(주)한국얀센의 의약품 자이티가정500밀리그램(아비라테론아세테이트(미분화)) 상세정보및 약품식별 정보, 보라색의 장방형 필름코팅정제

1) 이 약은 임신한 여성 또는 가임 여성에게 투여하면 안 된다.

2) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자에게 투여하면 안 된다.

1) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증(Lapp lactose deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption)등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 무기질코르티코이드 과다로 인한 고혈압, 저칼륨혈증 및 체액 정체 : 이 약은 CYP17 억제로 인한 무기질코르티코이드 농도 증가로 인해 고혈압, 저칼륨혈증 및 체액정체를 유발할 수 있다. 코르티코이드 병용투여로 부신피질자극호르몬(ACTH)유도가 억제되며, 이로 인해 이러한 이상반응의 발생률 및 중증도가 감소된다. 혈압 상승, 저칼륨혈증 또는 체액정체로 인해 기존 질환이 악화될 수 있는 환자(예를 들어, 심부전, 최근 심근경색 또는 심실성 부정맥 환자)를 치료하는 데 주의가 필요하다. 혈압, 혈청 칼륨 및 체액 정체를 적어도 매달 모니터링 해야 한다.

이 약은 심혈관계 질환 병력환자에서 사용하는 경우 주의해야 한다. 좌심실구혈률(LVEF)<50% 또는 NYHA Class III/IV 심부전 환자(301연구) 또는 NYHA Class II 내지 IV 심부전환자(302연구) 에서 이 약의 안전성이 확립되지 않았다. 이 약 치료전에 고혈압을 관리해야 하며, 저칼륨혈증을 교정해야 한다.

2) 간독성 및 간장애 환자 : 대조 임상시험에서 뚜렷한 간 효소 상승으로 인해 약물 중단 또는 용량조절이 발생하였다. 혈청 아미노전이효소 및 빌리루빈 수치는 이 약 치료 시작전, 치료 초기 3개월 동안 2주 단위로 측정해야 하며, 치료 3개월 후에도 매달 측정해야 한다. 간독성을 의미하는 임상증상 또는 징후가 발생한 경우, 즉시 혈청 아미노전이효소를 측정해야 한다. 어느 때라도 ALT 또는 AST가 정상 상한치의 5배 이상 증가하거나 빌리루빈이 정상 상한치의 3배 이상 증가한 경우, 이 약의 치료를 즉시 중단해야 하며, 간기능을 면밀히 모니터링 해야 한다.

환자 베이스라인으로 간 기능 검사가 회복된 후에만 감량된 용량으로 이 약의 재치료를 실시할 수 있다.

치료 중 어느 때라도 환자에게서 중증 간독성(ALT 또는 AST가 정상 상한치의 20배)이 발생한 경우, 이 약을 중단해야 하고, 환자는 이 약으로 재치료하면 안된다.

암 환자가 아닌 중등도 간장애 환자(Child Pugh Class B)에서 이 약 1,000mg을 단회 복용시 이 약의 전신 노출이 약 3.6배 증가하였다.  중등도 내지 중증의 간장애 환자(Child Pugh Class B 또는 C)에 대한 이 약의 다회투여 시 임상적 안전성 및 유효성에 대한 자료는 없다. 이 약은 중등도 간장애 환자에게 유익성이 잠재된 위험성을 명백하게 상회할 때에만 주의하여 사용해야 한다. 이 약은 중증 간장애 환자에게 사용하면 안된다.

시판 후 조사에서 급성 간 부전과 전격성 간염이 보고되었고 그 중 일부는 치명적 결과를 동반하였다.

임상시험은 광범위한 다양한 조건에서 실시되므로, 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상약물반응 발생률은 다른 약의 임상시험에서 관찰된 이상약물반응 발생률과 직접적으로 비교될 수 없으며, 임상 진료시 관찰되는 이상약물반응 발생률은 반영하지 못할 수 있다.

이 약의 3상 임상시험들의 이상약물반응을 분석한 결과, 환자의 10% 이상에서 관찰된 이 약의 이상약물반응은 말초부종, 저칼륨혈증, 알라닌 아미노전이효소 증가 및/또는 아스파르테이트 아미노전이효소 증가, 고혈압, 요로감염이다.

