약물들은 제한 없이 이 약과 병용투여 할 수 있다.

4) 이 약에 의해 혈장 농도가 변할 수 있는 활성 성분

생체 외 시험에 근거하였을 때, 이 약은 BCRP 수송체의 경쟁적 저해제이다. 이 약은 breast cancer resistant protein(BCRP) 및 P-gp 기질의 노출을 증가시킬 수 있다.

환자를 대상으로 한 약동학적 임상시험에서, 이 약과 로수바스타틴(민감한 BCRP 기질)의 병용투여는 로수바스타틴의 AUC와 Cmax를 각각 35%(90% CI 15, 57), 72%(90% CI 46, 103) 증가시켰다.

BCRP에 약물 분포가 의존적이며 치료영역이 좁은 약물을 병용 투여하는 환자는 초기용량 설정 시 약동학적 상호작용 가능성을 면밀히 고려하고 이 약 투여 중 병용약물의 노출량 증가에 기인하여 발생할 수 있는 내약성 변화의 징후에 대해 주의 깊게 모니터링 해야 한다.

환자를 대상으로 한 약동학적 임상시험에서, 이 약과 심바스타틴(민감한 CYP3A4 기질)의 병용투여는 심바스타틴의 AUC와 Cmax를 각각 -9% (90% CI -23, 8), -23 % (90% CI –37, -6) 감소시켰다. 이 변화는 작고, 임상적으로 유의하지 않은 것으로 보인다. CYP3A4 기질과의 임상적 약동학적 상호작용은 없는 것으로 보인다.

임상 약동학 시험에서, 이 약과와 펙소페나딘(PXR/P-gp 기질)의 병용 투여는 펙소페나딘의 AUC 및 C_max를 단회 투여 후 각각 56% (90% CI 35, 79) 및 76% (90% CI 49, 108) 증가시켰고 항정상태에서 각각 27% (90% CI 11, 46) 및 25% (90% CI 6, 48) 증가시켰다. P-gp에 약물 분포가 의존적이며 치료 영역이 좁은 약물(예, 디곡신, 다비가트란, 알리스키렌)을 병용 투여하는 환자는 이 약 투여 중 병용 약물의 노출 증가에 기인한 내약성 변화의 징후에 대해 주의 깊게 모니터링 되어야 한다.

1) 남성 및 여성에서의 피임

가임 여성은 이 약 투여 중 임신을 피하여야 한다. 환자는 이 약 투여 완료 후 여성은 최소 2개월, 남성은 최소 4개월 동안 효과적인 피임법을 계속 사용하도록 해야 한다.

2) 임부

이 약을 임부에게 투여한 자료는 없거나 제한적이다. 동물시험에서는 생식독성을 보였다.

작용기전 및 비임상시험 데이터에 근거할 때, 이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아 독성을 유발할 수 있다. 임신한 랫드에게 오시머티닙 투여 시, 사람에게 예상되는 노출량과 유사한 수준에서 배자 치사, 태자 성장 감소 및 신생자(neonate) 사망과 관련이 있는 것으로 나타났다. 이 약은 임부 및 피임을 하지 않고 임신할 가능성이 있는 여성에게 투여하지 않는다.

3) 수유부

오시머티닙 또는 그 대사체가 사람 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다.

임신한 랫드 및 초기 수유 중인 랫드에의 이 약의 투여는 성장율 감소와 신생자 사망(neonatal death)을 포함한 이상반응과 관련이 있었다. 이 약 또는 그 대사체가 동물의 모유로 분비되는지에 대한 정보는 충분하지 않다. 젖먹이 아이에게의 위험을 배제할 수 없다. 수유부에게 이 약 치료 중 수유를 중단하도록 해야 한다.

4) 수태능

사람의 수태능에 이 약이 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물실험 결과 이 약이 남성 및 여성 생식기관에 영향을 주어 생식능력을 저하시킬 수 있는 것으로 나타났다.

소아 환자에서 이 약의 안전성․유효성은 확립되지 않았다.

집단 약동학 분석에서 연령은 오시머티닙의 노출량에 영향을 주지 않는 것으로 나타났다.

