한국오츠카제약(주)의 의약품 아이클루시그정15밀리그램(포나티닙염산염) 상세정보및 약품식별 정보, 흰색의 양면이 볼록한 원형 필름코팅 정제

권장 시작 용량은 1일 1회 45 mg 이다. 주요 세포유전학적 반응에 도달한 만성기 CML 및 가속기 CML 환자에 대해 이 약의 감량을 고려해야 한다.

3개월 (90일)까지 반응이 없다면, 이 약의 중단을 고려해야 한다.

이 약은 음식물에 상관없이 복용할 수 있다. 정제는 통째로 삼켜야 한다.

백혈병과 연관성이 없는 호중구 감소증 (ANC^* < 1.0 x 10⁹/L) 및 혈소판 감소증 (혈소판 수 <50 x 10⁹/L)에 대한 용량 조절 제안을 표 1에 요약하였다.

표 1: 골수억제에 대한 용량 조절 제안

^*ANC = absolute neutrophil count

중대한 비-혈액학적 약물이상반응이 발생할 경우, 용량을 조절하거나 치료를 일시 중단하거나 치료 중단을 고려한다. 동맥 또는 정맥 폐쇄성 약물이상반응이 있는 환자에서는, 잠재적인 유익성이 재발성 동맥 또는 정맥 폐쇄의 위해성을 상회하고 환자에게 다른 치료 선택이 없는 경우 외에는, 이 약의 투여를 재개하지 않는다. 동맥 또는 정맥 폐쇄 이외의 중대한 약물이상반응의 경우, 중대한 약물이상반응이 해소되거나 치료 재개의 잠재적인 유익성이 위해성을 상회하는 것으로 판단될 때까지 이 약의 투여를 재개하지 않는다.

1) 간 독성

간 독성에 대한 권장 용량 조절은 표 2에 요약하였다.

표 2: 간 독성에 대한 권장 용량 조절

^* ULN = Upper Limit of Normal

2) 췌장염 및 리파아제 상승

췌장 약물이상반응에 대한 권장 용량 조절은 표 3에 요약하였다.

표 3: 췌장염 및 리파아제 상승에 대한 권장 용량 조절

^* ULN = Upper Limit of Normal

이 약을 강력한 CYP3A 억제제와 병용 투여할 경우에는 권장 용량을 1일 1회 30 mg으로 감량해야 한다.

간장애 (Child-Pugh A, B, 또는 C) 환자에서 권장 시작 용량은 1일 1회 30 mg이다.

1) 동맥 폐쇄

제 1상 및 제 2상 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자 중 최소 35%에게서 치명적인 심근경색, 뇌졸중, 뇌의 큰 동맥 협착, 중증 말초혈관 질환을 포함한 동맥 폐쇄가 발생하였다. 제2상 임상시험에서 최소 48개월 추적조사 시 치료를 지속중인 환자(N=133)를 포함한 이 약을 투여 받은 환자 중 33%(150/449)가 심혈관(21%), 말초혈관(12%), 또는 뇌혈관(9%) 동맥폐쇄 사례를 경험하였으며, 일부 환자는 1가지 유형 이상의 동맥폐쇄 사례를 경험하였다.

이 약은 치료 시작 후 2주 이내 및 하루 15mg 정도의 낮은 용량에도 치명적이고 생명을 위협하는 동맥 폐쇄를 유발할 수 있다. 또한 이 약은 재발성 또는 다병소성 혈관 폐쇄를 유발할 수 있다. 환자들은 이 약에 의한 혈관 폐쇄로 인해 혈관재개통술 (관상동맥, 뇌혈관 및 말초동맥)을 받아야 했다.

제 2상 임상시험에서, 최초 심혈관, 뇌혈관 및 말초동맥 폐쇄성 사례의 발생 시까지의 기간 중앙값은 각각 193일(범위: 1-1355), 526일(범위: 5-1339), 478일(범위: 3-1344) 이었다.

심혈관 위험인자가 있었던 환자와 없었던 환자 모두에서 이러한 사례들을 경험하였으며, 여기에는 50세 이하 환자도 포함되어 있었다. 동맥 폐쇄 사례가 나타난 환자에서 관찰된 가장 흔한 위험인자는 고혈압(62%, 93/150), 고지혈증(61%, 91/150) 및 심장질환 병력(48%, 72/150)이었다. 동맥 폐쇄성 이상사례들은 연령이 증가할수록, 그리고 허혈, 고혈압, 당뇨병 또는 고지혈증의 과거력이 있는 환자일수록 더 흔하게 나타났다.(표-1)

표-1: 제2상 임상에서의 위험인자 유무에 따른 동맥 폐쇄 발생률(포나티닙 투여군) : 추적기간 4년

이 약을 투여 받은 환자의 21% (94/449)에서 치명적이고 생명을 위협하는 심근경색 및 관상동맥 폐쇄를 포함한 심장 혈관 폐쇄가 발생하였다. 또한 환자들에서 심근경색과 함께 또는 그 뒤에 심부전이 발생하였다.

이 약을 투여 받은 환자의 9% (40/449)에서 치명적인 뇌졸중을 포함한 뇌혈관 폐쇄가 발생하였다. 이 약은 뇌로 혈액을 공급하는 주요 동맥 (예: 경동맥, 추골동맥, 중대뇌 동맥)의 여러 분절에서 협착을 유발할 수 있다.

이 약을 투여 받은 환자의 12% (52/449)에서 치명적인 장간막 동맥 폐쇄 및 생명을 위협하는 말초동맥 질환을 포함한 말초동맥 폐쇄가 발생하였다. 환자들은 수지 또는 원위 사지 괴사가 발생하여 절단술을 받아야 했다. 몇몇 환자들에서 고혈압의 악화, 불안정 또는 저항성 고혈압과 관련된 신장 동맥 협착이 발생하였다.

이 약은 심근경색, 사전 혈관재개통술, 뇌졸중의 병력이 있는 환자에서 잠재적인 치료의 유익성이 위해성을 상회하지 않는 경우 사용되어서는 안 된다. 이 환자들에서 다른 치료 방법이 없는지 먼저 고려되어야 한다.

이 약의 투여를 시작하기 전에, 환자의 병력, 신체검사 등을 포함한 심혈관계 상태를 평가해야 하며 심혈관계 위험인자를 적극적으로 관리해야 한다. 심혈관계 상태는 지속적으로 모니터링 되어야 하고 이 약을 투여하는 동안 심혈관계 위험과 관계된 질환들에 대한 의학 및 보조요법이 적절하게 이뤄져야 한다.

고혈압은 동맥 혈전성 사례의 위해성에 영향을 끼칠 수 있다. 고혈압이 의학적으로 관리되지 않을 경우 이 약의 투여를 일시적으로 중단한다.

임상의는 치료의 유익성이 위해성을 초과할 것으로 예상되는지 여부를 고려해야 한다. 동맥 폐쇄성 사례의 발생이 의심되는 환자에서는 이 약을 일시 중지 또는 중단한다. 이 약의 재개 여부는 유익성-위해성을 고려하여 결정해야 한다.(용법용량 참고)

2) 정맥 혈전색전증

이 약을 투여 받은 환자의 6% (25/449)에서 심부정맥 혈전증 (10명), 폐색전증 (7명), 표재성 혈전성 정맥염 (3명) 및 시력 손실을 동반한 망막 혈관 혈전증 (2명)을 포함한 정맥 혈전색전성 사례가 발생하였다.