이 약은 작용기전의 약력학적 결과로 고혈압, 저칼륨혈증 및 체액 정체를 유발할 수 있다. 제3상 임상시험에서, 다음과 같은 예상된 무기질코르티코이드 영향은 이 약 치료 환자에서 위약 치료 환자에 비해 더 흔하게 확인되었다. 각각 저칼륨혈증 18% vs. 8%, 고혈압 22% vs. 16% 및 체액정체(말초부종) 23% vs. 17%. 이 약 치료군과 위약 치료군에서 3/4 등급 저칼륨혈증은 환자의 각각 6% 및 1%, 3/4 등급 고혈압은 환자의 각각 7% 및 5%, 3/4 등급 체액정체 부종은 환자의 각각 1% 및 1%으로 확인되었다. 무기질 코르티코이드 영향은 일반적으로 성공적인 내과적 관리가 가능하였다. 코르티코스테로이드 병용으로 이러한 약물 이상반응의 발생률 및 중증도가 감소된다.

3상 임상시험(3011 연구)은 안드로겐 차단요법(황체형성호르몬방출호르몬(LHRH) 작용제 또는 고환절제술)을 받았거나 유지하고 있는, 새로 진단받은 고위험성 전이성 전립선암 환자에게 안드로겐 차단요법과 병용하여 이 약 1일 1000mg과 프레드니손 저용량(1일 5mg)을 투여하였다. 대조군에게는 안드로겐 차단요법과 위약을 투여하였다. 이 약 치료 기간의 중앙값은 24개월이었다.

3011 연구에서 1% 이상의 비율로 발생한 이상약물반응(모든 등급)은 표 1과 같다.

황체형성호르몬방출호르몬(LHRH) 작용제를 복용 중이었거나 이전에 고환절제술을 받았던 전이성 진행성 전립선암 환자의 제 3상 임상시험(301연구)에서, 이 약은 활성치료군에서 저용량 프레드니손 또는 프레드니솔론(하루 10mg)과 병용하여 하루 1,000mg의 용량으로 투여하였다. 위약 및 저용량 프레드니손 또는 프레드니솔론(하루 10mg)을 대조 환자에 투여하였다. 등록된 피험자는 탁센을 포함한 이전 2가지 화학요법을 견디지 못하였거나 이에 실패한 환자였다. 이 약의 평균 치료 기간은 8개월이었다.

301연구에서 1% 이상의 비율로 발생한 이 약으로 인한 약물 이상반응은 표2에 나타내었다.

두 번째 연구인 위약대조 다기관 제 3상 임상시험(302 연구)에서, 황체형성호르몬방출호르몬(LHRH) 작용제를 복용 중이었거나 이전에 고환절제술을 받았던, 증상이 없어나 경증이며 이전 화학요법을 받지 않은 전이성 진행성 전립선암 환자에 대해 활성치료군에서 저용량 프레드니손 또는 프레드니솔론(하루 10mg)과 병용하여 이 약을 하루 1,000mg의 용량으로 투여하였다. 위약 및 저용량 프레드니손 또는 프레드니솔론(하루 10mg)을 대조 환자에게 투여하였다. 이 약의 평균 치료기간은 13.8개월이었다.

표3은 위약 대비 이 약 투여군에서 2% 이상의 비율로 발생한 약물 이상반응이다.

3상 임상시험의 복합자료에서 약물 중단을 유발하였던 가장 흔한 약물 이상반응은 알라닌아미노전이효소 증가, 아스파르테이트 아미노전이효소 증가, 저칼륨혈증이었다. (각각 이 약을 복용 중인 환자의 <1%에서)

약물 이상 반응인 부신 기능부전은 제3상 임상시험에서 이 약을 복용한 환자에서 0.3%, 위약을 복용한 환자에서 0.1% 비율로 발생하였다.

제3상 임상시험에서, 이 약을 투여받은 환자의 70%가 65세 이상이었으며, 27%가 75세 이상이었다. 안전성 면에서 이러한 노령 환자와 젊은 환자 간에 전반적인 차이는 확인되지 않았다.

1) 심혈관계 영향

세 건의 제3상 임상시험에서, 비조절 고혈압, 심근경색으로 확인된 임상적으로 유의한 심질환, 지난 6개월 동안의 동맥혈전반응, 중증 또는 불안정 협심증, 뉴욕심장학회(New York Heart Association) III 또는 IV 등급의 심부전(301연구), 또는 II부터 IV 등급의 심부전(3011 및 302연구), 또는 심장구혈률 <50%인 환자는 제외시켰다. 모든 등록 환자(활성 및 위약 치료 환자 모두)는 주로 LHRH 작용제를 사용하는 안드로겐 차단요법으로 병용치료하였으며, 이는 당뇨병, 심근경색, 뇌혈관사고 및 급성심장사와 관련되었다. 3상 임상시험들에서 이 약을 복용한 환자와 위약을 복용한 환자의 심혈관계 이상반응 발생율은 다음과 같다. : (이 약 vs. 위약) 심방세동 2.6% vs. 2.0%, 빈맥 1.9% vs. 1.0%, 협심증 1.7% vs. 0.8%, 심부전 0.7% vs. 0.2%, 부정맥 0.7% vs. 0.5%.