FLAURA 및 AURA 에 참여한 전체 환자(N = 1142) 중 4 3 %가 65세 이상이었고, 13 %가 75세 이상이었다. 젊은 시험대상자(65세 미만)와 비교하여, 65세 이상의 시험대상자에서 시험약 용량 변경이 필요한 이상반응이 더 많이 보고되었다(일시중단 또는 용량감소)(13.4 % vs 7.6%). 보고된 이상반응의 종류는 연령에 관계없이 유사하였다. 고령의 환자가 젊은 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응을 더 많이 보고하였다(13.4% vs 9.3%). 이들 시험대상자와 젊은 시험대상자간 유효성에 전반적인 차이는 관찰되지 않았다. AURA 2상 시험의 분석에서 안전성 및 유효성 결과의 일관된 양상이 관찰되었다.

임상시험에 근거할 때 경증(Child Pugh A) 또는 중등증 간장애(Child Pugh B) 환자에서의 용량 조절은 필요하지 않다. 이와 유사하게, 집단 약동학 분석에 근거할 때, 경증의 간장애 환자(총빌리루빈≤정상 상한치[ULN] 이고 AST >ULN 또는 총빌리루빈이 1.0배의 ULN과 1.5배의 ULN 및 모든 수치의 AST 사이) 또는 중등증의 간장애 환자(총빌리루빈이 1.5배의 ULN과 3배의 ULN 및 모든 수치의 AST 사이)에서 용량 조절은 필요하지 않다.

중증의 간장애 환자에서 이 약의 안전성․유효성은 확립되지 않았다.

이 약의 약동학에 대한 신장애의 영향을 구체적으로 평가하기 위한 임상시험이 수행되지는 않았다.

집단 약동학 분석에 근거할 때, 경증, 중등증 또는 중증의 신장애 환자에게 용량조절은 권장되지 않는다.

말기 신질환 환자 [Cockcroft and Gault 방정식에 의해 계산된 크레아티닌 청소율 (CLcr)이 15 mL/min 미만] 또는 투석 중인 환자에 대한 이 약의 안전성․유효성은 확립되지 않았다. 말기 신장애 환자 치료 시 주의해야 한다.

이 약을 사용한 임상시험에서 제한된 수의 환자들이 이 약 1일 최대 240mg까지 용량 제한적 독성(dose limiting toxicities)없이 투여되었다. 이 연구들에서, 이 약을 1일 160mg 및 240mg 투여받은 환자들은 80mg을 투여받은 환자들보다 전형적인 EGFR-유도 이상반응(주로 설사와 피부발진)의 빈도 및 중증도의 증가를 경험하였다.

이 약의 과량투여 시 특별한 치료방법이 없다. 의사는 일반적인 보조 조치를 실시하고 대증적으로 치료해야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

1) 약리작용

이 약은 티로신 키나제 억제제 (Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)이다. 이 약은 감작 돌연변이 (EGFRm) 및 TKI-내성 돌연변이 T790M을 가진 표피 성장인자 수용체 (EGFRs)의 강력한 선택적 비가역적 경구 억제제이다.

In vitro 시험에서 이 약은 임상적으로 관련된 모든 EGFR 감작 돌연변이체 및 T790M 돌연변이체 비소세포폐암 (NSCLC) 다양한 세포주에 대하여 높은 효력 및 억제 활성을 나타내는 것을 입증하였다. (phospho-EGFR에 대한 겉보기 IC₅₀ 6 nM에서 54 nM) 이로 인해 세포 성장이 억제되는 반면, 야생형 세포주에서는 EGFR에 대한 활성이 유의하게 낮게 나타난다. (phospho-EGFR에 대한 겉보기 IC₅₀ 480 nM에서 1.9 μM) In vivo에서 이 약의 경구 투여는 EGFRm 및 T790M 모두의 NSCLC 이종이식 및 유전자 이식 마우스 폐 종양 모델에서 종양 축소를 나타난다.

심장 전기생리학

이 약의 QTc 간격 연장 가능성은 AURA2에서 오시머티닙 1일 80 mg을 투여 받은 210 명의 환자에서 평가되었다. QTc 간격에 대한 오시머티닙의 영향을 평가하기 위해 연속적 ECG를 단회 투여 및 정상상태에서 수집했다. 이 약의 약동학/약력학 분석은 80 mg에서 14 msec의 약물 관련 QTc 간격 연장을 상한 16 msec (90% CI)으로 예측했다.

