길리어드사이언스코리아(유)의 의약품 젠보야정 상세정보및 약품식별 정보, 한 면에 “GSI”, 다른 한 면에 “510”이 새겨진 초록색의 장방형 필름코팅정

성인 및 만 12세 이상인 청소년(체중 35kg 이상)

1일 1회 1정을 음식과 함께 복용

1) 고령자

고령 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

2) 신장애

크레아티닌 청소율 추정치(estimated CrCl)가 30 mL/min 이상인 성인 또는 만 12세 이상의 청소년(체중 35kg 이상)에게는 이 약의 용량 조절이 필요하지 않다.

크레아티닌 청소율 추정치(estimated CrCl) 가 30 mL/min 미만인 환자에 있어 이 약의 사용에 관한 데이터가 없으므로, 이 약의 치료를 시작해서는 안된다.

이 약 투여 중 크레아티닌 청소율 추정치(estimated CrCl)가 30 mL/min 미만으로 감소하는 경우 투여를 중단한다.

3) 간장애

경증 또는 중등증 간장애(Child-Pugh 등급 A 또는 B) 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh 등급 C)에 대한 이 약의 임상자료가 없으므로, 중증 간장애 환자에서의 사용은 권고되지 않는다(사용상의 주의사항 4. 일반적 주의” 참조).

4) 소아

만 12세 미만 또는 체중이 35kg 미만인 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 입증되지 않았다.

이 약은 식사와 함께 하루에 한번 경구 복용해야 한다. 필름코팅정은 씹거나 으깨거나 분할해서는 안된다.

투여 시간을 놓친 경우 정상 투여 시점에서 18시간 이내이면 가능한 빨리 정제를 음식과 함께 복용하고, 다음부터는 통상적인 복용시간에 그 다음 투여량을 복용해야 한다. 18시간이 지난 후라면 놓친 투여량을 복용하지 말고 다음번 통상적인 복용시간에 그 다음 투여량을 복용해야 한다.

이 약 복용 한 시간 이내에 구토가 발생한 경우에는 1정을 추가 복용해야 한다.

1) 유산증/지방증을 동반한 중증의 간비대증

뉴클레오사이드 유사체를 기타 항레트로바이러스 치료제와 병용한 경우에, 치명적인 사례를 포함한 유산증 및 지방증을 동반한 중증의 간비대증이 보고되었다. 대부분의 이러한 사례는 여성에서 나타났다. 비만 및 뉴클레오사이드에의 장기간 노출이 위험요소일 수 있다. 간질환에 대해 알려진 위험요소가 있는 환자에게 뉴클레오사이드 유사체를 투여하는 경우 각별히 주의해야 하며, 위험요소가 없는 환자에서도 사례가 보고된 바가 있다. 유산증 또는 뚜렷한 간독성(눈에 띄는 아미노기 전이효소(ALT)의 상승이 없이 나타나는 간비대 및 지방증 포함)을 의심할 만한 임상적 또는 실험실적 이상이 나타난 환자에 대해서는 이 약의 투여를 중단해야 한다.

2) HIV와 B형 또는 C형 간염 바이러스에 동시 감염된 환자

항레스토바이러스 치료를 받고 있는 만성 B형 또는 C형 간염 환자에서 심각하고 치명적일 수 있는 간 이상 반응의 위험이 증가한다.

HIV-1과 C형 간염(HCV)에 동시 감염된 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 입증되지 않았다. 테노포비르 알라페나미드는 HBV에 활성을 가지지만, 임상적 효능에 대해서는 아직 연구 중이며 완전히 입증되지 않았다.

HIV와 HBV에 동시 감염된 환자에 대한 이 약의 치료 중단은 간염의 심각한 급성 악화와 관련이 있을 수 있다. HIV와 HBV 동시 감염 환자가 이 약의 치료를 중단한 경우 치료 중단 후 최소 수개월 간 임상 및 임상검사치 추적을 통해 주의 깊게 모니터링 해야 한다.

이 약은 HBV 감염 치료에 사용되는 테노포비르 디소프록실(푸마르산염), 라미부딘 또는 아데포비르 디피복실을 포함하는 의약품과 병용 투여해서는 안된다.

3) 기타 항레트로바이러스제

이 약은 기타 항레트로바이러스제와 병용 투여해서는 안된다(사용상의 주의사항 5. 약물상호작용 참조).

4) 약물 상호작용으로 인한 이상반응 또는 바이러스 반응 소실 위험

이 약과 다른 약물의 병용투여는 알려진 또는 잠재적으로 중요한 약물 상호작용을 나타낼 수 있으며 그 중 일부는 다음과 같은 결과로 이어질 수 있다.