2) 간독성

ALT, 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 총 빌리루빈 증가를 동반한 약물관련 간독성이 이 약으로 치료한 환자에게서 보고되었다. 전체 제3상 임상시험에서, 간 기능 검사 수치 증가(정상 상한치 5배 이상의 ALT 또는 AST 상승 또는 정상 상한치 1.5배 이상의 빌리루빈 상승) 등의 3, 4등급 간독성이 이 약 복용 환자의 약 6%에서 보고되었으며, 주로 치료 시작 후 초기 3개월 동안 보고되었다. 3011연구에서 이 약을 복용한 환자의 8.4%에서 3, 4등급의 간독성이 관찰되었다. 이 약을 복용한 10명의 환자가 간독성으로 인해 이 약 복용을 중단하였다 (2등급 간독성 2명, 3등급 간독성 6명, 4등급 간독성 2명). 3011연구에서 간독성으로 인해 사망한 환자는 없었다. 301연구에서, 베이스라인 ALT 또는 AST 가 상승했던 환자는 정상 수치로 시작한 환자에 비해 간 기능 검사 수치 상승을 경험할 가능성이 더 높았다. 정상 상한치 5배 이상의 ALT 또는 AST, 정상 상한치 3배 이상의 빌리루빈 상승이 확인되었던 경우, 이 약의 사용을 보류하거나 중단하였다. 이러한 두가지 경우, 간기능 검사 수치의 뚜렷한 상승이 발생하였다. 베이스라인 간기능이 정상이었던 이러한 두 환자는 정상 상한치 15-40배의 ALT 또는 AST 상승 및 정상 상한치 2~6배의 빌리루빈 상승을 경험하였다. 이 약을 중단하자, 두 환자의 간 기능 검사 수치가 정상화되었으며 환자 1명은 간 기능 검사 수치 상승 재발 없이 이 약으로 재치료 하였다. 302연구에서, 이 약을 복용한 35명의 환자(6.5%)에서 3 또는 4등급의 ALT 또는 AST 상승이 관찰되었다. 아미노전이효소 상승은 3명(이 약을 마지막으로 투여하고 약 3주 후, 2명은 새로운 다발성 간전이, 1명은 AST 상승) 의 환자를 제외한 모든 환자에서 정상화되었다. 제3상 임상시험들에서 ALT와 AST 상승 또는 간기능 이상으로 인한 치료 중단은 이 약 투여군에서 1.1%, 위약 투여군에서는 0.6% 보고되었다. 간독성으로 인한 사망은 보고되지 않았다.

임상시험에서, 베이스라인의 간염 또는 유의미한 간기능 검사 이상을 나타내는 환자를 제외시켜 간독성 위험이 완화되었다. 3011연구는 베이스라인 ALT, AST가 정상 상한치의 2.5배 이상이거나, 빌리루빈이 정상 상한치의 1.5배 이상이거나, 바이러스성 간염 또는 만성간질환이 활성상태이거나 그 증상이 보이는 환자는 연구에서 제외시켰다. 301연구에서 간전이가 없는 상태에서 정상상한치의 2.5배 이상 및 간전이가 있는 상태에서 정상 상한치 5배 이상의 ALT 및 AST 상승 환자를 제외시켰다. 302연구에서 간전이가 있는 환자는 적합하지 않았으며, 베이스라인 ALT와 AST 가 정상상한치의 2.5배 이상인 환자의 경우 제외되었다. 임상시험 참여 환자에서 나타난 비정상 간 기능 검사는 치료 중단 및 환자 베이스라인으로의 간 기능 검사 수치 회복 후에만 재치료 하여 적극적으로 관리하였다. 정상 상한치 20배 이상의 ALT 또는 AST 상승 환자는 재치료 하지 않았다. 그러한 환자에서의 재치료 안전성은 알려져 있지 않다. 이 약과 관련된 간독성 기전은 알려져 있지 않다.