2) 약동학적 정보

오시머티닙 약동학 파라미터는 건강한 시험대상자 및 NSCLC 환자들에서 확인되었다. 집단 약동학 분석에 근거하여, 오시머티닙 겉보기 혈장 청소율은 14.3 L/h이며, 겉보기 분포 용적은 918 L이고, 말단 반감기는 약 44시간이다. AUC 및 Cmax 는 20에서 240mg 용량 범위에서 용량에 비례하여 증가하였다. 이 약을 1일 1회 투여한 결과, 약 3배의 축적을 나타내며, 정상 상태 노출은 투여 15일에 도달되었다. 정상 상태에서, 순환혈장농도는 일반적으로 24시간 투여 간격 동안 1.6배 범위 내에서 유지된다.

흡수

이 약을 경구 투여한 후, 오시머티닙의 최고 혈장 농도는 t_max중앙값(최소-최대)은 6시간 (3-24)에 도달되었으며, 일부 환자들에서 처음 24시간 동안 여러 개의 피크가 관찰되었다. 이 약의 절대 생체 이용률은 70%이다. (90% CI 67, 73) 80 mg을 투여 받은 환자에 대한 임상 약동학 시험에 근거하여, 음식은 오시머티닙의 생체 이용률을 임상적으로 의미 있는 정도로 변경하지 않는다. (AUC 6% 증가 (90% CI -5, 19) 및 C_max -7%감소 (90% CI -19, 6)). 5일간 오메프라졸 투여에 의해 위장 pH가 상승한 건강한 시험대상자에서 80 mg 정제를 투여했을 때, 오시머티닙 노출은 영향을 받지 않았으며 (AUC 및 C_max 증가 각각 7% 및 2%), 노출비에 대한 90% CI는 80-125% 한도 내에 포함되었다.

분포

모집단에서 평가된 오시머티닙의 정상 상태에서의 평균 분포 용적은 (V_ss/F)918L이며, 이는 조직으로의 광범위한 분포를 시사한다. In vitro에서, 오시머티닙의 혈장 단백질 결합은 94.7%이다. (비결합 5.3%) 오시머티닙은 또한 랫드와 사람의 혈장 단백질, 사람 혈청 알부민 및 랫드와 사람 간세포에 공유 결합하는 것으로 확인되었다.

생체 내 변환

In vitro 시험에서 오시머티닙은 주로 CYP3A4 및 CYP3A5에 의해 대사되는 것을 보여준다. In vitro 시험에 근거하여, 두가지 약리학적 활성 대사체 (AZ7550 및 AZ5104)가 이 약을 경구 투여한 후 전임상 종의 혈장 및 사람에서 이후 확인되었다; AZ7550은 이 약과 유사한 약리학적 프로파일을 나타낸 반면, AZ5104는 돌연변이 및 야생형 EGFR 모두에서 더 큰 효력을 보였다. 환자들에게 이 약을 투여한 후 두 대사체 모두 혈장에서 서서히 나타났으며, t_max중앙값 (최소-최대)은 각각 24 (4-72) 및 24 (6-72) 시간이었다. 사람 혈장에서, 모성분 오시머티닙은 0.8%를 차지하였고, 두 대사체는 총 방사능의 0.08% 및 0.07%에 기여하였으며, 방사능의 대부분은 혈장 단백질에 공유 결합하였다. AUC에 근거한 AZ5104 및 AZ7550의 기하 평균 노출은 정상 상태에서 오시머티닙 노출의 각각 약 10%였다.

오시머티닙의 주요 대사 경로는 산화 및 탈알킬화였다. 사람의 뇨 및 분변 통합 검체에서 최소 12개의 성분들이 관찰되었으며, 5개 성분은 투여량의 >1%를 차지하였고, 이 중 미변화 오시머티닙, AZ5104, 및 AZ7550은 투여량의 약 1.9, 6.6, 및 2.7%를 차지한 반면, cysteinyl 부가생성물 (M21), 및 알려지지 않은 대사체 (M25)는 투여량의 각각 1.5% 및 1.9%를 차지하였다.

In vitro 시험에 근거하여 오시머티닙은 임상적으로 관련된 농도에서 CYP 3A4/5의 경쟁적 억제제이지만, CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 및 2E1 에 대해서는 아니다. In vitro 시험에 근거하여 오시머티닙은 간에서 임상적으로 관련된 농도에서 UGT1A1 및 UGT2B7의 억제제가 아니다. UGT1A1의 장에서의 억제는 가능하지만, 임상적 영향은 알려지지 않았다.