- 이 약의 치료효과 소실 및 내성 발현 야기

- 병용약물의 노출 증가로 인한 임상적으로 중요한 이상반응 발생

알려진 중요한 약물 상호작용을 예방하거나 관리하기 위한 용량 권고사항을 포함한 절차는 표2를 참고한다. 이 약의 사용 전 또는 사용 중에 잠재적인 약물 상호작용을 고려하고, 이 약 치료 중 병용약물을 검토하며, 병용약물과 관련된 이상반응을 모니터링 한다.

1) 이 약의 주성분 또는 이 약의 다른 성분에 과민반응이 있는 환자

2) 다음 약물과의 병용 투여는 중대하거나 생명을 위협하는 이상반응 또는 바이러스 반응 소실 및 내성 발현을 일으킬 수 있으므로 금기임(사용상의 주의사항 5. 약물상호작용 참조):

● 알파 1-교감신경수용체 길항제: 알푸조신

● 항부정맥제: 아미오다론, 퀴니딘

● 항경련제: 카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인

● 항결핵제: 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴

● 항정신병제: 블로난세린

● 항바이러스제: 아수나프레비르

● 맥각 유도체: 디하이드로에르고타민, 에르고메트린, 에르고타민

● 위장관 운동 활성제: 시사프라이드

● 천연물의약품: 세인트존스워트(Hypericumperforatum)

● HMG Co-A 환원효소 억제제: 로바스타틴, 심바스타틴

● 신경이완제: 피모짓

● PDE-5 억제제: 폐동맥 고혈압 치료를 위한 실데나필, 타다라필, 발기부전 치료 목적의 바데나필

● 진정제/수면제: 경구용 미다졸람, 트리아졸람

3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당 분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.

1) 안전성 프로필 요약

이상반응의 평가는 2,396명의 환자가 이 약을 투여 받은 모든 2상 및 3상 임상시험의 안전성 데이터를 기반으로 한다. 임상시험에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 구역질(10%), 설사(7%), 두통(6%)이었다(치료 경험이 없는 성인을 대상으로 48주간 진행된 3상 임상시험 GS-US-292-0104 및 GS-US-292-0111의 통합 데이터).

2) 이상반응 요약 표

신체 기관계 분류 및 빈도에 따른 이상 반응은 표 1과 같다. 빈도는 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ~ < 1/10) 및 때때로(≥ 1/1,000 ~ < 1/100)로 정의하였다.

표 1: 이상반응 목록

¹ 이 이상반응은 이 약에 대한 3상 임상시험에서는 관찰되지 않았지만, 엠트리시타빈과 기타 항레트로바이러스제를 병용 투여한 임상시험 또는 시판 후 조사에서 관찰되었다.

² 이 이상반응은 이 약에 대한 3상 임상시험에서는 관찰되지 않았지만, 엘비테그라비르와 기타 항레트로바이러스제를 병용 투여한 임상시험에서 관찰되었다.

³ 이 이상반응은 엠트리시타빈에 대한 시판 후 조사에서 관찰되었지만, 성인 및 소아를 대상으로 한 무작위 대조 엠트리시타빈 HIV 임상시험에서는 관찰되지 않았다. ‘때때로’로 빈도를 분류한 것은 이 임상시험에서 엠트리시타빈에 노출된 환자 수(n=1,563)에 기초한 통계 연산에 의해 추정한 것이다.

3) 특정 이상반응에 대한 설명

혈중 지질 및 혈당

항레트로바이러스 치료를 받는 동안 혈중 지질 및 혈당 수치가 증가할 수 있다(사용상의 주의사항 4. 일반적 주의 참조).

면역 재구성 증후군

CART를 시작하는 시점에 심각한 면역 결핍이 있는 HIV 감염 환자의 경우, 무증상 또는 잔류기회감염에 대한 염증 반응이 발생할 수 있다. 자가 면역 질환(예: 그레이브스씨 병)도 보고되기도 하였으나 발병 시점은 매우 다양하며 치료 시작 후 몇 개월이 지난 뒤에 나타날 수도 있다(사용상의 주의사항 4. 일반적 주의 참조).

골괴사증

골괴사증의 사례는 특히 일반적인 인정되는 위험 요소인 진행된 HIV 질환이나 CART에 장기간 노출된 환자에서 보고되었으며, 발생 빈도는 알려지지 않았다(사용상의 주의사항 4. 일반적 주의 참조).