3) 시판 후 조사에서 보고된 이상반응

다음은 자발적 보고에 의해 이 약의 시판 후 경험 동안 밝혀진 약물 이상반응이다.

1) 코르티코스테로이드 중단 및 스트레스 상황 대처 : 환자에서 프레드니손 또는 프레드니솔론 치료 중단이 필요한 경우 부신피질 기능부전을 긴밀히 모니터링해야 한다. 코르티코스테로이드 중단 후 이 약을 지속하는 경우, 무기질코르티코이드 과다 증상에 대해 환자를 모니터링 해야 한다.

스트레스 상황의 프레드니손 또는 프레드니솔론 복용 환자에서 스트레스 상황 및 그 전후로 코르티코스테로이드 용량 증량이 지시될 수 있다.

2) 간장애 환자 : 경증 또는 중등도 간기능 손상(각각 Child-Pugh class A와 B)이 있는 암 환자가 아닌 환자군과 건강한 피험자를 대상으로 아비라테론의 약동학 연구를 하였다. 경증과 중등도의 간기능 손상이 있는 환자에서 아비라테론 1,000mg을 단회 경구투여 시, 전신 노출은 각각 약 11%와 260%씩 증가하였다. (용법용량의 간장애 환자에서의 용량조절 및 3. 다음환자에는 신중히 투여할 것- 2)간독성 및 간장애 환자 참조)

아비라테론의 평균 반감기는 경증 간손상 환자에서 약 18시간 지속되었고, 중등도 간장애 환자에서는 약 19시간이었다. 경증의 간장애가 있는 환자에서 용량 조절은 필요하지 않았다. 중등도 내지 중증의 간장애 환자(Child Pugh Class B 또는 C)에 대한 이 약의 다회투여 시 임상적 안전성 및 유효성에 대한 자료는 없다.이 약은 중등도 간장애 환자에게 유익성이 잠재된 위험성을 명백하게 상회할 때에만 주의하여 사용해야 한다.(용법용량의 간장애 환자에서의 용량조절 및 3.다음환자에는 신중히 투여할 것- 2)간독성 및 간장애 환자 참조) 이 약은 중증의 간장애 환자에게 사용되어서는 안된다. 이 약의 치료기간 동안 간독성이 나타나면 치료 중단과 용량조절이 요구될 수 있다.

3) 신장애 환자 : 투석일정이 안정화되어 있는 말기 신질환 환자와 정상신기능을 가진 대조군에 대해 아비라테론의 약동학적 특성을 비교하였다. 아비라테론 1,000 mg을 단회 경구투여 시, 투석을 받는 말기 신질환 환자에서 전신 노출은 증가되지 않았다. 중증의 신장애 환자를 포함한 신기능 장애가 있는 환자에게 이 약을 투여시 용량 감량은 필요하지 않다.

4) QT 간격에의 영향

전이성 전립선암 환자의 심혈관계 안전성 연구에서 심장의 QT/QTc 간격에 대한 아비라테론의 유의한 영향은 없었다.

5) 화학요법과의 병용

이 약과 세포독성 화학요법제의 병용투여 시, 안전성과 유효성은 확립되어 있지 않다.

음식과 함께 이 약을 복용하면 이 약의 흡수가 상당히 증가한다. 음식과 함께 복용할 때의 이 약의 효능 및 안전성은 확립되어 있지 않다. 이 약은 음식과 함께 복용해서는 안 된다.

아비라테론은 약물대사 간효소 CYP2D6와 CYP2C8의 저해제이다. CYP2D6 기질인 덱스트로메토르판 단일용량에 대한 아비라테론아세테이트(프레드니손 병용투여)의 영향을 확인하기 위한 동일한 임상시험에서, 덱스트로메토르판 전신노출(AUC)은 약 200% 증가하였다. 덱스트로메토르판의 활성대사체인 덱스트로판의 AUC₂₄는 약 33% 증가하였다.

CYP2D6에 의해 활성화 또는 대사되는 약물, 특히 치료역이 좁은 약물과 함께 이 약을 투여하는 경우 주의하여야 한다. CYP2D6로 대사되는 치료역이 좁은 약물의 감량을 고려해야 한다.

CYP1A2 기질인 테오필린의 단일 용량에 대한 아비라테론아세테이트(프레드니손 병용투여)의 영향을 확인하기 위한 임상시험에서, 테오필린의 전신노출의 증가는 관찰되지 않았다.