배설

20 mg 단회 경구 투여 후, 투여량의 67.8%가 분변으로 회수된 반면 (모성분으로 1.2%), 투여량의 14.2% (모성분으로 0.8%)는 84일의 표본 수집 시까지 소변에서 발견되었다. 미변화된 오시머티닙은 배설의 약 2%를 차지하였으며, 0.8%는 소변으로, 1.2%는 분변으로 배설되었다.

특수 집단

집단 기반 PK 분석에서 (n=1367), 예측된 정상 상태 노출 (AUC_ss)과 환자의 연령 (범위: 25-91세), 성별 (65% 여성), 인종 (백인, 아시아인, 일본인, 중국인 및 비아시아-비백인 환자), 치료 차수 및 흡연 상태 (n=34 현재 흡연자, n=419 과거 흡연자) 간에 임상적으로 유의한 관련성은 확인되지 않았다. 집단 PK 분석에서 체중이 유의한 공변량으로 나타났으며, 체중 중앙값 61 kg의 AUC_ss와 비교했을 때, 88 kg에서 43 kg 체중 범위에서 오시머티닙 AUC_ss변화가 20% 미만으로 예상된다. (95%-5% 사분위) 체중의 극단을 고려하여 43 kg 미만에서 88 kg 초과까지 AZ5104 대사체 비는 11.8% 에서 9.6% 범위이며, AZ7550의 경우 그 범위는 12.8%에서 8.1%이다. 집단 PK 분석에 근거하여 혈청 알부민은 유의한 공변량으로 확인되었으며, 베이스라인 알부민 중앙값 39 g/L에 대한 AUC_ss와 비교했을 때 알부민 범위 29에서 46 g/L의 알부민 범위에서 오시머티닙 AUCss 변화는 30% 미만으로 예상된다. (95% - 5% 사분위수) 체중 또는 베이스라인 알부민 차이에 의한 이러한 노출 변화는 임상적으로 관련이 없는 것으로 고려된다.

3) 임상적 유효성 및 안전성

이전에 치료 받은 적 없는 EGFR 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 - FLAURA

진행성 질환에 대하여 이전에 전신 치료를 받지 않은 EGFR 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 치료 시 이 약의 유효성 및 안전성이 무작위배정, 이중 눈가림, 활성 대조 시험(FLAURA)에서 입증되었다.

환자들은 이 약 (n=279, 80 mg 1일 1회 경구 투여) 또는 EGFR TKI 대조약(n=277; 게피티닙 250 mg 1일 1회 경구 투여 또는 엘로티닙 150 mg 1일 1회 경구 투여)을 투여 받도록 1:1로 무작위 배정 되었다. 무작위 배정은 EGFR 변이 유형(Ex19del 또는 L858R) 및 민족성(아시아인 또는 비아시아인)에 따라 층화되었다. 환자들은 치료에 불내성이 생길 때까지 또는 연구자가 판단하기에 환자가 더 이상 임상적 유익성을 경험하지 않을 때까지 시험 치료를 투여 받았다. EGFR TKI 대조약을 투여 받은 환자의 경우, 진행이 발생한 후 종양 샘플 검사 시 T790M 변이에 양성인 경우 이 약 공개라벨으로 교차가 허용되었다.

이 약은 EGFR TKI 대조약과 비교하여 임상적으로 의미 있고 통계적으로 크게 유의한 PFS 개선을 입증하였다 (중앙값 각각 18.9 개월 및 10.2 개월, HR=0.46, 95% CI: 0.37, 0.57; P<0.0001). 연구자 평가에 의한 FLAURA에서의 유효성 결과가 표 5에 요약되어 있으며, PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선을 그림 1에 나타내었다. 전체 생존 기간 중간 분석 시 (25% 완료 시점), HR이 0.63으로 이 약에 유리하였으나 (95% CI: 0.45, 0.88; P = 0.0068), 이는 정식 통계적 유의성에 도달하지 않았다. 12개월 및 18개월 시점에 생존한 환자 비율은 이 약 (각각 89% 및 83%) 치료 시 EGFR TKI 대조약 (각각 83% 및 71%) 치료에 비해 높았다.

표 5. 연구자 평가에 따른 FLAURA에서의 유효성 결과

HR (Hazard Ratio) = 위험비; CI (Confidence Interval) = 신뢰 구간, NC (Not Calculable) = 계산 불가능, NS (Not Statistically Significant) = 통계적으로 유의하지 않음

모든 유효성 결과는 RECIST 연구자 평가에 근거한 것이다.

확인되지 않은 반응에 근거한 것이다.