혈청 크레아티닌 변화

코비시스타트는 신장 사구체 기능에 영향을 미치지 않고 크레아티닌의 세뇨관 분비를 억제함으로써 혈청 크레아티닌을 증가시킨다. 이 약의 임상시험에서 혈청 크레아티닌 증가는 치료 시작 후 2주 이내에 발생하였으며, 48주까지 안정적으로 유지되었다. 치료 경험이 없는 환자의 경우 치료 48주 후, 기저시점에서 평균 0.08 ± 0.12 mg/dL(7.0 ± 10.6 μmol/L)의 변화가 관찰되었다.

지질 임상검사치의 변화

두 치료군 모두에서 48주차의 공복 지질 매개변수인 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 중성지방이 기저시점 대비 증가하는 것으로 나타났다. 기저시점에서 48주차에 이들 평가변수의 기저시점 대비 증가 정도 중앙값은 엘비테그라비르 150mg/코비시스타트 150mg/엠트리시타빈 200mg/테노포비르 디소프록실(푸마르산염) 245mg (E/C/F/TDF) 투여군 보다 이 약 투여군에서 더 크게 나타났다(공복 총 콜레스테롤, LDL‑콜레스테롤, HDL‑콜레스테롤 및 중성지방에 대한 치료군 간 차 p < 0.001). 48주차에, 총 콜레스테롤 대 HDL-콜레스테롤의 비율의 기저시점 대비 변화 중앙값(Q1, Q3)은 이 약 투여군에서 0.1 (‑0.3, 0.5), E/C/F/TDF 투여군에서 0.0 (‑0.5, 0.4)이었다(치료군 간 차 p < 0.001).

소아 환자

HIV-1에 감염된 치료 경험이 없는 만 12세 이상 18세 미만의 소아 환자를 대상으로 한 24주간의 공개라벨 임상시험(GS-US-292-0106)에서 이 약에 대한 안전성이 평가되었다. 이 약으로 치료받은 50명의 청소년 환자의 안전성 프로필은 성인과 유사하였다.

기타 특수 환자 모집단

신장애 환자

경증 또는 중등증 신장애(콕크로프트 골트 방법을 사용하여, 사구체여과율 추정치[eGFR_CG]: 30–69 mL/min)를 가진 248명의 HIV-1 감염 환자(치료 경험이 없는 환자(n=6) 및 바이러스 억제 환자(n=242))에 대한 공개라벨 임상시험에서 이 약의 안전성이 24주 동안 평가되었다(GS-US-292-0112). 경증 또는 중등증 신장애가 있는 환자에서 이 약의 안전성 프로필은 정상 신기능을 가진 환자에서와 유사하였다.

HIV와 HBV 동시 감염 환자

현재 HIV 치료를 받고 있는 약 70명의 HIV/HBV 동시 감염 환자에 대한 공개라벨 임상시험(GS-US-292-1249)에서 이 약의 안전성이 평가되었다. 제한적인 임상경험에 근거해 볼 때 HIV/HBV 동시 감염 환자에서 이 약의 안전성 프로필은 HIV-1에 단일 감염된 환자와 유사하였다.

1) 항레트로바이러스 치료를 통한 효과적인 바이러스 억제가 성관계에 의한 전염의 위험을 상당히 감소시키는 것으로 입증되었으나 위험성을 배제할 수 없다. 전염 방지를 위한 가이드라인에 따라 주의해야 한다.

2) 지방재분포

항레트로바이러스 치료를 받는 환자에서 중앙부 비만증, 뒷목부위 지방 확대(버팔로 혹), 말초 소모증, 안면 소모증, 유방 확대 및 쿠싱양 외모와 같은 체지방 재분포/축적이 관찰되었다. 이러한 현상의 기전 및 장기간 결과는 현재 알려진 바가 없으며 인과관계 또한 입증되지 않았다.

3) 미토콘드리아 기능 장애

뉴클레오시드와 뉴클레오티드 유사체는 in vitro 및 in vivo에서 다양한 정도의 미토콘드리아 손상을 야기하는 것으로 확인되었다. 자궁 내에서 및/또는 출생 후에 뉴클레오시드 유사체에 노출된 HIV 음성 영아에서 미토콘드리아 기능 장애가 보고된 바 있다. 보고된 주요 이상반응은 혈액학적 장애 (빈혈, 호중구 감소증), 대사 장애 (고유산증, 고리파아제혈증)이며, 이러한 반응은 대부분 일시적이다. 일부 후기에 발병되는 신경 장애 (과다근육긴장증, 경련, 이상 행동)가 보고되었으며, 신경 장애가 일시적인지 또는 영구적인지는 현재 알려져 있지 않다. HIV 음성인 소아를 포함하여 자궁 내에서 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체에 노출된 모든 소아는 임상 및 임상검사치 추적 관찰을 받아야 하며 관련 징후 또는 증상이 나타날 경우에 대비하여 미토콘드리아 기능 장애에 대해 완전하게 조사를 받아야 한다. 이러한 연구 결과는 HIV의 수직 감염을 방지하기 위해 항레트로바이러스 치료를 사용하도록 하는 국가 권장 사항에 영향을 주지 않는다.