제 2상 임상시험에서, 정맥 혈전색전증 발병률은 Ph+ ALL 환자에서 9%(3/32) 이었으며, BP-CML환자에서 10%(6/62), AP-CML 환자에서 4%(3/85), CP-CML 환자에서 5%(13/270) 이었다.

혈전 색전증과 혈관 폐쇄에 대한 모니터링을 실시해야하며 시력 감소와 시야 흐림이 나타나면 안저 검사를 포함한 안과 검사를 실시해야 한다. 혈관 폐쇄가 나타나면 바로 투여를 일시 중지해야 한다. 이 약의 재개 여부는 유익성-위해성을 고려하여 이뤄져야 한다.

중대한 정맥 혈전색전증이 발생한 환자에서는 이 약의 용량 조절 또는 중단을 고려한다.(용법용량 참고)

3) 심부전

제 2상 임상시험에서(추적조사 48개월), 이 약을 투여 받은 환자의 6% (29/449)에서 치명적 또는 중대한 심부전 또는 좌심실 기능부전이 발생하였다. 환자의 9% (N=39)가 임의의 등급의 심부전 또는 좌심실 기능부전을 경험하였다. 가장 흔하게 보고된 심부전 사례들은 울혈성 심부전 및 박출계수 감소였다(각각 14명, 3%).

심부전 징후 또는 증상에 대해 모니터링하고, 이 약의 투여를 일시 중지하는 등 임상적 필요에 따라 치료한다. 중대한 심부전이 발생한 환자에서는 이 약의 중단을 고려한다.(용법용량 참고)

4) 간 독성

이 약은 간부전 및 사망을 포함한 간 독성을 유발할 수 있다. 이 약을 투여 받은 환자 1명에서 이 약을 시작한 후 1주 이내에 사망을 야기한 전격성 간부전이 발생하였다. 또한 치명적인 사례인 급성 간부전이 2건 발생하였다. 급성기(Blast Phase, BP) CML 또는 Ph+ ALL 환자에서 치명적인 사례가 발생하였다. 중증(3 또는 4등급) 간독성은 모든 질병 코호트에서 발생하였다.

제 2상 임상시험에서(추적조사 48개월), 이 약을 투여받은 환자의 11%(50/449)가 3 또는 4등급 간독성을 경험하였다. 가장 흔한 간독성 유형은 아스파르테이트 아미노전이효소 (AST) 또는 알라닌 아미노전이효소 (ALT), 빌리루빈 및 알칼린포스파타제의 상승이었다. 아스파르테이트 아미노전이효소 (AST) 또는 알라닌 아미노전이효소 (ALT) 상승의 발생률은 54% (모든 등급) 및 8% (3 또는 4등급)이었다. 환자의 5%는 최종 추적조사일까지 ALT 또는 AST 상승이 회복되지 않았다.

간 독성 사례는 환자의 29%에서 관찰되었다. 간 독성 사례 발생 시점까지의 기간 중앙값은 3개월(범위 : 1개월 미만-47개월)이었다. 베이스라인 및 그 이후 월 1회 이상 또는 임상적 필요에 따라 간 기능을 모니터링 한다. 임상적 필요에 따라 이 약을 일시 중지, 감량 또는 중단한다. (용법용량 참고)

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하지 않아야 한다.

임상시험은 매우 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에, 특정 약물의 임상시험에서 관찰된 약물이상반응의 발생률을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상에서 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있다.

1) 임상시험

선행 치료 받은 CML 또는 Ph+ ALL

이 항목에 기술된 약물이상반응은 BCR-ABL T315I 돌연변이가 있는 환자를 포함하여, 선행 티로신 키나제 억제제 (TKI) 요법에 저항성이거나 불내성을 보이는 CML 또는 Ph+ ALL 환자 449명을 대상으로 한 단일군, 공개, 다국가, 다기관 임상시험에서 확인되었다. 모든 환자가 1일 1회 45 mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받았다.

치료독성의 관리를 위하여 투약 일시 중지 및 1일 1회 30mg 또는 1일 1회 15mg 까지 용량조절이 허용되었다. 추가적으로, 임상시험에서 추적조사 약 2년 이후에, 지속된 동맥폐쇄 사례 및 정맥 혈전색전증 사례 발생에 대하여, 여전히 1일 1회 45mg을 투여받고 있는 환자들에게 용량감량을 하도록 권고하였다.

분석시점에서(추적조사 48개월), 환자 133명(30%)는 투여 지속중(110 CP-CML; 20 AP-CML; 3 BP-CML; 0 Ph+ ALL)이었으며, 이 약 투여 지속기간의 중앙값은 CP-CML 환자에서 32.2개월, AP-CML환자에서 19.4개월, BP-CML 환자에서 2.9개월, 그리고 Ph+ ALL 환자에서 2.7개월 이었다. CP-CML 환자의 용량 중앙값은 29mg/일(시작용량 45mg의 64%) 이었고, 용량 중앙값은 진행성 질환이 있는 환자에서 더 높았다. 환자의 71%(318/449)가 3일 이상 투약을 일시중지하였고, 68%(304/449)가 용량을 감량하였다.

용량 조절(일시중지 또는 용량감량)로 이어진 가장 흔한 약물이상반응(5% 이상)은 혈소판감소증(31%), 백혈구 감소증 (14%), 리파아제 상승 (13%), 동맥 폐쇄 사례 (13%), 복통 (12%), 발진 (9%), 빈혈 (6%), 췌장염(6%), ALT 상승 (5%) 및 고혈압 (5%)을 포함한다.

분석시점에서 투여 지속중인 환자의 69% (92/133)가 15mg을 투여받는 것으로 보고되었고, 30mg 및 45mg을 투여받는 환자는 각각 26% (35/133) 와 5% (6/133) 이었다.

이 임상시험에서 이 약을 투여 받은 전체 환자 중 10%가 넘는 환자에서 보고된 약물이상반응을 표-2에 제시한다. 전반적으로, 가장 흔한 비-혈액학적 약물이상반응 (20% 이상)은 복통, 발진, 변비, 두통, 피부 건조, 동맥 폐쇄, 피로, 고혈압, 발열, 관절통, 오심, 설사, 리파아제 상승, 구토, 근육통 및 사지통증 이었다.

치료 중단을 야기한 투여 후 발생한 약물이상반응들의 발생률은 CP-CML에서 19%, AP-CML에서 12%, BP-CML에서 15%, 그리고 Ph+ ALL에서 9% 이었다. 치료 중단을 야기한 가장 흔한 약물이상반응은 혈소판 감소증 (4%)이었다.

표-2: 제 2상 임상시험에서 10%가 넘는 환자에서 나타난 약물이상반응(N=449)

독성 평가를 위해 MedDRA를 사용하여 보고되었고, NCI-CTC-AE v 4.0 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) 기준으로 등급을 나눈 약물이상반응

투여 후 발생한 약물과 인과 관계가 있는 모든 사례.