추적관찰 시간의 중앙값은 이 약을 투여 받은 환자에서 15.0개월이었고 EGFR TKI 대조약을 투여 받은 환자에서 9.7개월이었다.

HR< 1 및 오즈비 >1은 이 약에 유리하다.

† 25% 완료 시점에 실시한 중간 분석에 근거할 때, 통계적 유의성에 달성하기 위해서는 P 값 < 0.0015가 필요했다.

1 눈가림된 독립적 중앙 검토(Blinded Independent Central Review, BICR)에서 평가한 ORR 결과는 연구자 평가에서 보고된 것과 일치하였다; BICR 평가에 따른 ORR은 이 약에서 78% (95% CI:73, 83)였고 EGFR TKI 대조약에서 70% (95% CI:65, 76)였다.

그림 1. FLAURA에서 연구자에 의해 평가된 PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선

PFS에 있어 EGFR TKI 대조약과 비교하여 이 약의 유익성은 민족성, 나이, 성별, 흡연 유무, 시험 시작 시 CNS 전이 상태, 및 EGFR 변이 유형 (엑손 19 결손 또는 L858R)을 포함하여 사전에 정의된 모든 분석 하위군에 걸쳐 일관성 있게 관찰되었다.

이전에 치료 받은 적 있는 T790M양성 비소세포폐암 환자 - AURA3

TKI 치료 후 또는 치료 중 진행되면서 국소진행 또는 전이된 T790M 비소세포폐암 환자 치료 시 이 약의 유효성 및 안전성은 무작위 배정된, 공개, 활성 대조군 임상 3상시험(AURA 3)에서 증명되었다.

환자들은 이 약 (n=279) 또는 백금기반 이중 항암화학요법제(n=140)에 2:1 (이 약: 백금기반 이중 항암화학요법제) 비율로 무작위 배정되었다. 무작위 배정은 민족성 (아시아인 및 비아시아인)에 따라 층화되었다. 이 약 군의 환자는 치료에 불내성이 생길 때까지 또는 연구자가 판단하기에 환자가 더이상 임상적 유익성을 경험하지 않을 때까지 이 약 80 mg을 1일 1회 경구 투여 받았다.

화학요법은 최대 6주기동안 매 21일 주기의 제 1일째에 페메트렉시드 500mg/m²와 카보플라틴 AUC5 병용요법 또는 페메트렉시드 500mg/m²와 시스플라틴 75mg/m²병용요법으로 이루어졌다. 4주기의 백금기반 화학요법 후에 질병이 진행되지 않은 환자는 페메트렉시드 유지요법을 받을 수 있었다 (매 21일 주기의 제 1일째에 페메트렉시드 500mg/m²).화학요법군의 시험대상자 중 객관적인 방사선학적 진행이 있는 환자 (연구자에 의해 그리고 독립적인 중앙 영상 검토에 의해 확정된)는 이 약으로 치료를 시작할 수 있는 기회가 주어졌다.

AURA 3시험에서 항암화학요법군 대비 이 약으로 치료받은 환자군에서 통계적으로 유의한 PFS 개선이 증명되었다. AURA 3 연구자 평가에 따른 AURA 3 의 유효성 결과는 표 6에 요약되어 있고, 그림 2에 PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선을 나타내었다. 이러한 첫 전체 생존기간 분석 시 전체 생존 기간 자료는 완성되지(mature) 않았다.

표 6. 연구자 평가에 따른 AURA3에서의 유효성 결과

HR=위험비; CI=신뢰구간

RECIST 연구자 평가에 근거한 모든 유효성 결과

HR< 1 및 오즈비 >1은 이 약에 유리하다.

1 OS의 첫 분석은 PFS의 1차 분석 다음 약 4개월후에 실시되었다. OS 분석은 교차에 대한 잠재적인 교란혼재효과는 보정되지 않았다(항암화학요법군의 94명 [67%] 환자는 이후 오시머티닙 치료를 받았다.).

2 연구자 평가에 의한 ORR 및 DoR 결과는 눈가림된 독립적 중앙 검토(Blinded Independent Central Review, BICR)를 통해 보고된 것과 일치한다; BICR 평가에 의한 ORR은 오시머티닙 치료 시 64.9% [95% CI: 59.0, 70.5], 항암화학요법제 치료 시 34.3% [95% CI: 26.5, 42.8]였다. ; BICR에 의한 DoR은 오시머티닙 치료 시 11.2개월(95% CI: 8.3, NC), 항암화학요법제 치료 시 3.1 개월(95% CI: 2.9, 4.3)이었다.