4) 면역 재구성 증후군

엠트리시타빈을 포함한 항레트로바이러스제 병용치료를 받은 HIV 감염 환자에서 면역 재구성 증후군이 보고된 바 있다. 항레트로바이러스제 병용치료를 시작하는 시점에 심각한 면역 결핍이 있는 HIV 감염 환자의 경우, 무증상 또는 잔류기회병원체에 대한 염증 반응이 발생할 수 있으며, 심각한 임상적 질환 또는 증상 악화의 원인이 될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 항레트로바이러스제 병용치료 시작 후 처음 몇 주 또는 몇 개월 이내에 관찰되었다. 이와 관련한 예로, 거대세포바이러스 망막염, 전신 및/또는 국소 미코박테리아 감염 및 사람 폐포자충(Pneumocystis jirovecii) 폐렴이 있다. 염증 증상이 있으면 평가하여 필요시 치료를 시작할 수 있다.

면역 재구성 상태에서 자가면역 질환(예를 들어 그레이브스씨 병)이 보고되기도 하였으나 발병 시점은 매우 다양하며 치료 시작 후 몇 개월이 지난 뒤에 나타날 수도 있다.

5) 기회 감염

이 약 또는 다른 항레트로바이러스 치료를 받는 환자의 경우 기회 감염 또는 HIV 감염과 관련된 합병증이 발생할 수 있으므로, HIV 관련 질병에 치료 경험이 있는 의사에 의해 면밀히 관찰되어야 한다.

6) 간질환

심각한 기저 간질환을 가진 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 입증되지 않았다.

만성 활동성 간염을 포함한 간 기능 장애가 있는 환자는 항레트로바이러스 병용 치료(CART) 중 간 기능 이상의 발생 빈도가 증가하므로 표준 방식에 따라 모니터링 되어야 한다. 이러한 환자에서 간질환 악화 증상이 보이는 경우, 치료 일시중단 또는 종료를 고려해야 한다

7) 신장애 발생 또는 악화

이 약의 구성성분인 테노포비르 전구체의 독성시험 및 임상시험에서 급성 신부전증, 판코니 증후군(중증의 저인산혈증을 동반한 신세뇨관 손상)을 포함한 신장애가 보고된 바 있다. 이 약의 임상시험에서 판코니 증후군 또는 근위세뇨관병증이 보고된 사례는 없었다. 이 약을 투여받은 사구체여과율 추정치(eGFR) 50 mL/min 미만의 치료경험이 없는 환자 또는 바이러스 억제 환자에서, 신장 관련 중대한 이상사례 또는 신장 이상반응에 의한 중단은 1% 미만이었다. 기저시점 eGFR이 30 – 69 mL/min인 바이러스 억제 환자 대상 임상시험에서 이 약은 평균 43주 동안 투약되었으며, 기저시점 eGFR이 30 – 50 mL/min인 환자 80명 중 2명(3%)이 신기능 악화로 인해 투약을 영구중단 하였다(사용상의 주의사항 3. 이상반응 참조). 이 약은 크레아티닌 청소율 추정치가 30 mL/min 미만인 환자에는 데이터가 부족하므로 권장되지 않는다.

신기능 장애가 있으며, 비스테로이드성 소염제를 포함한 신독성 있는 약물을 복용하는 환자가 테노포비르 전구체를 복용하는 경우에는 신장 관련 이상반응이 발생할 위험이 높다.

모든 환자에서 크레아티닌 청소율 추정치, 요당 및 요단백은 이약 치료 시작 전에 평가되어야 하며, 치료 기간중에 모니터링 되어야 한다. 만성 신장질환이 있는 환자의 경우 테노포비르 전구체 투여시 판코니 증후군 발생 위험이 더 크기 때문에, 혈청 인산 수치가 모니터링 되어야 한다. 신 기능이 임상적으로 유의하게 감소하거나, 판코니 증후군의 증세가 보이는 경우에는 이 약의 투여를 중단한다.

이 약의 구성성분인 코비시스타트에 의해 신사구체 기능에 영향 없이 크레아티닌의 세뇨관 분비 억제에 따른 혈청 크레아티닌 증가 및 크레아티닌 청소율 추정치 감소가 있을 수 있다(사용상의 주의사항 3. 이상반응 참조). 이 증가는 일반적으로 치료 시작 후 2주 이내에 발생하며, 치료중단 시 다시 회복된다. 혈청 크레아티닌이 기저치 대비 0.4 mg/dL 이상 증가한 것으로 확인된 환자에 있어서는 신장 안전성을 면밀히 모니터링 해야 한다.