^(a) 임상시험 기간 동안 매 달 측정된 혈압

^(b) 심혈관, 뇌혈관 및 말초 혈관 허혈

^(c) 심부전, 울혈성심부전, 심장성 쇼크, 심폐부전, 박출계수 감소, 폐부종, 우심실부전 포함

^(d) 복통, 상복부통, 하복부통, 복부불쾌감 포함

^(e) 아프타성 구내염, 입술 수포, 입궤양형성, 구강점막발진, 구강통증, 구인두통증, 인두궤양형성, 구내염, 혀궤양형성 포함

^(f) 위출혈, 위궤양출혈, 출혈성위염, 위장관출혈, 토혈, 혈변, 출혈성치질, 복부내출혈, 흑색변, 직장출혈, 및 상부위장관출혈 포함

^(g) 작열감, 피부작열감, 감각과민, 감각저하, 신경통, 말초신경병증, 감각이상, 말초감각운동신경병증, 말초운동신경병증, 말초감각신경병증, 다발신경병증, 미각이상, 근육쇠약, 보행장애, 신경압박, 무반사증, 근긴장 저하, 하지불안 증후군 포함

표-3: 제 2상 임상시험에서 2%가 넘는 환자에서 나타난 중대한 약물이상반응(N=449)

^(a) 심장막삼출, 흉막삼출, 및 복수 포함

임상검사치 비정상

골수억제는 모든 환자 모집단에서 흔하게 보고되었다. 3 또는 4등급 혈소판 감소증, 호중구 감소증 및 빈혈의 빈도는 CP-CML 환자보다 AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 더 높았다.(표-4)

표-4: 제 2상 임상시험 환자에서 3등급/4등급^* 혈액학적 임상검사치 비정상 (N=449)

ANC=absolute neutrophil count, Hgb=hemoglobin, WBC=white blood cell count

^* NCI-CTC-AE v4.0 기준

표-5: 비혈액학적 임상검사치 비정상

ALT=alanine aminotransferase, AST=aspartate aminotransferase.

^* NCI-CTC-AE v 4.0 기준

새로 진단된 만성기 CML 환자에서의 임상시험

새로 진단된 만성기 CML 환자를 대상으로 진행된 전향적 무작위 임상시험에서 1차 치료제로서 이 약 45mg을 단독으로 1일 1회 투약 시, 이매티닙(Imatinib) 400mg 단독 1일 1회 투약 대비 중대한 약물이상반응의 위험이 2배 증가되었다. 치료에 노출된 기간의 중앙값은 6개월 미만이었다. 이 시험은 안전을 위하여 2013년 10월에 중단되었다.

동맥과 정맥 혈전증 및 혈관폐색이 이 약을 투여한 군에서 이매티닙(Imatinib)을 투여한 군 대비 적어도 2배는 빈번하게 나타났다. 이매티닙 투여환자 대비 이 약을 투여한 환자들에서 골수억제, 췌장염, 간독성, 심부전, 고혈압, 피부 및 피하조직 질환의 발병률이 더 높게 나타났다. 이 약은 새로 진단된 CP-CML 환자의 치료에 사용하지 않는다.

2) 시판 후 조사 결과

이 약의 시판 후 사용기간 동안 다음의 약물이상반응들이 확인되었다. 이 약물이상반응들은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.

신경계 장애: 가역적 후두부 백질뇌병증 증후군(RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome) - 가역성 후두부 뇌병증 증후군(PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome)으로도 알려져 있다.

대사 및 영양장애: 탈수

피부 및 피하조직 장애: 피부 반응 (예: 다형홍반, 스티븐스-존슨증후군)

물집형성, 박피, 점막 침범 또는 전신증상과 같은 피부 반응이 의심되는 경우 의사에게 즉시 보고하도록 환자들에게 경고해야 한다.

혈액 및 림프계 장애: 미세혈관혈전증

1) 고혈압

제 2상 임상시험에서(추적조사 48개월), 환자의 68% (306/449)에서 투여 후 수축기 또는 이완기 혈압 상승이 발생하였다. 이 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자 53명 (12%)이 고혈압성 위기를 포함하여 중대한 약물이상반응으로서 투여 후 발생한 증상성 고혈압을 경험하였다. 환자들은 착란, 두통, 흉통 또는 숨가쁨과 관련된 고혈압에 대한 응급 임상적 중재가 필요할 수 있다. 베이스라인 수축기 BP<140 mm Hg 및 베이스라인 이완기 BP<90mm Hg인 환자에서 80% (229/285)가 투여 후 발생한 고혈압을 경험하였으며; 44% (124/285)에서 1기 고혈압 (수축기 BP≥140 mm Hg 또는 이완기 BP≥90 mm Hg)이, 37%에서 2기 고혈압 (수축기 BP≥160 mm Hg 또는 이완기 BP≥100 mm Hg)이 발생하였다. 베이스라인에서 1기 고혈압이 있었던 환자 132명 중 67% (88/132)에서 2기 고혈압이 발생하였다. 이 약을 사용하는 동안 혈압 상승을 모니터링하여 관리하고, 고혈압을 치료하여 혈압을 정상화시켜야 한다. 고혈압이 의학적으로 조절되지 않는다면, 이 약을 일시 중지, 용량 감량 또는 중단한다. 유의하게 고혈압이 악화되고 불안정하거나 저항성고혈압이 발생할 경우, 투여를 일시 중지하고 신장 동맥 협착 평가를 고려한다.

2) 췌장염

제 2상 임상시험에서(추적조사 48개월), 이 약을 투여 받은 환자의 7% (31/449)에서 췌장염 (6%는 중대하거나 3 또는 4 등급)이 발생하였다. 투여 후 발생한 리파아제 상승의 발생률은 42%(16%는 3 등급 이상) 이었다.

췌장염은 환자의 6% (26/449)에서 치료의 중단 또는 일시 중지를 야기하였다. 췌장염 발생 시기의 중앙값은 14일(범위: 3-1452) 이었다. 췌장염 31건 중 23건은 투여를 일시 중지 또는 용량을 감량한 후 2주 이내에 해소되었다.

처음 2개월 동안은 2주마다, 이후에는 월 1회 또는 임상적 필요에 따라 혈청 리파아제를 확인한다. 췌장염 또는 알코올 남용의 과거력이 있는 환자에서 추가적인 혈청 리파아제 모니터링을 고려한다. 투여의 일시 중지 또는 용량 감량이 필요할 수 있다. 리파아제 상승이 복부 증상과 동반된 경우, 이 약의 투여를 일시 중지하고 췌장염에 대해 평가한다. (용법용량 참고) 환자의 증상이 완전히 해소되고 리파아제 수치가 1.5 x ULN 미만이 될 때까지 이 약을 재개하지 않는다.

3) 신경병증

이 약을 투여 받은 환자에서 말초신경병증 및 뇌신경병증이 발생하였다. 제 2상 시험에서(추적조사 48개월) 전체적으로, 이 약을 투여 받은 환자의 20% (90/449)가 임의의 등급 (2%가 3/4등급)의 말초신경병증 사례를 경험하였다. 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 말초신경병증은 감각이상 (5%, 23/449), 말초신경병증 (4%, 19/449), 감각저하 (3%, 15/449), 미각이상(2%, 10/449), 근육쇠약 (2%, 10/449) 및 감각과민 (1%, 5/449)이었다. 뇌신경병증은 이 약을 투여 받은 환자의 2% (10/449)에서 발생하였다 (3/4등급은 <1%, 3/449).

신경병증이 발생한 환자 중 26% (23/90)는 치료 첫 달 동안 신경병증이 발생하였다. 감각저하, 감각과민, 감각이상, 불편감, 작열감, 신경병성 통증 또는 쇠약과 같은 신경병증의 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 신경병증이 의심되면, 이 약의 일시 중지를 고려하고 평가를 실시한다.