건강한 피험자를 대상으로 한 CYP2C8 약물상호작용 연구에서 아비라테론아세테이트 1,000mg 단일용량과 피오글리타존을 병용투여 시, 피오글리타존의 AUC 는 46% 증가하였고, 피오글리타존 활성대사체인 M-III와 M-IV의 AUC는 각각 10% 감소하였다. CYP2C8에 의해 대부분 제거되는 약물과 이 약을 병용투여할 때 이러한 결과가 임상적으로 유의미하지 않은 노출증가가 예상됨을 나타냄에도 불구하고 환자들은 이 약을 병용투여할 때, 좁은 치료역의 CYP2C8기질과 관련된 독성 증상을 모니터링해야 한다.

강력한 CYP3A4 유도제(리팜피신, 1일 600mg씩 6일동안)로 전처치하고 이후 이 약 1회 투여량 1,000mg을 투여받은 건강한 피험자들의 임상 약물동력학적 상호작용 연구에서, 이 약의 평균 혈장 AUC∞는 55% 감소하였다.

이 약으로 치료하는 중에는 CYP3A4의 강력한 유도제(예:페니토인, 카바마제핀, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바비탈)는 피하거나 임상적 효능을 신중하게 평가하여 사용되어야 한다.

건강한 피험자를 대상으로 한 다른 임상 약물동력학 상호작용 연구에서, CYP3A4의 강력한 억제제인 케토코나졸과의 병용 투여는 이 약의 약물동력학에 임상적으로 의미있는 영향을 끼치지 않았다.

스피로노락톤과의 병용투여시 PSA 수치 상승이 보고되었다. 스피로노락톤은 안드로겐 수용체에 결합하여 PSA 수치를 상승시킬 수 있다.

1) 임신 중 사용

이 약은 임신한 여성 또는 임신 가능성이 있는 여성에게 사용되어서는 안 된다.

임신 중 이 약의 사용에 관한 사람 자료가 없으며, 이 약은 가임기 여성에게 처방되지 않는다. 모체에서 CYP17 억제제로 인해 호르몬 농도 변화가 나타나 태아 발달에 영향이 있을 수 있다.

2) 수유 중 사용

이 약은 여성에게 사용되지 않는다.

아비라테론아세테이트 또는 그 대사체가 모유로 배출되는지 여부는 알려져 있지 않다.

3) 기타

아비라테론 또는 그 대사물이 정액에 존재하는지 여부는 알려져 있지 않다. 남성 환자가 임신 여성과 성관계를 맺는 경우 콘돔이 필요하다. 남성 환자가 가임기 여성과 성생활을 하는 경우, 다른 효과적인 피임법과 함께 콘돔을 사용해야 한다.

이 약을 소아에게 투여하지 않는다.

이 약에 대한 3상 임상시험에 참여한 전체 피험자 중 73%가 65세 이상이였고, 30%가 75세 이상이였다. 안전성유효성에서 전반적으로 고령자와 성인에서의 차이가 관찰되지 않았다.

이 약의 과량 투여에 대한 임상 경험은 제한적이다. 특정 해독제는 없다. 과잉투여의 경우, 이 약의 투여를 중단하고 부정맥 모니터링을 포함한 일반 대증치료를 실시해야 한다. 또한 간기능을 평가해야 한다.

1) 사용되지 않은 제품 또는 폐기물은 지침에 따라 폐기한다.

2) 어린이의 손에 닿지 않게 보관한다.

3) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.

모든 동물 독성 실험에서, 순환 테스토스테론 수치가 유의하게 감소되었다. 결과적으로, 생식기관, 부신, 뇌하수체, 유선의 장기 무게가 감소하고 형태학적, 병리학적 변화가 있었다. 모든 변화는 완전하거나 부분적으로 가역적이었다. 생식기관과 안드로겐-감수성 기관의 변화는 이 약의 약리학적 특성과 일관된다. 치료 관련 모든 호르몬 변화는 가역적이거나 4주 회복기 후 해결된 것으로 나타났다.

13주 노출 후 랫드와 원숭이의 간에서 담관/타원세포 과다증식이 관찰되었으며, 이는 혈중 알칼리성 인산분해효소 및/또는 총 빌리루빈 수치의 증가와 관련된다. 4주간의 회복기 후, 혈중 지표들은 회복되었으나, 담관/타원세포 과다증식은 지속되었다.

26주 노출 후 랫드에서 백내장이 관찰되었다. 이는 4주간의 회복기 후에도 존재하였다. 39주 노출 후에도 원숭이에서는 백내장이 관찰되지 않았다.