8) 골감소 및 무기질화 결함

골밀도(BMD):

독성시험 및 임상시험에서, 테노포비르알라페나미드푸마르산염(TAF) 및 테노포비르는 골밀도 감소 및 골 전환(bone turnover) 증가를 나타내는 골 대사 생화학적 표지자의 상승과 연관된 것으로 나타났다. 치료경험이 없는 성인 HIV-1 감염 환자에서 이 약을 투여받은 환자의 15%에서 유의한 골밀도 감소가 확인되었다(사용상의 주의사항 3. 이상반응 참조). 이러한 변화의 장기적인 임상적 영향은 알려져 있지 않다.

골절의 병력을 가지고 있거나 골다공증 또는 골감소증의 위험이 있는 성인 및 청소년 HIV-1 감염 환자에 대해서는 골밀도 측정을 고려해야 한다. 칼슘 및 비타민 D 보조제가 모든 환자에게 도움이 될 수도 있다. 골 이상이 의심되는 경우 적절한 진찰을 받도록 해야 한다.

무기질화 결함:

근위세뇨관증과 관련된 골연화증은 뼈의 통증 또는 사지 통증으로 증상이 나타나며 골절에도 영향을 미칠 수 있다. 이러한 골연화증 사례가 테노포비르디소프록실푸마르산염 사용과 관련하여 보고되었다. 근위세뇨관증에 따른 부차적인 저인산혈증 및 골연화증은 테노포비르디소프록실푸마르산염을 포함하는 약물 투여 중 지속적인 또는 악화된 뼈 또는 근육 증상을 보이는 신기능 장애 위험이 높은 환자에서 발생하였다. 이 약의 임상시험에서는 관찰되지 않았지만, 이 약의 골연화증 위험은 아직 알려지지 않았다.

9) 내성

In vitro

엘비테그라비르에 대한 감수성 감소는 주요 통합효소 변이 T66I, E92Q 및 Q148R와 가장 흔하게 관련되었다. 세포배양 선별에서 추가적으로 관찰된 통합효소 변이는 H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q 및 R263K를 포함한다. 랄테그라비르 선별 치환 T66A/K, Q148H/K 및 N155H를 갖는 HIV-1는 엘비타그라비르에 대해 교차 내성을 보였다.

코비시스타트는 바이러스 활성이 없으므로 in vitro 내성이 확인될 수 없었다.

엠트리시타빈에 대한 감수성 감소는 HIV-1 역전사효소 (RT) 내 M184V/I 변이와 관련되었다.

테노포비르 알라페나미드에 대한 감수성이 감소된 HIV-1 분리주에서 HIV- RT 내 K65R 변이가 발현되었다. 또한, HIV-1 RT 내 K70E 변이가 일시적으로 관찰되었다. K65R 변이가 있는 HIV-1 분리주는 아바카비르, 엠트리시타빈, 테노포비르 및 라미부딘에 대한 감수성이 약간 감소되었다.

치료 경험이 없는 환자

통합 분석 시, GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 및 GS-US-292-0102 임상시험에서 이 약을 투여받은 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 환자 중, 바이러스적 실패 확진 시점, 48주차 시점, 또는 시험약 조기중단 시점에 HIV-1 RNA > 400 copies/mL였던 환자의 혈장 HIV-1 분리주에 대한 유전자형 분석이 수행되었다. 48주차까지, 대응되는 기저시점 및 이 약 치료 실패 분리주로부터 평가 가능한 유전자형 데이터를 갖는 14명 중 7명 환자의 HIV-1 분리주에서 하나 이상의 주요 엘비테그라비르, 엠트리시타빈 또는 테노포비르 알라페나미드 내성관련 변이의 발생이 관찰되었으며 (978명 중 7명 [0.7%]), 이와 비교하여 E/C/F/TDF 치료군에서는 15명 중 7명의 환자에서 관찰되었다 (925명 중 7명 [0.7%]). 이 약 투여군에서 내성이 생긴 7명의 환자의 HIV-1 분리주에서 생겨난 변이는 RT의 경우 M184V/I (n=7) 및 K65R (n=1)이며, 통합효소의 경우 T66T/A/I/V (n=2), E92Q (n=2), Q148Q/R (n=1) 및 N155H (n=1)였다. E/C/F/TDF 군에서 내성이 발달한 7명의 환자의 HIV-1 분리주에서 생겨난 변이는 RT의 경우 M184V/I (n=7) 및 K65R (n=2)이며, 통합효소의 경우 E92E/Q (n=3) 및 Q148R (n=2)였다. 두 치료군에 있는 엘비테그라비르 내성 변이가 발달한 환자의 모든 HIV-1 분리주에서 엠트리시타빈 및 엘비테그라비르에 대한 내성 변이가 발달하였다.