4) 안구 독성

제 2상 임상시험(추적조사 48개월)에서, 이 약을 투여 받은 환자에서 실명 또는 시야흐림을 야기한 중대한 안과 독성이 발생하였다. 이 약을 투여 받은 환자의 2%에서 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄 및 망막 출혈을 포함한 망막 독성이 발생하였다. 환자의 14%에서 결막 자극, 각막미란 또는 각막찰과상, 안구 건조증, 결막염, 결막출혈, 충혈 및 부종 또는 눈통증이 발생하였다. 환자의 6%에서 시야흐림이 발생하였다. 기타 안과 독성에는 백내장, 눈주위부종, 안검염, 녹내장, 눈꺼풀 부종, 안구충혈, 홍채염, 홍채 모양체염 및 궤양성 각막염이 포함된다. 베이스라인 및 치료 중 주기적으로 종합 안과 검사를 실시한다.

5) 출혈

제 2상 임상시험(추적조사 48개월)에서, 이 약을 투여 받은 환자의 6% (28/449)에서 사망을 포함한 중대한 출혈이 발생하였다. 환자의 28%(124/449)에서 출혈이 발생하였다. 중대한 출혈의 발생률은 AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 더 높았다. 위장관 출혈 및 경막하혈종은 1%(각각 4/449)로 발생하여 가장 흔하게 보고된 중대한 출혈 사례였다. 거의 모든 출혈 사례들은 4등급의 혈소판 감소증이 있는 환자에서 발생하였다. 중대한 또는 중증 출혈이 발생한 경우, 이 약을 일시 중지하고 평가를 실시한다.

6) 체액 저류

제 2상 임상시험(추적조사 48개월)에서, 이 약을 투여 받은 환자의 4% (18/449)에서 중대한 것으로 판단되는 체액 저류가 발생하였다. 뇌 부종 중 1건은 치명적이었다. 2%가 넘는 환자에서 발생한(투여 후 발생) 체액 저류, 중대한 사례에는 다음이 포함된다: 흉막 삼출 (7/449, 2%), 심장막 삼출 (4/449, 1%), 및 말초부종 (2/449, <1%).

전체적으로, 31%의 환자에서 체액 저류가 발생하였다. 가장 흔한 체액 저류 사례는 말초부종 (17%), 흉막 삼출 (8%), 심장막 삼출(4%) 및 말초부기 (3%)이었다.

체액 저류에 대해 환자를 모니터링하고, 임상적 필요에 따라 환자를 관리한다. 임상적 필요에 따라 이 약을 일시 중지, 감량 또는 중단한다.(용법용량 참고)

7) 심장 부정맥

이 약을 투여받은 환자의 19% (86/449)에서 부정맥이 발생하였으며, 7% (33/449)는 3등급 이상이었다. 전체 부정맥 중 심실성 부정맥이 3% (3/86)이었으며, 이 중 1건은 3등급 이상이었다.

이 약을 투여 받은 환자의 1% (3/449)에서 심박조율기 삽입을 요하는 증상성 서맥부정맥이 발생하였다.

심방세동은 가장 흔한 부정맥이었으며, 7%(31/449)의 환자에서 발생하였고, 이의 약 절반가량이 3 또는 4등급 이었다. 다른 3등급 또는 4등급 부정맥 사례들은 실신(9명, 2.0%), 빈맥 및 서맥 (각각 2명, 0.4%) 및 심전도 QT연장, 심방 조동, 상심실성 빈맥, 심실 빈맥, 심방 빈맥, 완전 방실 차단, 심폐정지, 의식 상실 및 동기능부전(각각 1명, 0.2%)이 포함되었다. 환자 27명은 이 사례로 인해 입원하였다.

환자들에게 느린 심박수(실신, 어지러움) 또는 빠른 심박수(흉통, 심계항진 또는 어지러움)의 징후 및 증상이 나타날 경우, 이 약을 일시 중지하고 평가를 실시한다.

8) 골수억제

이 약을 투여 받은 환자의 59%(266/449)에서 약물이상반응으로 골수억제가 보고되었으며, 환자의 50% (226/449)에서 중증 (3 또는 4등급) 골수억제가 발생하였다. 48개월의 추적조사에서 이들 사례의 발생률은 CP-CML 환자보다 AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 더 높았다.

중증 골수억제(3 또는 4등급)가 치료 초기에 관찰되었고, 발생 시기 중앙값은 1개월(범위 : 1개월 미만-40개월)이었다. 처음 3개월 동안은 2주마다, 이후에는 월 1회 또는 임상적 필요에 따라 전혈구검사를 실시하고, 권고대로 용량을 조절한다.(용법용량 참고)

9) 종양 용해 증후군

이 약을 투여 받은 2명 (<1%)의 환자에서 중대한 종양 용해 증후군이 발생하였다. 진행성 AP-CML 환자에서 1건, BP-CML 환자에서 1건의 사례가 발생하였다. 고요산혈증은 환자의 7% (31/449)에서 발생하였다. 진행성 질환 (AP-CML, BP-CML 또는 Ph+ ALL)이 있는 환자에서는 종양 용해 증후군이 발생할 가능성이 있으므로, 이 약의 투여를 시작하기 전에 반드시 적절한 수분공급을 하고 높은 요산 수치에 대해 치료한다.

10) 가역적 후두부 백질뇌병증 증후군(RPLS)

이 약을 투여받은 환자에서 가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS, 가역성 후두부 뇌병증 증후군(PRES)으로도 알려짐)의 시판 후 사례들이 보고되었다. RPLS는 신경질환으로 발작, 두통, 각성도 저하, 정신기능변화, 시력손실 및 기타 시각 및 신경장애와 같은 증상 및 징후가 나타날 수 있다. 고혈압이 흔히 나타나며, 뇌의 자기공명영상(MRI)을 근거로 진단이 내려진다. 만약 RPLS가 진단되었다면, 이 약을 즉각 일시중지하고, 사례가 회복되었고 치료 지속에 대한 유익성이 RPLS의 위해성을 상회하는 경우에만 치료를 재개하도록 한다.

11) 상처 치유 저해 및 위장관 천공

상처 치유에 대한 이 약의 영향에 관한 공식적인 임상시험은 수행되지 않았다. 작용 기전을 토대로 할 때, 이 약은 상처 치유를 저해할 수 있다. 환자 1명에서 담낭절제술 후 38일에 중대한 위장관 천공 (누공)이 발생하였다.

큰 수술 전 최소 1주 이상 이 약을 일시 중단한다. 수술 후 이 약의 재개 시점에 대한 결정은 적절한 상처 치유에 대한 임상적 판단을 토대로 해야 한다.

12) 배태자 독성

이 약의 작용기전 및 동물연구에서의 결과를 토대로 할 때, 이 약은 임신한 여성에 투여할 경우 태아에게 유해할 수 있다. 동물 생식독성시험에서, 임신한 랫드를 대상으로 기관형성기 동안 포나티닙을 경구투여한 결과, 사람권장용량에서의 인체 노출보다 낮은 노출 용량에서 발달에 부정적인 영향을 유발하였다. 임산부에게 이 약의 태아에 대한 잠재적인 위해성에 대해 조언한다. 가임기 여성의 경우 이 약을 투여하는 동안과 마지막 투약 이후 3주간 효과적인 피임법을 사용하도록 조언한다.