그림 2. AURA3에서 연구자에 의해 평가된 PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선

PFS의 민감도 분석은 눈가림된 독립적 중앙 검토(Blinded Independent Central Review, BICR)에 의해 실시되었고, PFS 중앙값은 항암화학요법제의 4.2 개월과 비교 시 이 약은 11.0개월이었다. 이러한 분석은 연구자 평가에서 관찰된 것과 함께 일관된 치료 효과(HR 0.28; 95% CI: 0.20, 0.38)를 증명하였다.

항암화학요법제를 투여 받은 환자군과 비교하여 이 약을 투여 받은 환자군에게 유리한 0.50 미만 HR을 보이는 임상적으로 의미 있는 PFS 개선은 민족성, 나이, 성별, 흡연 유무, 시험 시작 시 CNS 전이 상태, EGFR 변이 (엑손 19 결손 또는 L858R), 및 EGFR-TKI 1차 치료 기간을 포함하여 사전에 정의된 모든 분석 하위군에서 일관성 있게 관찰되었다.

4) 독성시험 정보

랫드와 개에 대한 반복 투여 독성시험에서 관찰된 주요 결과는 눈(각막), 위장관(혀 포함), 피부 및 수컷과 암컷 생식기관의 상피에 영향을 미치는 위축성, 염증성 그리고/또는 퇴행성 변화로 구성되었다. 이러한 결과는 80 mg 치료 용량의 환자들에서 관찰된 것보다 낮은 혈장 농도에서 발생하였다. 투여 1개월 후 발생한 결과는 투여 중단 후 1개월 이내에 대체로 회복을 나타내었다.

발암성 및 돌연변이성

이 약으로 발암성 시험은 실시되지 않았다. 이 약은 in vitro 및 in vivo 시험에서 유전적 손상을 유발하지 않았다.

생식 독성

동물에 대한 시험에 근거하여 수컷 수태능은 이 약 치료로 손상될 수 있다. 1개월 이상 오시머티닙에 노출된 랫드와 개에서 퇴행성 변화를 고환에서 보였으며, 3개월 동안 오시머티닙에 노출된 후 랫드에서 수컷 수태능이 감소하였다. 이러한 결과들은 임상적으로 관련된 혈장 농도에서 관찰되었다. 1개월 투여 후 보인 고환에서의 병리학적 소견은 랫드에서 가역적이었으나, 개에서 이러한 병변의 가역성에 대한 확정적인 진술은 할 수 없다.

동물에서의 시험에 근거하여 암컷 수태능은 이 약 치료로 손상될 수 있다. 반복투여 독성시험에서 임상적으로 관련된 혈장 농도로 이 약에 1개월 이상 노출된 랫드에서 발정휴지기 증가, 난소에서 황체 퇴행 및 자궁과 질의 상피 얇아짐이 관찰되었다. 1개월 투여 후 관찰된 난소에서의 결과는 가역적이었다. 랫드에 대한 암컷 수태능 시험에서, 이 약 20 mg/kg/day 투여 (권장 1일 임상 용량인 80 mg과 거의 동등한 용량)는 발정 주기 또는 임신하는 암컷의 수에 영향이 없었으나, 초기 배아 사망을 야기했다. 이러한 결과는 1개월간 휴약 후 가역성의 증거를 보였다.

랫드에 대한 수정된 배태자 발달 시험에서, 오시머티닙은 임신한 랫드에게 배아 착상 전 투여 시 배아 치사를 초래했다. 이러한 영향은 권장 용량 1일 80 mg에서의 사람 노출과 동등한 노출 (총 AUC에 근거)인 20 mg/kg/day의 모체 내약 용량 (maternally tolerated dose)에서 관찰되었다. 기관 형성기에 20 mg/kg 이상의 용량에 대한 노출은 태자 무게 감소를 유발하였으나, 태자의 외형 또는 내장 형태에는 유해한 영향을 미치지 않았다. 오시머티닙을 임신한 암컷 랫드에게 임신 기간에 걸쳐서, 그리고 이후 수유 초기에 투여했을 때, 수유를 받는 차산자에서 오시머티닙 및 그 대사체에 대한 노출을 보였으며, 차산자의 생존 감소 및 차산자 성장 감소가 있었다. (20 mg/kg 이상의 용량에서).