내성 분석 집단 환자에 대한 표현형 분석에서는 이 약 투여군에서 14명 중 4명의 환자(29%)의 HIV-1 분리주에서 엘비테그라비르에 대한 감수성이 감소되었으며, E/C/F/TDF 군에서는 15명 중 4명 환자 (27%)의 HIV-1 분리주에서 감수성이 감소되었다. 이 약 투여군에서 6명 환자 (43%), E/C/F/TDF 군에서는 5명 환자 (33%)의 HIV-1 분리주에서 엠트리시타빈에 대한 감수성이 감소되었으며, 두 치료군에 속한 모든 환자에서 테노포비르에 대한 감수성이 감소된 HIV-1 분리주는 관찰되지 않았다.

바이러스 억제 환자

엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 세 번째 약물을 포함하는 요법에서 전환한 바이러스 억제 환자에 대한 임상시험(GS-US-292-0109, n=959)에서 이 약에 대한 발현성 HIV-1 내성을 가진 환자가 한 명 확인되었다(M184M/I).

치료 경험이 없거나 바이러스가 억제된 HIV-1 감염 환자의 교차 내성

엘비테그라비르 내성 바이러스는 변이의 종류와 수에 따라 통합효소 억제제 랄테그라비르에 대해 다양한 수준의 교차 내성을 보인다. 대부분의 다른 패턴에서 랄테그라비르에 대한 감수성이 감소를 보인 반면, T66I/A 변이를 발현하는 바이러스는 랄테그라비르에 대한 감수성을 유지한다. 엘비테그라비르 또는 랄테그라비르 내성 변이를 발현하는 바이러스는 돌루테그라비르에 대한 감수성을 유지한다.

M184V/I 치환된 엠트리시타빈 내성 바이러스는 라미부딘에 대해 교차 내성을 보였지만, 디다노신, 스타부딘, 테노포비르 및 지도부딘에 대한 감수성은 유지하였다.

K65R 및 K70E 변이는 아바카비르, 디다노신, 라미부딘, 엠트리시타빈, 테노포비르에 대한 감수성을 감소시키지만, 지도부딘에 대한 감수성은 유지하였다.

이 약은 기타 항레트로바이러스제와 함께 투여해서는 안 된다. 따라서, 기타 항레트로바이러스제(단백분해효소 억제제[PIs] 및 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제[NNRTIs] 포함)와의 약물상호작용에 대한 정보는 제공되지 않는다(사용상의 주의사항 1. 경고 참조). 상호작용 연구는 성인에서만 실시되었다.

이 약은 HBV 감염 치료에 사용되는 테노포비르 디소프록실(푸마르산염), 라미부딘 또는 아데포비르 디피복실을 포함하는 의약품과 병용 투여해서는 안 된다.

엘비테그라비르

엘비테그라비르는 주로 CYP3A에 의해 대사 작용을 하며, CYP3A를 유도하거나 억제하는 약물은 엘비테그라비르의 노출에 영향을 미칠 수 있다. 이 약과 CYP3A를 유도하는 약물을 병용 투여할 경우, 엘비테그라비르의 혈장 농도가 감소할 수 있으며 이 약의 치료 효과가 감소할 수 있다(사용상의 주의사항 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 참조). 엘비테그라비르는 CYP2C9 및/또는 유도 가능한 이인산우리딘 글루쿠론산전이효소(UGT)를 유도할 가능성이 있다. 이는 이러한 효소 기질의 혈장 농도를 감소시킬 수 있다.

코비시스타트

코비시스타트는 CYP3A의 강력한 메커니즘 기반 억제제이며 CYP3A의 기질이다. 또한 코비시스타트는 약한 CYP2D6 억제제이며, 적은 범위 내에서 CYP2D6에 의해 대사된다. CYP3A를 억제하는 약물은 코비시스타트 청소율을 감소시킬 수 있으며, 코비시스타트의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다.

CYP3A 대사에 크게 의존하고 높은 초회 통과 대사를 보이는 약물은 코비시스타트와 병용 투여하였을 때 약물의 노출을 크게 증가시킬 수 있다(사용상의 주의사항 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 참조).