1) 강력한 CYP3A 효소 억제제

In vitro 연구를 토대로 할 때, 포나티닙은 CYP3A의 기질이며, 정도는 덜하지만 CYP2C8 및 CYP2D6의 기질이기도 하다. 건강한 지원자를 대상으로 한 약물 상호작용 임상시험에서, 이 약과 케토코나졸의 병용은 혈장 포나티닙 AUC_0-inf 및 C_max를 각각 78% 및 47% 증가시켰다. 이 약을 강력한 CYP3A 억제제 (예: 보세프레비어, 클래리스로마이신, 코니밥탄, 자몽주스, 인디나비어, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비어/리토나비어, 네파조돈, 넬피나비어, 포사코나졸, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔라프레비어, 텔리스로마이신, 보리코나졸)와 병용할 때에는 권장 시작 용량을 감량해야 한다.(용법용량 참고) 강력한 CYP3A 억제제를 병용하는 환자에서는 약물이상반응에 대한 위험이 증가할 수 있다.

2) 강력한 CYP3A 효소 유도제

포나티닙의 유익성이 포나티닙 노출 감소의 위해성을 상회하지 않는 한, 이 약과 강력한 CYP3A 유도제 (예: 카르바마제핀, 페니토인, 리팜핀 및 세인트 존스 워트 (St. John’s Wort)의 병용은 피해야 한다. 유효성 감소에 대해 환자를 모니터링한다. CYP3A 유도 가능성이 없거나 최소인 병용 약물의 선택을 권장한다. 건강한 지원자를 대상으로 한 약물 상호작용 임상시험에서, 리팜핀 반복투여 후 이 약의 병용은 포나티닙의 AUC_0-inf 및 C_max 수치를 각각 62% 및 42% 감소시켰다.

3) 위 pH를 증가시키는 약물

이 약은 위 pH를 증가시키는 약물과 병용 투여할 수 있다. 건강한 지원자를 대상으로 한 약물 상호작용 임상시험에서, 다양한 용량의 란소프라졸 투여 후 이 약을 병용 투여했을 때 포나티닙의 노출을 미미하게 (6%) 감소시켰다.

4) P-gp 또는 ABCG2 수송체 시스템의 기질인 약물

이 약은 in vitro에서 P-glycoprotein (P-gp), ATP-결합 카세트 G2 (ABCG2) [또는 BCRP로도 알려짐] 및 담즙산염 배출펌프 (BSEP) 수송체 시스템을 억제한다.

1) 임부

위해성 요약

작용 기전 및 동물에서의 소견을 토대로 할 때, 이 약은 임신한 여성에 투여할 경우 태아에게 유해할 수 있다. 임신한 여성을 대상으로 이 약을 사용한 데이터는 없다. 동물생식독성시험에서, 임신한 랫드를 대상으로 기관형성기 동안 이 약을 경구투여한 결과, 사람권장용량에서의 인체 노출보다 낮은 노출 용량에서 발달에 부정적인 영향을 유발하였다. 임산부에게 이 약의 태아에 대한 잠재적인 위해성에 대해 조언한다.

모든 임신기에는 선천성 기형, 유산 또는 기타 유해한 결과에 대한 기저 위험을 가지고 있다. 특정 인구집단에서 주요 선천성 기형 및 유산에 대해 추정된 기저 위험은 알려지지 않았다.

동물 데이터

기관형성기에 포나티닙 0.3, 1 및 3 mg/kg/일을 투여 받은 임신한 랫드에서 배태자 발달에 대한 포나티닙의 영향을 연구하였다(각 시험군별 랫드 25마리). 모체 독성 용량 3 mg/kg/일 (권장 용량 45 mg/일을 투여 받은 환자에서의 AUC와 동등)에서, 포나티닙은 배태자 독성을 유발하였으며, 이는 태아 흡수 증가, 체중 감소, 외형 변화, 여러 연조직 및 골격 변화, 그리고 골화 감소로 나타났다. 또한 배태자 독성은 1 mg/kg/일 (권장 용량을 투여 받은 환자에서의 AUC의 약 24%)에서도 관찰되었으며, 여러 태아 연조직 및 골화 감소를 포함한 골격 변화가 포함되었다.

2) 수유부

위해성 요약

사람의 모유에 포나티닙의 존재여부, 젖먹이 유아 또는 모유생산에 대한 영향과 관련된 데이터는 없다. 젖먹이 유아에서 포나티닙에 의해 동맥폐쇄, 정맥 혈전색전증, 심부전 및 간독성을 포함한 중대한 약물이상반응이 발생할 가능성이 있으므로, 이 약 투여하는 동안과 마지막 투약 이후 6일 동안 수유를 중단 하도록 조언한다.

3) 가임기 여성 및 남성

이 약은 임산부에게 투약할 시 태아에게 해로울 수 있다.

임신테스트

이 약의 투약을 시작하기 전에 가임기 여성의 임신여부를 확인하도록 한다.

피임

여성

이 약의 투여기간 및 마지막 투약 이후 3주 동안 가임기 여성에게 효과적인 피임법을 사용하도록 조언한다.

수태능

동물 데이터를 토대로 할 때, 이 약은 가임기 여성에서 가임능력 손상을 유발할 수 있다. 수태능력에 대한 이 영향이 가역적인지는 알려지지 않았다.

소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

어린 동물에서의 독성자료

생후 15일된 랫드를 대상으로 포나티닙 하루 0.75, 1.5 또는 3mg/kg/일 용량을 21일 동안 경구 위관 투여한 발육기 독성시험이 진행되었다. 이 연구에서 어린 랫드의 발달 기준척도(질개구, 음경포피분리 또는 뼈 측정)에 대한 포나티닙의 부정적 영향은 나타나지 않았다. 생후 15일째의 어린 랫드에게 포나티닙 1일1회 3mg/kg/일 경구투여한 결과 치료개시 이후 6에서 7일째에 염증반응과 연관된 사망이 발생하였다. 3mg/kg/일의 용량은 소아에 대한 mg/m²기준 임상용량의 약 0.32배에 해당한다.

임상시험에서 449명 중 155명 (35%)의 환자가 65세 이상이었다. CP-CML 환자에서, 65세 이상 환자 (40%)는 65세 미만 환자 (65%)보다 주요 세포유전학적 반응률이 낮았다. AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서, 65세 이상 환자 (45%)는 65세 미만 환자 (44%)와 혈액학적 반응률이 유사했다. 65세 이상 환자의 40%에서 동맥 폐쇄 사례가 발생하였다. 65세 이상 환자는 혈관 폐쇄, 혈소판 수 감소, 말초 부종, 리파아제 상승, 호흡곤란, 무력증, 근경련 및 식욕 저하를 포함한 약물이상반응을 경험할 확률이 높다. 일반적으로, 고령 환자에 대한 용량 선택은 간, 신장 또는 심장 기능 저하의 더 높은 빈도 및 동반 질환 또는 다른 약물 요법을 반영하여 신중을 기해야 한다.

간장애 (Child-Pugh A, B 또는 C) 환자에서는 이 약을 1일 1회 30 mg 용량으로 투여한다.(용법용량 참고)

단회-투여 (30 mg) 약동학 (PK) 임상시험에서; 간기능이 정상인 시험대상자와 비교했을 때, 간장애 (Child-Pugh A, B 또는 C) 시험대상자에서 포나티닙 약동학의 중대한 차이는 관찰되지 않았다. 그러나 간기능이 정상인 시험대상자에 비해 간장애가 있는 시험대상자에서 30 mg 단회 투여 후에 약물이상반응 (예: 중증 췌장염 1건을 포함한 위장관 질환)의 전체 발생률이 증가하였다. 간장애 환자에서 포나티닙의 반복 투여 또는 30 mg이 넘는 용량의 안전성은 연구되지 않았다.

신장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.

임상시험에서 이 약의 과량 투여가 보고되었다. 환자 1명에게 사고로 시험약 한 병의 전체 분량을 비위관을 통해 투여하였다. 시험자는 환자가 이 약 540 mg을 투여 받았다고 추정하였다. 과량 투여 2시간 후에 환자는 520 msec의 비보정 QT 간격을 보였다. 이후 ECG에서 480 및 400 msec의 비보정 QT 간격과 함께 정상적인 동리듬이 나타났다. 환자는 과량 투여로부터 9일 후에 폐렴 및 패혈증으로 사망하였다. 또 다른 환자는 1주기 제 2일에 165 mg을 사고로 자가 투여하였다. 이 환자는 제 3일에 피로와 비-심장 흉통을 경험하였다. 1명의 환자에서 12일 동안 매일 90 mg의 반복 투여는 폐렴, 전신성 염증 반응, 심방세동 및 중등도의 심장막 삼출을 유발하였다.

이 약의 과량 투여가 발생할 경우, 이 약을 일시 중지하고 환자를 관찰하면서 적절한 지지 치료를 제공한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.

1) 임상 약리학

(1) 작용 기전

포나티닙은 키나제 억제제이다. 포나티닙은 각각 0.4 및 2.0 nM의 IC₅₀농도에서 ABL 및 T315I 돌연변이 ABL의 in vitro 티로신 키나제 활성을 억제하였다. 포나티닙은 0.1 - 20 nM의 IC₅₀ 농도로 키나제의 VEGFR, PDGFR, FGFR, EPH 수용체 및 SRC 계열의 구성요소와 KIT, RET, TIE2 및 FLT3를 포함하여, in vitro 키나제 활성을 억제하였다. 포나티닙은 T315I을 포함한 네이티브 또는 돌연변이 BCR-ABL을 발현하는 세포의 in vitro 생존을 억제하였다. 마우스에서, 포나티닙 치료는 대조군과 비교하여 네이티브 또는 T315I 돌연변이 BCR-ABL을 발현하는 종양의 크기를 감소시켰다.

(2) 약력학

세포-기반 분석에서, 20 nM (10.65 ng/mL)의 포나티닙 농도는 대부분의 BCR-ABL 돌연변이 클론을 억제하기에 충분하였다. 그러나 T315I 돌연변이를 억제하기 위해서는 40 nM (21.3 ng/mL)의 포나티닙 농도가 필요하였다. 29일간 포나티닙을 1일 1회 15 mg, 30 mg 및 45 mg 용량으로 투여한 후의 항정-상태 C_max및 최저 농도(C_min)의 중앙값 및 범위를 표-6에 정리하였다.

표-6: 투여용량군별 항정상태에서의 포나티닙 혈중농도 중앙값, 최대값 및 최소값

세포-기반 분석에서 비돌연변이 BCR-ABL 및 대부분의 돌연변이 BCR-ABL 클론을 억제하는 것으로 나타난 포나티닙의 농도는 15 mg 또는 30 mg의 1일 1회 투여로 도달할 수 있다.

용량-안전성 상관관계에서, 1일 1회 15-45 mg의 용량 범위에 걸쳐서 3등급 이상의 이상사례 (고혈압, 혈소판 감소증, 췌장염, 호중구 감소증, 발진, ALT 상승, AST 상승, 리파아제 상승, 골수억제)가 유의하게 증가하는 것으로 나타났다.

임상에서 포나티닙에 의한 혈소판 응집이 나타나는 농도 및 0.7 μg/mL (1.23 μM)까지의 농도에 대해 in vitro에서는 유의한 억제가 관찰되지 않았다.

심장 전기생리학

이 약 30 mg, 45 mg 또는 60 mg을 1일 1회 투여 받은 39명의 암 환자에서 QT 평가를 실시하였다. 이 임상시험에서 베이스라인으로부터 평균 QTc 간격의 큰 변화 (즉, > 20 msec)는 관찰되지 않았다. 그러나 임상시험 설계의 한계로 인해, 평균 QTc 간격의 근소한 증가(즉, < 10 msec)를 배제할 수는 없다. 포나티닙과 이매티닙을 비교하는 제 3상 임상시험에서 포나티닙 투여 환자들(n=124)에서 베이스라인으로부터 가장 심한 QTcF 값까지의 평균 변화는 10 msec 미만이었다.

(3) 약동학

진행성 혈액학적 악성 종양 환자에서, 추정 항정 상태에서 매일 이 약 45mg 투여시 C_max 및 AUC(_0-τ) 기하평균 (CV%)은 각각 73 ng/mL (74%) 및 1253 ng•hr/mL (73%)였다. 암 환자에게 임상시험용 캡슐 제형으로 투여한 포나티닙은 15-60 mg의 용량 범위에 걸쳐 C_max 및 AUC 모두에서 대략 용량 비례적인 증가를 보였다. 용량 안전성 분석에서 용량이 증가함에 따라 3등급 이상의 약물이상반응 (즉, 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 발진, ALT 상승, AST 상승, 췌장염 및 리파아제 상승)의 유의한 증가가 나타났다.

흡수

포나티닙의 절대 생체이용률은 알려지지 않았다. 포나티닙의 최고 농도는 경구 투여 후 6시간 이내에 관찰된다. 22명의 건강한 지원자에서, 고지방식 또는 저지방식을 섭취한 후의 혈장 포나티닙 노출 (AUC 및 C_max)은 공복 상태와 비교해 다르지 않았다.

분포

포나티닙은 in vitro에서 99% 이상 혈장 단백질과 결합한다. In vitro에서, 단백질과 강하게 결합하는 다른 약물 (이부프로펜, 니페디핀, 프로프라놀롤, 살리실산 및 와파린)에 의한 포나티닙 (145 nM)의 혈장 단백질 결합 대체는 없었다. 암 환자에서 28일 동안 이 약 45 mg의 1일 1회 경구 투여 후에 항정 상태 겉보기 분포용적의 기하평균 (CV%)은 1223 L (102%)이다. 포나티닙은 in vitro에서 P-gp 및 ABCG2 모두에 대한 약한 기질이다. 포나티닙은 in vitro에서 유기 음이온 수송 폴리펩티드 (OATP1B1, OATP1B3) 및 유기 양이온 수송체 1(OCT1)에 대한 기질이 아니다.

대사

포나티닙 용량의 최소 64%는 제 1상 및 제 2상 대사를 거친다. CYP3A4, 그리고 정도는 덜하지만 CYP2C8, CYP2D6 및 CYP3A5가 in vitro에서 포나티닙의 제 1상 대사에 관여한다. 또한 포나티닙은 에스테라제 및/또는 아미다제에 의해서도 대사된다.

배설

암 환자에서 28일 동안 이 약 45 mg 1일 1회 경구 투여 후에 포나티닙의 말단 배설 반감기 기하평균 (범위)은 약 24 (12-66)시간이었다. 최초 투여와 추정 항정 상태 간에 노출이 약 90% (중앙값) [범위: 20% - 440%] 증가하였다. 포나티닙은 주로 분변을 통해 배설된다. [¹⁴C]-표지 포나티닙의 단회 경구 투여 후에 분변에서 방사선량의 약 87%, 그리고 소변에서 약 5%가 회수되었다.