코비시스타트는 다음 전달체의 억제제이다: P-당단백질(P-gp), 유방암내성단백질(BCRP), 유기음이온전달단백질(OATP)1B1 및 OATP1B3. P-gp, BCRP, OATP1B1 및 OATP1B3의 기질이 되는 약물과 병용 투여할 경우, 해당 약물의 혈장 농도가 증가할 수 있다.

엠트리시타빈

In vitro 및 임상 약동학 약물 간 상호작용의 연구에서 엠트리시타빈과 다른 약물과의 CYP‑매개 상호작용의 가능성이 낮음을 보여주었다. 엠트리시타빈을 활성 세뇨관 분비에 의해 배설되는 다른 의약품과 병용 투여할 경우, 엠트리시타빈 및/또는 병용 투여된 약물의 농도가 증가할 수 있다. 신장 기능을 감소시키는 약물은 엠트리시타빈의 농도를 증가시킬 수 있다.

테노포비르 알라페나미드

테노포비르 알라페나미드는 P-gp 및 BCRP에 의해 전달된다. P-gp 및 BCRP 활동에 강한 영향을 미치는 약물은 테노포비르 알라페나미드 흡수에 변화를 일으킬 수 있다. 그러나 테노포비르 알라페나미드와 코비시스타트를 포함한 이 약을 병용 투여하면 코비시스타트가 최대치에 가까운 수준으로 P-gp를 억제할 수 있기 때문에 테노포비르 알라페나미드의 가용성이 향상되어 결과적으로 노출 수준이 테노포비르 알라페나미드 25mg 단일 투여와 유사하게 된다. 그러므로 이 약 투여 시 테노포비르 알라페타미드 노출은 다른 P-gp 억제제(예: 케토코나졸)와 병용 시 더 증가할 것으로 예상되지는 않는다. 이 약과 잔틴 옥시데이즈 억제제(예: febuxostat)의 병용이 테노포비르의 전신 노출을 증가시키는지 여부는 알려지지 않았다. in vitro 및 임상 약동학 약물 간 상호작용의 시험에서 테노포비르 알라페나미드와 다른 약물과의 CYP‑매개 상호작용의 가능성이 낮음을 보여주었다. 테노포비르 알라페나미드는 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 또는 CYP2D6의 억제제가 아니며, 생체내 CYP3A4의 억제제가 아니다. 테노포비르 알라페나미드는 in vitro에서 OATP의 기질이다. OATP 및 BCRP의 억제제로는 시클로스포린이 있다.

병용 투여 금기

이 약과 CYP3A에 의해 주로 대사되는 일부 약물을 병용 투여할 경우, 이들 약물의 혈장 농도가 증가되며, 말초혈관연축 또는 국소빈혈(예: 디하이드로에르고타민, 에르고타민, 에르고메트린), 횡문근융해를 비롯한 근육병증(예: 심바스타틴, 로바스타틴), 진정 또는 호흡 억제의 연장 또는 증가(예: 미다졸람 또는 트리아졸람 경구 투여)와 같은 심각하거나 생명을 위협하는 이상 반응의 위험과 관련이 있다. 이 약을 폐동맥 고혈압을 위한 아미오다론, 퀴니딘, 시사프리드, 알푸조신 및 실데나필을 포함한 CYP3A에 의해 주로 대사되는 다른 약물과 병용 투여하는 것은 금지된다(사용상의 주의사항 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 참조).

이 약과 CYP3A를 유도하는 세인트존스워트(Hypericum perforatum), 리팜피신, 카바마제핀, 페노바비탈 및 페니토인을 비롯한 일부 약물과 병용 투여하는 것은 코비시스타트 및 엘비테그라비르 혈장 농도를 크게 감소시켜 결과적으로 치료 효과가 없어지고 내성이 생길 수 있다(사용상의 주의사항 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 참조).

기타 상호작용

코비시스타트와 테노포비르 알라페나미드는 in vitro에서 사람 UGT1A1의 저해제가 아니다. 코비시스타트, 엠트리시타빈 또는 테노포비르 알라페나미드가 다른 UGT 효소의 저해제인지 여부는 알려져 있지 않다.

이 약의 성분과 병용 투여될 가능성이 있는 약물의 상호작용은 아래 표 2와 같다(증가 ↑, 감소 ↓, 변화없음 ↔). 나열된 상호작용은 이 약 또는 이 약의 성분(엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드)을 단일 제제 및/또는 복합제로 투여한 연구를 기반으로 하거나, 이 약과 병용 시 발생할 가능성이 있는 약물간 상호작용을 나타낸다.