약물 상호작용

포나티닙과 CYP3A 억제제의 병용 투여

22명의 건강한 대상자에게 강력한 CYP3A 억제제인 케토코나졸 (매일 400 mg)을 투여한 상태에서 포나티닙 15 mg 단회 경구 용량의 병용 투여는 포나티닙을 단독으로 투여했을 때와 비교해서 포나티닙의 AUC_0-inf및 C_max를 각각 78% 및 47% 증가시켰다.

포나티닙과 CYP3A 유도제의 병용 투여

19명의 건강한 대상자에게 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀 (매일 600 mg)을 투여한 상태에서 포나티닙 45 mg 단회 경구 용량의 병용 투여는 포나티닙을 단독으로 투여했을 때와 비교해서 포나티닙의 AUC_0-inf및 C_max를 각각 62% 및 42% 감소시켰다.

다른 CYP 기질과의 병용 투여

In vitro 연구에서 포나티닙은 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A 또는 CYP2D6에 대한 기질의 대사를 억제하지 않고, CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP3A에 대한 기질의 대사를 유도하지 않는 것으로 나타났다.

수송체 기질과의 병용 투여

In vitro에서 포나티닙은 P-gp, ABCG2 및 BSEP의 억제제이다.

In vitro에서 포나티닙은 사람 유기 음이온 수송 폴리펩티드 OATP1B1이나 OATP1B3, 또는 유기 양이온 수송체 OCT1, OCT2, OAT1 및 OAT3를 억제하지 않았다.

포나티닙과 위 pH 상승 약물의 병용 투여

포나티닙의 수분 용해도는 pH에 의존적이며, pH가 높을수록 낮은 용해도를 보인다. 18명의 건강한 지원자에게 프로톤 펌프 억제제인 란소프라졸 (매일 60 mg)을 투여한 상태에서 포나티닙 45 mg 단회 용량의 병용 투여는 포나티닙을 단독으로 투여했을 때와 비교해서 포나티닙의 AUC_0-inf및 C_max를 각각 6% 및 25% 감소시켰다.

특수 환자군에서의 약동학

간장애

간기능이 정상인 시험대상자 (N=8)와 경증 [Child-Pugh A (N=6)], 중등도 [Child-Pugh B (N=6)] 및 중증 [Child-Pugh C (N=4)] 간장애 시험대상자에게 포나티닙 30 mg의 단회 경구 용량을 투여하였다. 간기능이 정상인 시험대상자와 비교해서, 간장애 시험대상자에서 포나티닙 노출의 증가 경향이 관찰되지 않았다. 간기능이 정상인 시험대상자와 비교해서, 간장애 환자에서 약물이상반응의 발생률이 증가하였다.

신장애

이 약은 신장애 환자에서 연구되지 않았다. 신장 배설은 포나티닙의 주요 배설 경로가 아니지만, 중등도 또는 중증 신장애가 간 배설에 영향을 미칠 가능성은 확인되지 않았다.

2) 비임상 독성

발암성, 변이원성, 수태능력 이상

2년간 진행된 발암성 연구에서, 수컷과 암컷 랫드에 매일 각각 0.05, 0.1, 0.2 와 0.2, 0.4, 0.8mg/kg/일 을 경구투여 하였다. 시험 최대용량에서의 동물 노출은 1일 1회 15mg 및 45mg 용량에서 인체노출(AUC 기준)의 0.3에서 0.8배였다. 포나티닙은 암컷에게 0.8mg/kg/일 투여 시, 음핵선의 편평세포암의 통계적으로 유의한 증가를 유발하였다.

포나티닙은 박테리아를 이용한 변이원성 (Ames) 시험에서 변이원성이 아니었고, 사람 림프구를 이용한 염색체 이상 시험에서 염색체 이상을 유발하지 않았으며, in vivo 마우스 소핵 시험에서 최대 2,000 mg/kg까지 경구 투여시, 염색체 이상을 유발하지 않았다.

포나티닙은 여성의 수태능력을 손상시킬 수 있다. 수컷 및 암컷 랫드를 대상으로 한 수태능력시험에서, 암컷 수태능력 기준척도가 1.5mg/kg/일 용량투여시 저하되었다. 이는 권장 용량 45mg/일 (AUC=1296 h·ng/mL) 및 15mg/일 (451.8 h·ng/mL)에서 사람의 일일 항정상태(daily steady state) AUC의 각각 0.43 및 1.23배와 동일한 노출이다. 착상전 배아폐사와 착상후 배아폐사의 근거가 암컷 랫드에서 관찰되었다. 랫드 수태능력시험에서 수컷 수태능력 기준척도에 대한 영향은 나타나지 않았으나, 원숭이를 대상으로 한 반복독성시험에서, 권장 용량 45mg/일을 투여받은 환자에서의 혈중 약물노출(AUC)의 3.3배에 가까운 노출에서 상피의 변성이 나타났다.

3) 임상시험

단일군, 공개, 다국가, 다기관 임상시험에서 선행 티로신 키나제 억제제 (TKI) 요법에 저항성이거나 불내성을 보이는 CML 및 Ph+ ALL 환자를 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성을 평가하였다.

모든 환자가 1일 1회 45 mg의 시작 용량으로 이 약을 투여 받았다. 환자들은 질병 단계 (만성기 CML [CP-CML]; 가속기 CML [AP-CML]; 또는 급성기 CML /필라델피아-양성 급성 림프구성 백혈병 [BP-CML/Ph+ ALL]), 선행 TKI 요법에 대한 저항성 또는 불내성 (R/I) 및 T315I 돌연변이의 유무를 토대로 6개 코호트 중 1개로 배정되었다.

CP-CML에서의 저항성은 선행 TKI 요법을 받는 동안 완전 혈액학적 반응 (3개월 후), 소수 세포유전학적 반응 (6개월 후) 또는 주요 세포유전학적 반응 (12개월 후)의 도달에 실패한 것으로 정의하였다. 선행 TKI 요법을 받는 동안 어느 시점에서든 반응의 소실, 또는 완전 세포유전학적 반응이 없는 상태에서 키나제 영역 돌연변이의 발생 또는 AP-CML 또는 BP-CML로의 진행을 경험한 CP-CML 환자도 저항성으로 간주하였다. AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL에서의 저항성은 선행 TKI 요법 도중 주요 혈액학적 반응 (AP-CML에서 3개월까지, 그리고 BP-CML 및 Ph+ ALL에서 1개월까지)에의 도달 실패, 주요 혈액학적 반응의 소실 (시점 상관없이), 또는 완전 주요 혈액학적 반응이 없는 상태에서 키나제 영역 돌연변이의 발생으로 정의하였다.

불내성은 CP-CML 환자에서 완전 세포유전학적 반응 또는 AP­CML, BP-CML 또는 Ph+ ALL 환자에서 주요 혈액학적 반응이 없는 상태에서, 최적의 관리에도 불구하고 독성으로 인해 선행 TKI 요법을 중단하는 경우로 정의하였다.

CP-CML에서 일차 유효성 평가변수는 완전 및 부분 세포유전학적 반응 (CCyR 및 PCyR)이 포함된 주요 세포유전학적 반응 (MCyR)이었다. AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL에서 일차 유효성 평가변수는 완전 혈액학적 반응 (CHR) 또는 백혈병의 증거가 없는 상태 (NEL)로 정의한 주요 혈액학적 반응 (MaHR)이었다.

임상시험에서 449명의 환자를 등록하였으며, 그 중 444명이 유효성 분석에 적합하였다: CP-CML 환자 267명 (R/I 코호트: n=203, T315I: n=64), AP-CML 환자 83명, BP-CML 환자 62명 및 Ph+ ALL 환자 32명. 환자 5명은 T315I 돌연변이 상태가 확인되지 않아 유효성 분석에 적합하지 않았으며, 이들 환자는 이전에 다사티닙 또는 닐로티닙을 투여 받지 않았다.

분석 시에 임상시험(모든 코호트)의 추적조사 기간 중앙값은 37.3개월이었다 (모든 진행 중인 환자에 대해 최소 48개월의 추적조사). 베이스라인 인구통계학 특성은 표-7에서 기술한다.

표-7: 인구통계학 및 질환 특성

^* 베이스라인에서 하나 또는 그 이상의 BCR-ABL 키나제 부분에 돌연변이가 검출된 환자들에서 37개의 특정 돌연변이가 발견되었다.

분석 시에 133명의 진행중인 환자(CP-CML 환자 110명, AP-CML환자 20명, BP-CML 환자 3명, Ph+ ALL환자 0명)가 있었으며, 이 약의 투여 지속기간 중앙값은 CP-CML 환자에서 32.2개월, AP-CML 환자에서 19.4개월, BP-CML 환자에서 2.9개월, 그리고 Ph+ ALL 환자에서 2.7개월이었다. 유효성 결과는 표-8 및 표-9와 같다.

표-8: 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기 CML 환자에서의 유효성

^a CP-CML 코흐트에 대한 일차 유효성 평가변수는 12개월까지의 완전 (검출 가능한 Ph+ 세포 없음) 및 부분 (최소 20 metaphases 중 1%에서 35%의 Ph+ 세포 존재) 세포유전학적 반응이 포함된 MCyR이었다.

^b CP-CML 코호트에 대한 2차 유효성 평가변수는 말초혈액에서 측정된 MMR(투약시작 이후 최소 1회 MMR 기준에 도달한 환자의 비율)이었다. MMR은 말초혈액을 정량적 역전사 중합효소 연쇄반응검사(qRT PCR)로 검사했을 때, International Scale(IS)로 BCR-ABL / ABL 의 비율이 0.1% 이하인 것으로 정의되어 있다(즉, ≤0.1% BCR-ABL^IS; 환자들은 반드시 b2a2/b3a2 (p210) 유전자를 가지고 있어야 함).

MCyR 또는 MMR에 도달한 CP-CML 환자에서, 반응까지의 기간 중앙값은 각각 2.8개월 (범위: 1.6 - 11.3개월) 및 5.5개월 (범위: 1.8 – 47.4개월)이었다. 최소 48개월의 추적조사에서, MCyR (범위: 2.7 – 50.3+개월) 및 MMR(범위: 1.7 – 50.3+개월) 지속 기간은 중앙값에 아직 도달하지 않았다.

표-9: 저항성 또는 불내성을 보이는 진행성 환자에서의 유효성 (R/I 및 T315I 코호트 포함)

^a AP-CML, BP-CML 및 Ph+ALL에서 일차 유효성 평가변수는 완전 혈액학적 반응과 백혈병의 증거가 없는 상태로 정의한 6개월까지의 MaHR이었다.

^b CHR: WBC ≤ ULN, ANC ≥1000/mm³, 혈소판 ≥100,000/mm³, 말초 혈액에 모세포 또는 전골수세포 없음, 골수 모세포 ≤5%, <5% 말초 혈액의 골수구와 후골수구 합, 말초 혈액의 호염기성 세포 <5%, 골수외 관여 없음 (간비대 또는 간비장비대는 포함하지 않음).

AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 MaHR까지의 기간 중앙값은 각각 0.7개월 (범위: 0.4 - 5.8개월), 1.0개월 (범위 0.4 – 3.7개월) 및 0.7개월 (범위: 0.4 - 5.5개월)이었다. AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 MaHR의 지속 기간 중앙값은 각각 12.9 개월 (범위: 1.2 - 52+개월), 6.0개월 (범위: 1.8 - 47.4+개월) 및 3.2개월 (범위: 1.8 – 12.8+개월)이었다.

CP-CML 환자에서의 용량 감량

제2상 임상시험에서 다음의 이상사례에 투약용량 감량이 권장 되었다; 혈관폐쇄성 사례 발생의 위해성을 감소시키기 위하여 2013년 10월에 추가적으로 이상사례가 없는 모든 CP-CML 환자에게 예비적인 투약용량 감량이 이 임상시험에서 권고 되었다.

최소 48개월 추적조사 및 예비적인 투약용량 감량 약 2년 이후, 110명의 CP-CML 환자가 치료를 지속 중이었다. 치료를 지속 중인 환자 중 대부분 (82/110; 75%)에서 마지막 투약용량은 15mg이었지만, 환자의 24/110 (22%)는 30mg, 4/110 (4%)는 45mg이었다.

이 제2상 임상시험에서, CP-CML 환자 86명이 45mg용량에서 MCyR를 나타냈으며, CP-CML 환자 45명이 30mg으로 투약용량 감량 후(대부분 이상사례로 인해 감량) MCyR를 나타냈다.

최초 심혈관, 뇌혈관 및 말초동맥 폐쇄성 사례의 발생 시까지의 기간 중앙값은 각각 329일, 537일, 481일 이었다. 노출로서 보정하였을 때, 최초 동맥 폐쇄성 사례의 발생률은 추적조사 중 최초 2년에서 가장 높았으며, 일일 용량을 감량함에 따라 감소하였다 (예비적인 용량감량 권고에 따름). 용량 이외의 인자들도 동맥 폐쇄의 위해성에 영향을 미칠 수 있다.

이 제2상 임상시험에서의 예비데이터에 의하면 투약용량을 감량했던 모든 CP-CML 환자에서 반응(주요 세포유전학적 반응(MCyR) 또는 주요 분자학적 반응(MMR))이 유지되었다. 표-11은 45mg에서 MCyR과 MMR을 나타낸 환자에 대한 자료를 보여주고 있다; 30mg에서 MCyR 및 MMR을 나타낸 환자에 대한 자료도 확인 가능하다.

용량을 감량했던 다수의 환자들이 현재 확인 가능한 추적기간동안 반응(MCyR및 MMR)을 유지하였다. 일부 환자들은 개별 유익성-위해성 평가에 근거하여 투여용량을 감량하지 않았다.

표-10: 45mg 용량에서 MCyR 또는 MMR를 나타낸 CP-CML 환자에서의 반응 유지(2015년 8월 3일 데이터 기준)

이 약의 항백혈병성 작용은 제1상 임상시험(투약용량 증량 시험, CML 및 Ph+ALL 환자 65명 대상, 현재 진행중)에서도 평가되었다. 43명의 CP-CML환자 중 31명에게서 MCyR이 나타났으며, 추적조사 기간의 중앙값은 42.5개월(범위: 1.7에서 59.1개월)이었다. 보고시기에 22명의 CP-CML 환자들이 MCyR을 나타냈다.(MCyR의 기간 중앙값에는 도달하지 않았다.)