표 2: 이 약의 개별 성분과 다른 의약품 간의 상호작용

N/A = 해당 사항 없음

¹ 약물 상호작용 시험에서 사용할 수 있는 데이터가 있는 경우

² 리토나비르 증강된 엘비테그라비르를 사용한 연구

³ 유사한 상호작용이 예상되는 등급 내 의약품

⁴ 엘비테그라비르/코비시스타트/엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실 푸마레이트를 사용한 연구

1) 가임기의 여성 / 남성 및 여성의 피임

이 약은 효과적인 피임법과 병행해야 한다(사용상의 주의사항 5. 약물 상호작용 참조).

2) 임신

임신한 여성들을 대상으로 한 충분하고 통제가 잘 된 이 약 또는 이 약의 성분에 대한 임상시험은 없다. 임신한 여성에서의 이 약 사용과 관련된 데이터는 없거나 제한적이다(300건 미만의 임신 결과). 그러나, 임신 여성(1,000건 이상 노출 결과)에 대한 많은 결과는 엠트리시타빈과 관련된 기형 또는 태아/신생아 독성이 없음을 나타낸다.

동물 실험에서는 수정 능력, 임신, 태아 발달, 분만 또는 출생 이후 발달과 관련하여 엘비테그라비르, 코비시스타트 또는 엠트리시타빈 개별 투여의 직간접적인 유해한 영향은 나타나지 않았다. 동물을 대상으로 한 실험에서 테노포비르 알라페나미드의 수정 능력, 임신 또는 태아 발달에 유해한 영향은 나타나지 않았다.

임신 중 이 약은 잠재적 위험에 비해 잠재적 이익이 타당한 경우에만 사용해야 한다.

3) 모유 수유

엘비테그라비르, 코비시스타트 또는 테노포비르 알라페나미드가 인간의 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 엠트리시타빈은 모유로 분비된다. 동물 실험에서는 엘비테그라비르, 코비시스타트 및 테노포비르가 모유로 분비되는 것이 밝혀졌다.

엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈 및 테노포비르가 신생아/유아에 미치는 영향에 대한 정보는 충분하지 않다. 따라서 모유 수유 동안 이 약을 사용해서는 안 된다.

유아에게 HIV가 전염되는 것을 방지하기 위해, HIV 감염 여성은 어떤 상황에서도 모유 수유를 하지 않는 것이 권장된다.

4) 수태능

이 약이 수태능에 미치는 영향에 대한 사람에서의 데이터는 없다. 동물 시험에서는 엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드의 수태능에 유해한 영향이 나타나지 않았다.

12세 미만 또는 체중이 35kg 미만인 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 입증되지 않았으며 이용 가능한 데이터가 없다.

고령 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

크레아티닌 청소율 추정치(estimated CrCl)가 30 mL/min 이상인 성인 또는 만 12세 이상 청소년(체중 35kg 이상)에게는 이 약의 용량 조절이 필요하지 않다.

크레아티닌 청소율 추정치(estimated CrCl) 가 30 mL/min 미만인 환자에 대하여 이 약의 사용에 관한 데이터가 없으므로, 이 약의 치료를 시작해서는 안된다.

이 약의 투여 중 크레아티닌 청소율 추정치(estimated CrCl)가 30 mL/min 미만으로 감소하는 경우 투여를 중단한다.

경증 또는 중등증 간장애(Child-Pugh 등급 A 또는 B) 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh 등급 C)에 대한 이 약의 임상자료가 없으므로, 중증 간장애 환자에서의 사용은 권고되지 않는다(사용상의 주의사항 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 참조).

이 약 치료 기간 동안 현기증이 보고된 바 있음을 환자에게 알려야 한다.

과량 투여 시 환자에 독성이 나타나는지 모니터링 해야 한다(사용상의 주의사항 4. 이상반응 참조). 이 약 과량 투여에 대한 처치는 활력징후 모니터링과 환자의 임상 상태 관찰과 같은 일반적인 보조 요법으로 이루어진다.

엘비테그라비르 및 코비시스타트는 혈장 단백질과의 결합력이 높기 때문에 혈액투석 또는 복막투석으로 충분히 제거될 가능성은 낮다. 엠트리시타빈은 혈액투석을 통해 제거할 수 있으며, 엠트리시타빈 투여 후 1.5시간 내에 시작하여 3시간의 투석 기간 동안 엠트리시타빈 용량 중 약 30%가 제거된다. 테노포비르는 혈액투석을 통해 효과적으로 제거할 수 있으며, 추출계수는 약 54%이다. 엠트리시타빈 또는 테노포비르가 복막투석에 의해 제거될 수 있는지는 알려져 있지 않다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 습기로부터 보호하기 위해 원래 용기에 담아 보관한다.

3) 병을 밀폐하여 보관한다.